EA013874B1 - Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений - Google Patents

Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA013874B1
EA013874B1 EA200700573A EA200700573A EA013874B1 EA 013874 B1 EA013874 B1 EA 013874B1 EA 200700573 A EA200700573 A EA 200700573A EA 200700573 A EA200700573 A EA 200700573A EA 013874 B1 EA013874 B1 EA 013874B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
isomer
patients
sodium salt
Prior art date
Application number
EA200700573A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700573A3 (ru
EA200700573A2 (ru
Inventor
Мари-Доминик Фратаччи
Аньес Де-Кордуе
Лоранс Лерон
Тони Верберен
Ален Рюпен
Жильбер Лавьелль
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200700573A2 publication Critical patent/EA200700573A2/ru
Publication of EA200700573A3 publication Critical patent/EA200700573A3/ru
Publication of EA013874B1 publication Critical patent/EA013874B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению специфичного антагониста ТП рецепторов 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает церебральный ишемический криз или транзиторную ишемическую атаку.

Description

Настоящее изобретение касается применения специфичного антагониста тромбоксанпростагландиновых (ТП) рецепторов для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз (СУЛ - сегеЬгоуа§си1аг ассйеп!), особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает церебральный ишемический криз (С1А - сегеЬга1 ксйаешк ассИеп!) или транзиторную ишемическую атаку (Т1А - 1гап§йогу ксйаешю айаск).
Тромбоксан А2 (ТХА2) представляет собой нестабильный метаболит арахидоновой кислоты, который вовлечен в патогенез многочисленных сердечно-сосудистых нарушений.
ТХА2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты, такие как эндопероксиды (РСС2/РСН2). НЕТЕ и изопростаны, являются лигандами общих рецепторов под названием ТП рецепторы (тромбоксан - простагландины - эндопероксиды). Их связывание с ТП рецепторами приводит к возникновению негативных эффектов: активации и агрегации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции, сужению кровеносных сосудов и клеточной пролиферации.
Атеросклероз представляет собой хроническое воспалительное заболевание, при котором неблагоприятным агентом, вызывающим воспалительную реакцию, является холестерин ΕΌΕ, который накапливается под эндотелием в окисленной форме. Воспаление имеет место на нескольких уровнях в атероматозном процессе: 1) активация эндотелия и задействование монолимфоцитов; 2) местная и системная выработка провоспалительных цитокинов; 3) выработка протеаз внеклеточной матрицы (металлопротеаз), вызывающих деградацию белков фиброзного купола (покрытия) и дестабилизацию бляшки; 4) индукция апоптоза клеток бляшки и формирование прокоагулянтного липидного ядра. Таким образом, сформированная атероматозная бляшка может разорваться в результате стимулов, вызванных местным воспалением и окислительным стрессом, инициируя агрегацию тромбоцитов на поверхности, которая приводит к окклюзии. Возникновение тромбоза на бляшке называется атеротромбоз. Разрыв вовлекает главным образом (но не исключительно) бляшки, которые имеют большое липидное ядро, занимающее больше чем 40% общего объема бляшки, и тонкий фиброзный купол (покрытие), которое богато макрофагами и содержит небольшое количество гладких миоцитов. Это является результатом нарушения равновесия между гемодинамическими стрессами, которым подвергается фиброзный купол (покрытие), и собственной прочностью, которая обуславливает его устойчивость к разрыву.
В последних терапевтических тактиках для лечения атеросклероза считается важным нацеливаться на воспаление в бляшке. Стабилизация атероматозной бляшки требует снижения ее воспалительного компонента в пользу ее фиброзного компонента.
Недавно большое количество исследований было проведено с целью предотвращения явлений, связанных с избыточной выработкой тромбоксана А2 в сердечно-сосудистой и нервно-сосудистой системах. Среди таких антагонистов вещества, описанные в патентной спецификации ЕР 648741, как оказалось, являются мощными и селективными антагонистами ТП рецепторов, активными при пероральном применении и имеют большую продолжительность действия.
Более определенно, 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1ил}пропионовая кислота формулы (I)
(СН,)гСООН в рацемической форме или в форме оптически чистого изомера, а также ее фармацевтически приемлемые соли, являются специфичным антагонистом ТП рецепторов, который, как было обнаружено, имеет мощный антиатеротромботический эффект.
Соединение формулы (I) действует путем блокирования агрегации тромбоцитов, вызванной тромбоксаном А2 и другими лигандами ТП рецепторов, несмотря на их происхождение (тромбоцитарное или нетромбоцитарное). Оно в дальнейшем действует, ингибируя сужение кровеносных сосудов, индуцированное тромбоксаном А2, и препятствуя эндотелиальной дисфункции, пролиферации, а также воспалению сосудистой стенки.
Соединение формулы (I) соответственно обладает свойствами, направленными против агрегации тромбоцитов, антитромбическими, противовоспалительными, антипролиферативными и противососудосуживающими свойствами. Его благоприятное воздействие при атеросклерозе может быть отражением ингибирования инфильтрации моноцитов/макрофагов в бляшку, вероятно, посредством ингибирования экспрессии молекул сосудистой адгезии. Поскольку такие воспалительные клетки влияют на стабильность бляшки, сокращение вовлечения моноцитов в сосудистую стенку может в долгосрочной перспективе стабилизировать бляшку. Кроме того, антитромбический эффект соединения может уменьшить сосудистое воспаление и активацию эндотелия, обуславливающих адгезию тромбоцитов к эндотелию и прокоагулирующее и проокислительное взаимодействие, которое является воспалительным по природе,
- 1 013874 между тромбоцитами, эндотелием, гладкими миоцитами и моноцитами.
3-{6-[(4-Хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил}пропионовая кислота, ее соли и ее оптические изомеры, их препараты и их применения в терапии были описаны в европейской патентной спецификации ЕР 0648741.
Заявитель обнаружил, что соединение формулы (I) в форме активного изомера и в форме соли, предпочтительно конфигурации (К) и в форме натриевой соли, обладает ценными свойствами, позволяющими применять его при лечении сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебро-васкулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает С1А или ΤΙΑ.
Удивительно, но соединение формулы (I) конфигурации (К) предпочтительно в форме натриевой соли не ведет себя подобно другим агентам, направленным против агрегации тромбоцитов: действительно, в низких дозах аспирин не имеет прямого антиатеросклеротического или антиатерогенного эффекта. Он не ингибирует формирование неоинтимы и накопление воспалительных клеток в сосудистой стенке. Сосудистые эффекты у людей также не были заявлены в формуле изобретения для клопидогреля. Рецепторы Ρ2Υ12, которые являются мишенью клопидогреля, не присутствуют в эндотелиальных клетках. Мы имели возможность продемонстрировать, к удивлению, эти вторичные защитные свойства соединения формулы (I) на животной модели, крысе 8НК-8Р, с нагрузкой натрием. Эти свойства вероятно связаны, к удивлению, с вызванным соединением снижением окислительного стресса. Важная роль окислительного стресса в церебральной патологии была продемонстрирована в нескольких публикациях (МагдаШ I., Р1о1к1пе М., Ьегоие! Ό., Егее Каб1са1 Вю1оду & Мебюте, 2005, 39, 429-443; Сгаск Р.Е, Тау1ог ЕМ., Егее Каб1са1 Вю1оду & Мебюше, 2005, 38, 1433-1444). Открытие влияния соединения формулы (I) на окислительный стресс в контексте церебральной сосудистой патологии, соответственно, свидетельствует о его возможном применении в исследовании, подобном описанному в настоящем изобретении.
Крысы 8НК-8Р представляют хорошо охарактеризованную экспериментальную модель эссенциальной гипертензии. У этих крыс развивается спонтанная гипертензия тяжелой степени, быстро ведущая к формированию повреждений мозга. Они очень чувствительны к обогащенной солью диете, которая вызывает развитие злокачественного склероза почек (ОпЕГш К.А., СйцгсЫ11 Р.С., Рккеп, \УеЬЬ К.С., Кий/ Т/ν., В1бап1 А.К., Ат. 1. Нурейепк., 2001, 14(4 Р1 1): 311-20), что приводит к увеличению артериального давления и окислительного стресса (Рагк ЕВ., Тону/ К.М., Сйеп X., 8с1иГГпп Е.Ь., Ат. 1. Нурейепк., 2002, 15(1 РЙ): 78-84; Мапшпд Ρ..Ό., Мепд 8., Т1еп Ν., Ас1а Рйукю1. 8сапб., 2003, 179:243-250) и обостряет сосудистые повреждения и гипертрофию сердца (Куке1оу1с 1., Моге1 Ν., ^1Ьо М., ОобГгашб Т, 1. Нурейепк., 1998, 16(10): 1515-22). Кроме того, крысы 8НК-8Р представляют единственную животную модель, у которой спонтанно развиваются комплексные церебрально-васкулярные нарушения (Уо1ре М., Кикко К., Уессюпе С., 8ауо1а С., Рпак О., О1дап1е В., ЫпбратШег К., КиЬайи 8., 1. Нурейепк., 1998, 16: 831-835; Оиетш и., 8йош Ь., Тгетой Е., С1тто М., Робо В., СаМо А.М., Рао1ей1 К., АкбегИе М., 81гоке, 2002, 33(3): 825-30). Анализ мозга крыс 8НК-8Р с помощью спектроскопии ЭПР (электронного парамагнитного резонанса) показывает повышение уровня окислительного стресса по сравнению с нормотензивными крысами \νΐ<Υ (М|уахак| Н., 8Ьо_|1 Н., Ьее М.С., Кебох Кер., 2002, 260-2657). Предполагалось, что это увеличение окислительного стресса могло бы вызвать разрушение гемоэнцефалического барьера (К1тМйкиуата 8., Υататοΐο Е., Тапака Т., ΣΗπι Υ., Пипй Υ., Пшшуа Υ., ^гса Т., '№ашЬисЫ Н., Егао Н., 8йоке, 2005, 36: 1077-1082) вследствие повреждений клеточных липидных мембран, вызванных пероксидацией и повреждением ДНК и белков. Эти церебральные нарушения часто связывают с клиническими поведенческими признаками (летаргия или агрессивность, конвульсии, паралич конечностей), предшествующих возникновению церебральных васкулярных кризов, приводящих к смерти животных.
Модель крысы 8НК-8Р с нагрузкой натрием считается хорошей мишенью для оценки соединения формулы (I) при профилактике острого церебрального криза. Действительно, выбор периода лечения от 10 до 15 недель обеспечивает прекрасную модель рецидивирующих эпизодов церебральной атаки. Перед этими 10 неделями крысы уже подверглись нелетальным церебральным атакам (например, летаргия, конвульсии), и в результате мы можем проанализировать, действительно ли соединение формулы (I) способно предотвратить или задержать возникновение вторичных церебральных кризов.
В этом отношении данная крысиная модель напоминает ситуацию у человека и, более конкретно, ситуацию исследования, описанного в спецификации патентной заявки, в которой у пациентов отмечался первый случай церебрального криза, и исследование которой направлено на эффект лечения с помощью соединения формулы (I) на профилактику второго случая (церебрального или сердечно-сосудистого нарушения), имеющего риск летального исхода.
Изобретение относится к применению соединения формулы (I) в форме активного изомера и предпочтительно в форме соли для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз, особенно для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, анамнез которых включает СЧА или ПА. Среди солей присоединения соединения формулы (I) можно упомянуть, не подразумевая никакого ограничения, соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, такие как соли натрия, калия, трет-бутиламина, диэтиламина и т.д.
- 2 013874
Предпочтительно, применяемая соль будет натриевой солью. Вторым объектом изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил}пропионовую кислоту формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз. В композициях согласно изобретению соединение формулы (I) предпочтительно имеет абсолютную конфигурацию (К).
Фармацевтические композиции будут обеспечиваться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным и сублингвальным путем, особенно в форме инъекционных препаратов, таблеток, сублингвальных таблеток, пилюль, желатиновых капсул, капсул, леденцов, суппозиториев, кремов, мазей, гелей для нанесения на кожу и т.д. Фармацевтические композиции согласно изобретению включают одно или несколько вспомогательных веществ или носителей, выбранных из разбавителей, любрикантов, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, абсорбентов, красителей, подсластителей и т. д.
Применяемая дозировка не зависит от пола, возраста или веса пациента, природы нарушения или какого-либо ассоциированного лечения. Исследования проводились с применением натриевой соли (К)изомера соединения формулы (I).
В композициях согласно изобретению количество активного компонента составляет от 5 до 100 мг для натриевой соли (К)-изомера соединения формулы (I). Предпочтительно, суточная доза натриевой соли (К)-изомера соединения формулы (I) будет составлять 30 мг в сутки.
Данные доклинических исследований
Антитромбический эффект натриевой соли (К)-изомера соединения формулы (I) демонстрировался на различных моделях каротидного тромбоза ίη νίνο: сосудистый электролиз (собаки), механическое повреждение (морские свинки) и электрическая стимуляция (крысы) и еx νίνο: сонно-сонное артериальное шунтирование посредством стеклянного капилляра: натриевая соль (К)-изомера соединения формулы (I) дозозависимо удлиняет время окклюзии. Антипролиферативные, антиатероматозный и противовоспалительный эффекты натриевой соли (К)-изомера соединения формулы (I) исследовались на экспериментальных моделях: она значительно уменьшает площадь поверхности атеросклеротического повреждения, толщину сосудистой стенки и соотношения интима/средняя оболочка стенки кровеносного сосуда, не снижая сывороточный холестерин. Она также ингибирует инфильтрацию макрофагов в сосудистую стенку и экспрессию молекул адгезии и особенно маркеров, таких как эндотелии, ЮЛМ и УСАМ.
Животная модель: крыса 8ИК-8Р с нагрузкой натрием
Материалы и методы
Мониторинг животных
10-Недельные самцы крыс 8НК.-8Р (Сйаг1е8 Клуег), которым давали 1% ЫаС1 в питьевой воде, были разделены на две группы путем рандомизации и получали или не получали лечение натриевой солью (К)-изомера соединения формулы (I) (30 мг/кг/сутки), включенной в пищу.
В первом исследовании, выживаемость каждой группы определялось путем вычисления процента животных, оставшихся живыми каждый день после начала лечения.
Во втором исследовании, мониторинг крыс проводился более 5 недель, до возраста от 10 до 15 недель, и после этого животные были умерщвлены с целью определения количества мочевого маркера окислительного стресса (8-ОН-бС) и плазменного маркера, отражающего острое воспаление (тиостатина, который у крыс является эквивалентом СКР), и с целью определения гипертрофии сердца.
Физиологические параметры
В течение последних 24 ч мониторинга животных поместили в индивидуальные метаболические клетки и мочу собирали в стерильные пробирки (200 мкл 2тМ ЭДТА). Определяли диурез и количественно определяли выработку 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОН-бС) с помощью теста ЕЫ8А (Οχίδ, Вюху1есй).
Крысы обезболивались с помощью внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала натрия (50 мг/кг, Сеνа 1аЬога1опе8). Пробы крови отбирали из сонной артерии (пробоотбор в гепарин 5000 МЕ/мл) для измерения выработки тиостатина с помощью теста ЕЫ8А (ЬИе Ωίαβηοδίίοδ). Сердце было вырезано, высушено и взвешено, а гипертрофия сердца определялась путем деления веса сухого сердца на массу тела для каждого животного с целью стандартизации измерения.
Статистика
Результаты указывают в виде среднее ±8.Е.М. Разницу считают значимой, когда Р<0,05 после 1критерия Стьюдента. Выживаемость животных представлена на кривой Каплана-Майера, и результаты считают значимыми, когда Р<0,05 после лог-рангового критерия.
Результаты
1) Процент выживаемости животных (фиг. 1)
Процент выживаемости животных был вычислен для двух групп крыс. В случае группы Носителя, половина крыс была мертва спустя 57 дней после начала мониторинга, тогда как в группе крыс, получавших лечение натриевой солью (К)-изомера соединения формулы (I), половина крыс были мертвыми
- 3 013874 после 99 дней лечения.
Этот результат показывает, что натриевая соль (К)-изомера соединения формулы (I) позволяет предотвратить смерть животных и поэтому улучшить процент выживаемости.
2) Гипертрофия сердца (фиг. 2)
У крыс в группе Носителя отмечается большое увеличение сердечной массы, которая отражает увеличение размера или гипертрофию этого органа. При лечении животных натриевой солью (В)-изомера соединения формулы (I) гипертрофия сердца менее выражена.
Этот результат показывает, что натриевая соль (К)-изомера соединения формулы (I) позволяет замедлить гипертрофию сердца.
3) Окислительный стресс (фиг. 3)
У крыс в группе Носителя отмечается окислительный стресс, который может быть определен посредством мочевых маркеров, типа 8-ΟΗ-άΟ. Общее количество 8-ΟΗ-άΟ, присутствующего в моче более 24 ч, уменьшается для животных в группе, получающей натриевую соль (К)-изомера соединения формулы (I) по сравнению с животными в группе Носителя.
Этот результат показывает, что натриевая соль (К)-изомера соединения формулы (I) позволяет уменьшить уровень окислительного стресса.
4) Острое воспаление (фиг. 4)
Тиостатин является белком, который вырабатывается в течение острой фазы воспаления. Уровень этого белка заметно увеличен в плазме крыс в группе Носителя. При лечении животных натриевой солью (К)-изомера соединения формулы (I) количество тиостатина в плазме снижается. Этот результат показывает, что натриевая соль (К)-изомера соединения формулы (I) позволяет замедлить развитие острого воспаления.
Данные клинических исследований
Антитромбическая активность натриевой соли (К)-изомера соединения формулы (I) также оценивалась у пациентов, принадлежащих к группе высокого риска возникновения ишемического СУА, и было продемонстрировано превосходство соединения формулы (I) над аспирином после 10 дней введения относительно главных параметров модели перфузионной камеры (общая площадь поверхности и плотностная площадь поверхности тромба, % адгезии). В этом исследовании натриевая соль (В)-изомера соединения формулы (I) также оказывает влияние на определяемые маркеры воспаления (кУСАМ, 8РАЕ1, кРселектин, тромбомодулин).
Исследование периферического вазомоторного ответа при однократном или хроническом введении соединения формулы (I) пациентам с атероматозом, имеющим высокий уровень риска развития сердечно-сосудистого заболевания и аномальный результат теста на гиперемию и получавшим лечение аспирином, продемонстрировало превосходство соединения формулы (I) над плацебо относительно эндотелийзависимой вазодилатации, что оцененивалось в тесте, провоцирующем гиперемию (физиологический стимул радиальной артерии). Это превосходство наблюдалось при любой дозе, после однократного введения или повторного введения (15 дней), при этом вазодилатирующий эффект оценивался спустя приблизительно 2 ч после введения препарата.
Заключение
Соединение формулы (I) в форме (В)-изомера и предпочтительно в форме натриевой соли, обладающее свойствами, направленными против агрегации тромбоцитов, и антитромбическими, противовоспалительными, антипролиферативными и противососудосуживающими свойствами, соответственно, как считается, является антиатеротромботическим средством для применения во вторичной профилактике сердечно-сосудистых кризов при атеротромботических болезнях, особенно у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный ишемический криз.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1- ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз.
  2. 2. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный криз.
  3. 3. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе церебральный ишемический криз.
  4. 4. Применение 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовой кислоты формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли
    - 4 013874 по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для снижения случаев церебрально-васкулярных и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе транзиторную ишемическую атаку.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (К) и в форме натриевой соли.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что (К)-изомер соединения формулы (I) предоставляется в форме натриевой соли.
  7. 7. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-{6-[(4-хлорфенилсульфонил)амино]2-метил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил}пропионовую кислоту формулы (I) в форме оптического изомера или ее фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения сосудистых нарушений у пациентов, имеющих в анамнезе цереброваскулярный криз.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме оптического изомера конфигурации (К).
  9. 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что соединение формулы (I) конфигурации (К) находится в форме натриевой соли.
  10. 10. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что количество натриевой соли (К)изомера соединения формулы (I) составляет от 5 до 100 мг.
  11. 11. Применение по любому из пп.7-10, отличающееся тем, что количество натриевой соли (К)изомера соединения формулы (I) составляет 30 мг.
EA200700573A 2006-04-07 2007-04-06 Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений EA013874B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0603082A FR2899473B1 (fr) 2006-04-07 2006-04-07 Utilisation d'un compose anti-atherothrombotique pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles vasculaires

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200700573A2 EA200700573A2 (ru) 2007-10-26
EA200700573A3 EA200700573A3 (ru) 2007-12-28
EA013874B1 true EA013874B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=37084627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700573A EA013874B1 (ru) 2006-04-07 2007-04-06 Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20070238785A1 (ru)
EP (2) EP2105132A1 (ru)
JP (1) JP2009532447A (ru)
KR (2) KR20070100658A (ru)
CN (2) CN101049292A (ru)
AP (1) AP2007003952A0 (ru)
AR (1) AR060288A1 (ru)
AT (1) ATE452633T1 (ru)
AU (1) AU2007201525A1 (ru)
BR (1) BRPI0701597A (ru)
CA (1) CA2582394A1 (ru)
CO (1) CO5820217A1 (ru)
CR (1) CR9020A (ru)
CY (1) CY1109793T1 (ru)
DE (1) DE602007003880D1 (ru)
DK (1) DK1842537T3 (ru)
EA (1) EA013874B1 (ru)
ES (1) ES2338600T3 (ru)
FR (1) FR2899473B1 (ru)
GE (1) GEP20094782B (ru)
GT (1) GT200700029A (ru)
HR (1) HRP20100091T1 (ru)
IL (1) IL182406A0 (ru)
MA (1) MA28988B1 (ru)
MX (1) MX2007004108A (ru)
NI (1) NI200700083A (ru)
NO (1) NO20071833L (ru)
NZ (1) NZ554348A (ru)
PE (1) PE20071147A1 (ru)
PL (1) PL1842537T3 (ru)
PT (1) PT1842537E (ru)
RS (1) RS51207B (ru)
SG (1) SG136882A1 (ru)
SI (1) SI1842537T1 (ru)
SV (1) SV2008003053A (ru)
TN (1) TNSN07117A1 (ru)
TW (1) TW200808306A (ru)
UY (1) UY30263A1 (ru)
WO (1) WO2007116138A1 (ru)
ZA (1) ZA200702866B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472979A (en) * 1993-10-15 1995-12-05 Adir Et Compagnie 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene compounds
RU2083566C1 (ru) * 1991-02-11 1997-07-10 Фармиталиа Карло Эрба, С.р.л. N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы
RU2120292C1 (ru) * 1992-07-22 1998-10-20 Российско-германское акционерное общество закрытого типа "УТИЛЕКС" Способ лечения мозговых сосудистых кризов
US6486143B2 (en) * 2000-02-18 2002-11-26 Les Laboratoires Servier 6-amino- or 6-hydrazino-sulphonyl-3-quinolynyl-phosphonic acid compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4343776A1 (de) * 1993-12-17 1995-06-22 Schering Ag Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JPH08119936A (ja) * 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
FR2857593B1 (fr) * 2003-07-18 2005-10-14 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique
FR2860436B1 (fr) * 2003-10-03 2006-01-20 Servier Lab Nouvelle association d'un anti-atherothrombotique et d'un antiagregant plaquettaire

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2083566C1 (ru) * 1991-02-11 1997-07-10 Фармиталиа Карло Эрба, С.р.л. N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы
RU2120292C1 (ru) * 1992-07-22 1998-10-20 Российско-германское акционерное общество закрытого типа "УТИЛЕКС" Способ лечения мозговых сосудистых кризов
US5472979A (en) * 1993-10-15 1995-12-05 Adir Et Compagnie 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene compounds
US6486143B2 (en) * 2000-02-18 2002-11-26 Les Laboratoires Servier 6-amino- or 6-hydrazino-sulphonyl-3-quinolynyl-phosphonic acid compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bol'shaya meditsinskaya entsiklopediya pod. red. B.V. Petrovskogo, izd. tret'e, "Sovetskaya entsiklopediya", M., 1985, t. 25, s. 301, 308-310 *
Bol'shaya meditsinskaya entsiklopediya pod. red. B.V. Petrovskogo, izd. tret'e, "Sovetskaya entsiklopediya", M., 1988, t. 29, s. 539-540 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2899473B1 (fr) 2008-06-13
TW200808306A (en) 2008-02-16
SI1842537T1 (sl) 2010-03-31
AP2007003952A0 (en) 2007-04-30
ZA200702866B (en) 2008-07-30
PE20071147A1 (es) 2007-12-22
CN101049292A (zh) 2007-10-10
EP1842537B1 (fr) 2009-12-23
DK1842537T3 (da) 2010-04-12
FR2899473A1 (fr) 2007-10-12
PT1842537E (pt) 2010-01-15
AR060288A1 (es) 2008-06-04
EA200700573A3 (ru) 2007-12-28
AU2007201525A1 (en) 2007-10-25
GT200700029A (es) 2007-10-31
JP2009532447A (ja) 2009-09-10
RS51207B (sr) 2010-12-31
ATE452633T1 (de) 2010-01-15
SV2008003053A (es) 2009-12-02
EP2105132A1 (fr) 2009-09-30
WO2007116138A1 (fr) 2007-10-18
NI200700083A (es) 2008-06-09
KR20070100658A (ko) 2007-10-11
CA2582394A1 (fr) 2007-10-07
EP1842537A1 (fr) 2007-10-10
HRP20100091T1 (hr) 2010-04-30
MX2007004108A (es) 2009-02-16
UY30263A1 (es) 2007-05-31
NO20071833L (no) 2007-10-08
MA28988B1 (fr) 2007-11-01
SG136882A1 (en) 2007-11-29
BRPI0701597A (pt) 2007-12-11
EA200700573A2 (ru) 2007-10-26
KR20090086500A (ko) 2009-08-13
TNSN07117A1 (fr) 2008-06-02
PL1842537T3 (pl) 2010-06-30
CR9020A (es) 2008-09-23
ES2338600T3 (es) 2010-05-10
NZ554348A (en) 2008-09-26
DE602007003880D1 (de) 2010-02-04
CO5820217A1 (es) 2007-11-30
US20070238785A1 (en) 2007-10-11
CY1109793T1 (el) 2014-09-10
CN101693025A (zh) 2010-04-14
GEP20094782B (en) 2009-09-25
IL182406A0 (en) 2008-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2984498B2 (ja) Ｎｏシンターゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害活性化合物、その製造法並びにｎｏシンターゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤
Napoli et al. Nitric oxide and atherosclerosis: an update
JP6787901B2 (ja) 過度のフィブリン沈着及び／または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防のための化合物及び組成物
JPH09512798A (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
EP2023727B1 (en) Prostaglandin transporter inhibitors
JPH04346927A (ja) 脳内グルタミン酸遊離抑制剤
JP2011515469A (ja) シクロプロピル−ｎ−｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドを使用した乾癬又は乾癬性関節炎の治療
WO2009007675A2 (en) Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
ES2395002T3 (es) Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios
EA013874B1 (ru) Применение антиатеротромботического соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сосудистых нарушений
ES2343166T3 (es) Activadores para el receptor activado por proliferador de peroxisoma.
WO2009007674A2 (en) Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and ramatroban or seratrodast
Ballabeni et al. Effects of subacute treatment with benzopyranopyrimidines in hemostasis and experimental thrombosis in mice
JP2009001537A (ja) 血管障害の処置を目的とする医薬の入手における抗アテローム血栓化合物の使用
JP4065853B2 (ja) 抗血栓剤とアスピリンとの新規な組み合わせ及びアテローム血栓性疾患を処置するためのその使用
US20070054934A1 (en) Association of an anti-atherothrombotic agent and an anti-platelet-aggregation agent
TW200920354A (en) Association between an anti-atherothrombotic compound and an angiotensin-converting enzyme inhibitor
JP2008521841A (ja) 新規特異的カスパーゼ−１０阻害剤
WO2014199905A1 (en) Medicament for treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2005528376A5 (ru)
WO2009123210A1 (ja) 血管性疾患の予防剤及び／又は治療剤
US20140303251A1 (en) Methods Of Treating Acute Kidney Injury With Retinoic Acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU