JP4065853B2 - 抗血栓剤とアスピリンとの新規な組み合わせ及びアテローム血栓性疾患を処置するためのその使用 - Google Patents

Description

本新発明は、抗血栓剤とアスピリンとの新しい組み合わせ及びこれらを含む薬剤組成物に関する。

更に具体的には、本発明は、ＴＰ受容体アンタゴニストとアスピリンとの組み合わせに関する。

トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂）は、多くの血液循環の障害の病因に関係する、アラキドン酸の不安定な代謝物である。トロンボキサンＡ₂は、強力な血小板アクチベーターであるが、また細胞増殖性及び接着促進性を持つ強力な血管収縮薬でもある。

ＴＸＡ₂及びアラキドン酸の他の代謝物（エンドペルオキシド（ＰＧＨ₂）、ＨＥＴＥ類及びイソプロスタン類など）は、ＴＰ受容体と呼ばれる共通の受容体によりその作用を発揮する。

近年、トロンボキサンＡ₂の過剰産生により引き起こされる循環障害を予防することを目的とした、多数の研究が行われている。このようなアンタゴニストとして、特許明細書EP 648,741に記載されたものが、ＴＰ受容体の強力かつ選択的アンタゴニストであり、経口経路を介して活性であり、そして長時間作用性であることが見い出された。

更に具体的には、ラセミ体又は光学的に純粋な異性体の形の、式（Ｉ）：

で示される化合物（Ａ）は、そしてまたその薬剤学的に許容しうる塩も、強力な抗血栓剤であることが見い出された。

この化合物は、ＴＰ受容体の活性化により引き起こされた血小板凝集を選択的に阻害し、そして更に経口経路により投与されると抗アテローム動脈硬化性を持つ。

我々は今や、化合物Ａとアスピリンとの組み合わせにより、驚くべきことに抗血栓活性に関して相乗作用を得ることができることが判った。

ジピリダモールのような抗血小板凝集剤とアスピリンとのある種の組み合わせは、相加作用を持つこと、及びこのような組み合わせは、脳血管発作の予防に有用であると認められていることが、文献に報告されている。

抗血小板凝集剤とアスピリンとの他の組み合わせが文献に報告されている。これらの抗凝集剤が、アスピリン（アラキドン酸代謝の経路を介して作用する）とは異なる、血小板凝集経路（プリン作動性経路など、ＡＤＰ）に作用するという事実を考慮すれば、これらの化合物の活性に相加作用が観測されることは予想された。

本発明が関する組み合わせに限っては全く異なっている：化合物Ａとアスピリンは、両方ともアラキドン酸代謝経路に作用する：前者は、アラキドン酸をエンドペルオキシド（ＰＧＨ₂）に変換するシクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害することにより作用し、そして後者は、トロンボキサンＡ₂、イソプロスタン類及びエンドペルオキシドのようなアラキドン酸のある種の代謝物の活性を妨害することにより作用する。

驚くべきことに、化合物Ａとアスピリンの組み合わせにより、どのような文献の教示からも予測できなかった、活性に関する実質的な相乗作用が得られることが見い出された。

この相乗作用は、モルモットでの動脈血栓試験において証明された。この試験の過程で、化合物Ａの抗血栓活性は、アスピリンの存在下で増強され、そして極めて実質的かつ完全に予見不能な程度にまで上昇することが証明された。

本発明の組み合わせにおいて、化合物（Ａ）及びアスピリンは、薬剤学的に許容しうる塩の形で存在することができる。

化合物（Ａ）の付加塩として、特に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン及びジエチルアミン塩などのような、薬剤学的に許容しうる塩基との付加塩に言及することができる。

ナトリウム塩の使用が好ましい。

アスピリンの付加塩として、特に限定されるものではないが、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などのような、薬剤学的に許容しうる酸との付加塩、リシン塩などに言及することができる。

本発明の組み合わせにおいて、化合物（Ａ）は、好ましくは絶対立体配置（Ｒ）を有する。

本発明はまた、必要に応じて薬剤学的に許容しうる塩の形の、化合物（Ａ）とアスピリンとの組み合わせを、１つ以上の適切な不活性な非毒性の賦形剤と一緒に含む薬剤組成物に関する。

本発明の薬剤組成物として、特に経口、非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに言及することができる。

用量は、症状の性質と重篤度、投与経路、更に患者の年齢と体重により変化させることができる。

本発明の組成物において、活性成分の量は、化合物（Ａ）が１〜３００mg、そしてアスピリンが１００〜１０００mgの範囲である。

よって本発明の組成物は、ＴＰ受容体の活性化及び／又は代謝物の形成を伴うアテローム血栓性疾患の処置において、またこれらの疾患の予後の処置において有用である。これらの病気は、特に限定されるものではないが、安定又は不安定狭心症、高血圧のような内皮又は血管の機能不全を伴う病気、糖尿病、心不全、心血管又は脳血管系の障害、あるいは特にアテローム動脈硬化を伴う血栓塞栓障害を含む。

本発明の組み合わせを試験し、モルモットでの動脈血栓試験において相乗作用を証明した。本試験は、最初にRouxら（Thromb Haemost 71: 252-256, 1994）により報告されたモデルに基づく。ケタミン＋キシラジン（９０＋１２）mg.kg（筋肉内）を用いてモルモットに麻酔をかけた。気管にカニューレを挿入して、動物による自発呼吸を維持した。頚静脈にカニューレを挿入することにより、試験化合物の静脈内投与を可能にした。頚動脈を分離して、ドップラー（Doppler）プローブを取り付けることにより、動脈血流を測定できるようにした。安定化後、ドップラープローブに対して遠位にクリップを適用することにより、動脈壁に損傷を加えた。この損傷の結果、血流が低下した。流量がゼロに達したら、動脈を軽く振ると、流量を回復させることができる。血栓症の過程が続くことにより、再び流量の減少及び中止が誘導される。よって血栓形成の現象は、循環血流量減少（ＣＦＲ）をもたらすが、これを２０分間にわたって観測した。その後、モルモットを化合物（Ａ）で処理するか又はせず、そしてＣＦＲを再度２０分間観測した。本実験は、対照動物において、又はアスピリン（２mg/kg）で静脈内経路により処理した動物において実施した。

本試験は、化合物（Ａ）の（Ｒ）異性体のナトリウム塩を用いて実施した。

結果は、非処理動物では１０±１回ＣＦＲ／２０分が観測されたことを示す。静脈内経路により投与された化合物（Ａ）は、ＣＦＲを用量依存的に減少させた；０．３mg/kg用量から有意な作用（５±２回ＣＦＲ／２０分）が得られた。１mg/kgの用量で、ほぼ全面的な阻害（２±２回ＣＦＲ／２０分）が得られた。

アスピリンで処理した動物では、８±１回ＣＦＲ／２０分が観測された；この値は、対照動物で得られた値と異ならない。

既にアスピリンで処理した動物に静脈内経路により投与された化合物（Ａ）は、ＣＦＲを用量依存的に減少させた；ここでは有意な作用は０．０１mg/kg用量（５±１回ＣＦＲ／２０分）から得られ、そしてほぼ完全な阻害は、０．１mg/kgの用量（２±１回ＣＦＲ／２０分）で得られた。

これらの結果は、先ず最初に化合物（Ａ）の強力な抗血栓活性を示したが、これは、０．３mg/kg用量から活性であった。

更に、抗血栓作用を引き起こさない用量のアスピリンの存在下で、化合物（Ａ）の抗血栓活性は強化され、少なくとも３０倍上昇した。実際、この作用は、０．０１mg/kg用量から観測されたが、このことは、この２つの活性成分が同時に投与されると、非常に実質的な相乗作用が働くことを意味する。

Claims (7)

1. 場合により光学異性体の形の、式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物（Ａ）又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つと、アスピリン又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つとの医薬組成物。
2. 化合物（Ａ）が、（Ｒ）立体配置の光学異性体の形であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
3. 化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形であることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか記載の医薬組成物。
4. 活性成分として、場合により光学異性体の形の化合物（Ａ）又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つと、アスピリン又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つとの医薬組成物を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性賦形剤又は担体と組合せて含む、ＴＰ受容体の活性化及び／又は代謝物の形成を伴うアテローム血栓性疾患の処置において、またこれらの疾患の予後の処置において使用するための、薬剤組成物。
5. 化合物（Ａ）が、（Ｒ）立体配置の光学異性体の形であることを特徴とする、請求項４記載の薬剤組成物。
6. 化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形であることを特徴とする、請求項４又は請求項５のいずれか記載の薬剤組成物。
7. 活性成分の量が、それぞれ化合物（Ａ）では１〜３００mg及びアスピリンでは１０〜１０００mgの範囲であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物。