ES2338600T3 - Utilizacion de un compuesto anti-aterotrombotico para la obtencion de medicamentos destinados al tratamiento de problemas cerebro-vasculares. - Google Patents
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Abstract
Ácido 3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable para su utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico cerebral.
Description
Utilización de un compuesto
anti-aterotrombótico para la obtención de
medicamentos destinados al tratamiento de problemas
cerebro-vasculares.
La presente invención se refiere a la
utilización de un antagonista específico de los receptores
tromboxano-prostaglandinas (TP) para la obtención
de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos vasculares
en pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico
cerebral (AIC) o de ataque isquémico transitorio (AIT) para la
reducción de eventos cerebrovasculares.
El tromboxano A_{2} (TXA_{2}) es un
metabolito inestable del ácido araquidónico que está involucrado en
la patogénesis de numerosas enfermedades cardiovasculares.
El TXA_{2} y otro metabolitos del ácido
araquidónico tales como endoperóxidos
(PGG_{2}-PGH_{2}), HETE e isoprostanos son
ligandos de los receptores comúnmente denominados receptores TP
(tromboxano-prostaglandinas-endoperóxidos).
Sus enlaces a los receptores TP ocasionan efectos deletéreos:
activación y agregación plaquetaria, disfunción endotelial,
vasoconstricción y proliferación celular.
La ateroesclerosis es una enfermedad
inflamatoria crónica, produciendo el agente de agresión, que es el
colesterol LDL, la reacción inflamatoria acumulándose bajo el
endotelio en su forma oxidada. La inflamación interviene en varios
niveles del proceso ateromatoso: 1) activación del endotelio y
reclutamiento monolinfocitario; 2) producción local y sistémica de
citoquinas proinflamatorias; 3) producción de proteasas de la matriz
extracelular (metaloproteasas) que ocasionan la degradación de las
proteínas de la capa fibrosa y la desestabilización de la placa; 4)
inducción de la apoptosis de las células de la placa y formación de
un núcleo lipídico procoagulante.
La placa ateromatosa así formada puede romperse
como consecuencia de estímulos de inflamación local y de estrés
oxidativo, iniciando la agregación plaquetaria en la superficie, que
acaba en oclusión. La ocurrencia de la trombosis en placa se
denomina "aterotrombosis". La ruptura complica principalmente
(pero no exclusivamente) las placas que presentan un gran núcleo
lipídico que ocupa más del 40% del volumen total de la placa, y una
capa fibrosa fina rica en macrófagos y pobre en células musculares
lisas. Es el resultado del desequilibrio entre las tensiones
hemodinámicas a las que está sometida la capa fibrosa y la solidez
intrínseca que determina su resistencia a la fractura.
En las nuevas estrategias terapéuticas de la
ateroesclerosis, parece importante dirigirse a la inflamación en la
placa. La estabilización de la placa ateromatosa necesita la
reducción de su componente inflamatorio a favor del componente
fibroso.
Recientemente se han llevado a cabo numerosos
trabajos de investigación con el fin de prevenir los fenómenos
ligados a la producción excesiva de tromboxano A_{2} en los
sistemas cardiovascular y neurovascular. Entre estos antagonistas,
los descritos en la patente EP 648 741 han demostrado ser
antagonistas potentes y selectivos de los receptores TP, activos
por vía oral y con larga duración de acción. El documento WO
2005/032533 describe una asociación de un agente
antiaterotrombótico y un agente antiagregante plaquetario.
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Más en particular, el ácido
3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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en forma racémica o de isómero
ópticamente puro, así como sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables, es un antagonista específico de los receptores TP que
ha demostrado tener un potente efecto
antiaterotrombótico.
El compuesto de fórmula (I) actúa bloqueando la
agregación plaquetaria inducida por el tromboxano A_{2} y los
demás ligandos de los receptores TP, cualquiera que sea su origen,
plaquetario o extraplaquetario. Actúa además inhibiendo la
vasoconstricción inducida por el tromboxano A_{2} y oponiéndose a
la disfunción endotelial, a la proliferación, así como a la
inflamación de la pared vascular.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I) presenta
propiedades como: antiagregante plaquetario y antitrombótico,
antiinflamatorio, antiproliferativo y
anti-vasoconstrictor.
Su efecto benéfico en la ateroesclerosis puede
traducirse por la inhibición de la infiltración
monocitaria/macrofágica en la placa, probablemente a través de la
inhibición de la expresión de las moléculas de adhesión vascular.
Debido a que estas células inflamatorias condicionan la estabilidad
de la placa, la reducción del reclutamiento monocitario en la pared
vascular puede, a largo plazo, estabilizar la placa. Además, el
efecto antitrombótico del compuesto puede reducir la inflamación
vascular y la activación endotelial determinadas por la adherencia
de las plaquetas al endotelio, así como por la interacción de
naturaleza inflamatoria, procoagulante y prooxidante entre
plaquetas, endotelio, células musculares lisas y monocitos.
El ácido
3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico,
así como sus sales y sus isómeros ópticos, su preparación y su
utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea
EP 0 648 741.
El solicitante ha descubierto ahora que, de
manera sorprendente, el compuesto de fórmula (I) en forma de isómero
óptico de configuración (R) y en forma de sal sódica posee
propiedades interesantes que permiten utilizarlo como medicamento
antiinflamatorio en la reducción de los eventos cerebrovasculares en
pacientes que presentan un antecedente de AIC o de AIT.
Sorprendentemente, el compuesto de fórmula (I)
de configuración (R) en forma de sal sódica no se comporta como los
demás antiagregantes plaquetarios: en efecto, a baja dosis, la
aspirina no tiene efecto antiateroescleroso o antiaterogénico
directo. No inhibe la formación de la neoíntima y la acumulación de
células inflamatorias en la pared vascular. Los efectos vasculares
del clopidogrel no se reivindican tampoco en el ser humano. Los
receptores P2Y12, dianas del clopidogrel, no están presentes en las
células endoteliales.
Sorprendentemente, hemos podido evidenciar estas
propiedades de protección secundaria del compuesto de fórmula (I)
en un modelo animal: la rata SHR-SP con dieta
hipersódica. De manera sorprendente, estas propiedades parecen
estar ligadas a una disminución del estrés oxidativo por el
compuesto. La importancia del estrés oxidativo en la patología
cerebral se ha evidenciado en varias publicaciones (Margaill I,
Plotkine M, Lerouet D, Free Radical Biology & Medicine,
2005, 39, 429-443; Crack PJ, Taylor JM, Free
Radical Biology & Medicine, 2005, 38,
1433-1444). Por tanto, el descubrimiento del impacto
del compuesto de fórmula (I) sobre el estrés oxidativo en el marco
de la patología vascular cerebral sugiere su posible utilización en
un estudio tal como el que se describe en la presente
invención.
Las ratas SHR-SP representan un
modelo experimental bien caracterizado de hipertensión esencial.
Estas ratas desarrollan una hipertensión espontánea severa que
conduce rápidamente a la formación de lesiones cerebrales. Son muy
sensibles a un régimen enriquecido en sal, lo que induce el
desarrollo de nefroesclerosis malignas (Griffin KA, Churchill PC,
Picken, Webb RC, Kurtz TW, Bidani AK, Am. J. Hypertens.,
2001, 14(4 Pt 1):311-20), conduce a un
aumento de la presión arterial y del estrés oxidativo (Park JB,
Touyz RM, Chen X, Schiffrin EL, Am. J. Hypertens., 2002,
15(1 Pt 1): 78-84; Manning RD, Meng S, Tien
N, Acta Physiol. Scand., 2003, 179:243-250)
y agrava las lesiones vasculares y la hipertrofia cardiaca
(Kyselovic J, Morel N, Wibo M, Godfraind T, J. Hypertens,
1998, 16(10): 1515-22). Además, las ratas
SHR-SP constituyen el único modelo animal que
desarrolla espontáneamente ataques cerebrovasculares complejos
(Volpe M, Russo R, Veccione C, Savoia C, Piras O, Gigante B,
Lindpaintner K, Rubattu S, J. Hipertens., 1998,
16:S31-S35; Guerrini U, Sironi L, Tremoli E, Cimino
M, Pollo B, Calvio AM, Paoletti R, Asdente M, Stroke, 2002,
33(3): 825-30). El análisis cerebral de
ratas SHR-SP mediante espectroscopía ESR (electron
spin resonance) descubre un nivel elevado de estrés oxidativo en
comparación con ratas normotendus WKY (Miyazaki H, Shoji H, Lee MC,
Redox Rep., 2002, 260-2657). Se ha sugerido
que este aumento del estrés oxidativo ocasionaría un ataque de la
barrera vascular-cerebral
(Kim-Mitsuyama S, Yamamoto E, Tanaka T, Zhan Y,
Izumi Y, Izumiya Y, Ioroi T, Wanibuchi H, Iwao H, Stroke,
2005, 36: 1077-1082) debido a una lesión de las
membranas lipídicas celulares por peroxidación y la alteración del
ADN y de las proteínas. A menudo, estos ataques cerebrales se
asocian a señales clínicas del comportamiento (letargia o
agresividad, convulsiones, parálisis de los miembros) antes de que
surjan ataques vasculares cerebrales que conducen a la muerte de
los animales. El modelo de rata SHR-SP con dieta
hipersódica parece ser una buena diana para la evaluación del
compuesto de fórmula (I) en la prevención del ataque cerebral agudo.
En efecto, seleccionando el período de tratamiento entre 10 y 15
semanas, se obtiene un modelo perfecto de episodios de ataque
cerebral recurrente. Las ratas han sufrido ya, antes de las 10
semanas, ataques cerebrales no fatales (por ejemplo letargias,
convulsiones) y, por tanto, podemos analizar si el compuesto de
fórmula (I) es capaz o no de prevenir o retrasar los ataques
cerebrales secundarios.
A este respecto, este modelo de rata se parece a
la situación humana y, más específicamente, a la situación del
estudio descrito en la patente, en la que los pacientes han sufrido
un primer ataque cerebral donde se estudiará el efecto del
tratamiento con el compuesto de fórmula (I) sobre la prevención de
un segundo evento (cerebral o cardiovascular), que corre el peligro
de ser fatal.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende ácido
3-{6-[(4-clorofenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico
de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R), en
forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable, para su
utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de
eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente
de accidente isquémico cerebral.
Las composiciones farmacéuticas se presentarán
en las formas que convengan a la administración vía oral,
parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual, y en
particular en forma de preparaciones inyectables, comprimidos,
comprimidos sublinguales, perlinguales, grageas, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención contienen uno o varios excipientes o vehículos
seleccionados entre diluyentes, lubricantes, ligantes,
disgregantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc.
La posología útil no varía con el sexo, la edad
y el peso del paciente, la naturaleza de la afección y los
tratamientos eventualmente asociados.
Los estudios se han realizado con la sal sódica
del isómero (R) del compuesto de fórmula (I).
En las composiciones según la invención, las
cantidades de principio activo incluidas oscilan entre 5 y 100 mg
para la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula (I).
Preferentemente, la dosis diaria de sal sódica del isómero (R) del
compuesto de fórmula (I) será de 30 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto antitrombótico de la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) se ha demostrado en
distintos modelos de trombosis carotídea in vivo:
electrólisis vascular (perro), lesión mecánica (cobaya) y
estimulación eléctrica (rata) y, ex vivo: shunt arterial
carotídeo-carotidiano por tubo capilar de vidrio:
la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula (I) prolonga
el tiempo de oclusión de forma dosis-dependiente.
Se han explorado los efectos antiproliferativo, antiateromatoso y
antiinflamatorio de la sal sódica del isómero (R) del compuesto de
fórmula (I) en modelos experimentales: reduce notablemente la
superficie de la lesión ateroesclerótica, el grosor de la pared
vascular y el coeficiente íntima/media sin reducción del colesterol
sérico. Asimismo, inhibe la infiltración de los macrófagos en la
pared vascular y la expresión de las moléculas de adhesión y en
particular de marcadores tales como la endotelina, ICAM, VCAM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas macho SHR-SP de 10 semanas
de edad (Charles River) que habían recibido un 1% de NaCl en el agua
de beber se separaron de forma aleatoria en dos grupos y se
trataron o no con la sal sódica del isómero (R) del compuesto de
fórmula (I) (30 mg/kg/d) incorporado en la comida.
En un primer estudio, se evaluó la supervivencia
de cada grupo calculando el porcentaje de animales vivos cada día
después del inicio del tratamiento.
En una segundo estudio, se siguieron las ratas
durante 5 semanas, entre 10 y 15 semanas de edad, y después se
sometieron a eutanasia con el fin de cuantificar un marcador
urinario del estrés oxidativo (8 OH-dG), un
marcador plasmático que refleja inflamación aguda (tiostatina
equivalente en la rata de la CRP) y para evaluar la hipertrofia
cardiaca.
Durante las últimas 24 horas de seguimiento, se
colocan los animales en jaulas metabólicas individuales y se
recogen las orinas en tubos estériles (200 \mul EDTA 2 mM). Se
midió la diuresis y se cuantificó la producción de
8-hidroxi-2'-desoxiguanosina
(8 OH-dG) mediante dosificación ELISA (Oxis,
Bioxytech.).
Se anestesiaron las ratas mediante una inyección
intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg, Ceva
Laboratories). Se sacaron muestras de sangre a la altura de la
arteria carótida (tomada bajo heparina 5.000 UI/ml) con el fin de
medir la producción de tiostanina por dosificación ELISA (Life
Diagnostics). Se extrajo el corazón, se secó y se pesó y se evaluó
para cada animal para normalizar esta medida la hipertrofia
cardiaca, dividiendo el peso del corazón seco entre el peso
corporal.
Se muestran los resultados como promedio \pm
S.E.M. Las diferencias se consideran significativas cuando P <
0,05 después de un ensayo t-Student. La
supervivencia de los animales se representa en un gráfico de
Kaplan-Meier y los resultados se consideran
significativos cuando P < 0,05 después de una prueba
Log-rank.
El porcentaje de supervivencia de los animales
se calculó para los dos grupos de ratas. Para el grupo Vehículo, la
mitad de las ratas murió 57 días después del inicio del seguimiento,
mientras que en el grupo de ratas tratadas con la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I), la mitad de las ratas
murió después de 99 días de tratamiento.
Este resultado indica que la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) permite prevenir la muerte
de los animales, con ello mejorar el porcentaje de
supervivencia.
Las ratas del grupo Vehículo experimentan un
aumento importante de su masa cardiaca, lo que refleja un incremento
del tamaño de este órgano o hipertrofia. Cuando se tratan los
animales con la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula
(I), la hipertrofia del corazón es menos importante.
Este resultado indica que la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) permite retrasar la
hipertrofia cardiaca.
Las ratas del grupo Vehículo presentan un estrés
oxidativo que se puede evaluar gracias a marcadores urinarios tal
como 8 OH-dG. La cantidad total de 8
OH-dG presente en la orina durante 24 horas
disminuye para los animales del grupo sal sódica del isómero (R)
del compuesto de fórmula (I) con respecto a los animales del grupo
Vehículo.
Este resultado indica que la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) permite disminuir el nivel
de estrés oxidativo.
La tiostatina es una proteína inducida durante
la fase aguda de la inflamación. Esta proteína aumenta mucho en el
plasma de las ratas del grupo Vehículo. Cuando se tratan los
animales con la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula
(I), la cantidad de tiostatina plasmática es más escasa.
Este resultado indica que la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) permite retrasar la
instalación de la inflamación aguda.
Se evaluó la actividad antitrombótica ex
vivo de la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula
(I) también en pacientes con importante riesgo de aparición de AVC
isquémico y se demostró la superioridad del compuesto de fórmula
(I) con respecto a la aspirina después de 10 días de administración
en los principales parámetros del modelo de cámara de perfusión
(superficie total y superficie densa del trombo, % de adhesión). En
este estudio, la sal sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula
(I) produce también un efecto sobre los marcadores de inflamación
medidos (sVCAM, s PAI-1,
sP-selectina, trombomodulina). El estudio de la
respuesta vasomotora periférica a una administración única o
crónica del compuesto de fórmula (I) en pacientes ateromatosos con
importante riesgo cardiovascular y prueba de hiperemia anormal
tratados con aspirina ha evidenciado una superioridad del compuesto
de fórmula (I) con respecto al placebo en la vasodilatación
dependiente del endotelio evaluada mediante la prueba de hiperemia
provocada (estímulo fisiológico a altura de la arteria radial). Esta
superioridad se observa cualquiera que sea la dosis, después de la
administración única o repetida (15 días), evaluándose el efecto
vasodilatador alrededor de 2 horas después de la toma del
medicamento.
El compuesto de fórmula (I) en forma de isómero
(R) en forma de sal sódica que posee propiedades antiagregantes
plaquetarias y antitrombóticas, antiinflamatorias,
antiproliferativas y antivasoconstrictoras aparece por tanto como
agente antiaterotrombótico para su utilización en la prevención
secundaria de ataques cardiovasculares en enfermedades
aterotrombóticas en pacientes con antecedente de accidente isquémico
cerebral.
Claims (5)
1. Ácido
3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico
de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en
forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable para su utilización
como medicamento antiinflamatorio en la reducción de eventos
cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente de
accidente isquémico cerebral.
2. Ácido
3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico
de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en
forma de sal sódica farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, para su utilización como medicamento
antiinflamatorio en la reducción de eventos cerebrovasculares en
pacientes que presentan un antecedente de accidente isquémico
cerebral.
3. Composición farmacéutica que comprende ácido
3-{6-[(4-cloro-fenilsulfonil)amino]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}propiónico
de fórmula (I) en forma de isómero óptico de configuración (R) en
forma de una sal sódica farmacéuticamente aceptable para su
utilización como medicamento antiinflamatorio en la reducción de
eventos cerebrovasculares en pacientes que presentan un antecedente
de accidente isquémico cerebral.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de sal
sódica del isómero (R) del compuesto de fórmula (I) se sitúa entre
5 y 100 mg.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3 ó 4 para la utilización de la sal sódica del
isómero (R) del compuesto de fórmula (I) a una dosis diaria de 30
mg por día.
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