KR20090086500A - 혈관 질환 치료를 위한 약제 수득시 항-죽상혈전 화합물의 용도 - Google Patents

혈관 질환 치료를 위한 약제 수득시 항-죽상혈전 화합물의 용도 Download PDF

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알랭 루핀
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Abstract

본 발명은 본 발명은 이전에 뇌혈관사고를 겪었던 환자에서 혈관 질환을 치료하기 위한, 특히, 이전에 뇌경색 사고 (CIA) 또는 일과성 허혈발작 (TIA)을 겪었던 환자에서 뇌혈관 및 심혈관 사고를 감소시키기 위한 약제를 수득하는데 있어서 TP 수용체의 특이적 안타고니스트의 용도에 관한 것이다.

Description

혈관 질환 치료를 위한 약제 수득시 항-죽상혈전 화합물의 용도 {USE OF AN ANTI-ATHEROTHROMBOTIC COMPOUND IN OBTAINING MEDICAMENTS INTENDED FOR THE TREATMENT OF VASCULAR DISORDERS}
본 발명은 이전에 뇌혈관사고 (CVA)를 겪었던 환자에서 혈관 질환을 치료하기 위한, 특히, 이전에 뇌경색 사고 (CIA) 또는 일과성 허혈발작 (TIA)을 겪었던 환자에서 뇌혈관 및 심혈관 사고를 감소시키기 위한 약제를 수득하는데 있어서 트롬복산프로스타글란딘 (TP) 수용체의 특이적 안타고니스트의 용도에 관한 것이다.
트롬복산 A2 (TXA2)는 다양한 심혈관 장애의 병인과 관련된 아라키돈산의 불안정한 대사물이다.
TXA2 및 아라키돈산의 기타 대사물 예컨대, 엔도퍼옥시드 (PGG2/PGH2), HETE 및 이소프로스탄은 공통의 수용체 소위 TP 수용체의 리간드이다 (트롬복산 - 프로스타글란딘 - 엔도퍼옥시드). TP 수용체로의 이들의 결합은 해로운 영향을 끼친다: 혈소판 활성화 및 응집, 내피세포 파괴, 혈관 수축 및 세포 증식.
죽상경화증은 만성 염증 질환이며, 이러한 염증반응을 초래하는 상해제는 산 화된 형태로 내피 아래에 축적되는 LDL 콜레스테롤이다. 염증은 죽상 과정의 여러 수준과 관련된다: 1) 내피세포 및 모노림프구 보충의 활성화; 2) 전-염증 사이토킨의 국소적 및 전신 생성; 3) 섬유캡 단백질의 분해 및 죽상판의 탈안정화를 초래하는 세포외 매트릭스 (메탈로프로테아제)의 단백질분해효소 생성; 4) 죽상판의 세포의 아폽토시스 및 프로-혈액응고 (pro-coagulant) 지질 코어 형성의 유도.
이렇게 형성된 죽상판은 국소 염증 및 산화 스트레스에 의해 초래되는 자극에 의해 파괴되며, 이는 표면상의 혈소판 응집을 개시하여 폐색을 초래한다. 죽상판상의 혈전증 발생은 "죽상혈전"이라 불린다.
파괴는 주로 (그러나, 반드시 그런 것은 아님), 죽상판의 전체 부피의 40% 초과를 차지하는 큰 지질 코어, 및 마크로파아지에 풍부하며 평활근 세포에서는 적은 미세한 섬유캡을 갖는 죽상판과 관련이 있다. 이는 섬유캡에 가해지는 혈류역학 스트레스와 분열에 대한 이의 내성을 좌우하는 내재 견고성 사이의 불균형의 결과이다.
죽상경화증에 대한 최근 치료법에서, 죽상판에서의 염증을 표적화시키는 것이 중요한 것으로 여겨진다. 죽상판의 안정화는 이의 섬유 성분을 위해 염증 성분의 감소를 필요로 한다.
최근에, 심혈관 및 신경혈관계에서 트롬복산 A2의 과다 생성과 관련된 현상을 예방할 목적으로 많은 연구가 수행되었다. 이러한 안타고니스트중에서, 특허 출원 EP 648 741에 기술된 안타고니스트는 경구 투여에 의해 활성화되며, 활성 기 간이 긴, TP 수용체에 대한 강력하고 선택적인 안타고니스트인 것으로 입증되었다.
더욱 특히, 라세미체 형태 또는 광학적으로 순수한 이성질체 형태의 하기 화학식 (I)의 3-{6-[(4-클로로페닐설포닐)아미노]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일}프로피온산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 TP 수용체의 특이적 안타고니스트이며, 이는 강력한 항-죽상혈전 효과를 가진 것으로 밝혀졌다:
Figure 112009044669552-PAT00001
화학식 (I)의 화합물은 기원이 무엇이든지 (혈소판 또는 혈소판 이외) 트롬복산 A2 및 기타 TP 수용체 리간드에 의해 유도된 혈소판 응집을 차단함으로써 작용한다. 또한, 이는 트롬복산 A2에 의해 유도된 혈관수축을 억제하고, 혈관벽의 내피 파괴, 증식 및 또한 염증에 대립함으로써 작용한다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 항-혈소판 응집, 항-트롬빈, 항-염증, 항-증식 및 항-혈관수축 특성을 갖는다.
죽상경화증에서 이의 이로운 효과는 아마도 혈관 접합 분자의 발현 억제에 의해 죽상판으로의 모노사이트/마크로파아지 침투 억제를 반영할 수 있다. 이러한 염증 세포는 죽상판의 안정성에 영향을 끼치지 때문에, 혈관벽으로의 모노사이트 보충 감소는 장기간 동안 죽상판을 안정화시킬 수 있다. 또한, 화합물의 항-혈전 효과는 혈소판의 내피로의 접합에 의해 좌우되는 혈관 염증 및 내피 활성화를 감소시키며, 혈소판, 내피 세포, 평활근 세포 및 모노사이트간의 자연적인 염증인 프로-혈액응고 및 프로-산화 상호작용을 감소시킨다.
유럽 특허 EP 0 648 741에는 3-{6-[(4-클로로페닐설포닐)아미노]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일}-프로피온산, 이의 염 및 광학 이성질제, 이의 제조 방법 및 치료에 있어서의 이의 용도가 기술되어 있다.
본 출원인은 놀랍게도, 활성 이성질체의 형태 및 염 형태, 바람직하게는 (R) 배열의 형태 및 나트륨 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이 이전에 뇌혈관사고를 겪었던 환자에서 혈관 질환의 치료, 특히, 이전에 CIA 또는 TIA을 겪었던 환자에서 뇌혈관 및 심혈관 사고 감소에 사용가능하게 하는 가치있는 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, 바람직하게는 나트륨 염 형태의 (R) 배열의 화학식 (I)의 화합물은 다른 항-혈소판 응집제와 유사하게 행동하지 않는다; 실제로, 저용량에서, 아스피린은 직접적인 항-죽상경화 또는 항-죽종형성 효과를 갖지 않는다. 이는 혈관벽에서 신생혈관내막 형성 및 염증 세포의 축적을 억제하지 못한다. 클로피도그렐 또한 사람 혈관 효과에 대해서 주장된 바 없다. 클로피도그렐의 표적인 P2Y12 수용체는 내피 세포에 존재하지 않는다.
본 발명자들은 놀랍게도, 동물 모델에서 화학식 (I)의 화합물의 이러한 이차 보호 특성을 입증할 수 있었다: 나트륨-로딩된 SHR-SR 래트. 이러한 특성은 놀랍 게도, 산화 스트레스의 감소를 유발하는 화합물의 특성과 관련이 있는 것으로 보인다. 대뇌 병리에서 산화 스트레스의 중요성은 여러 문헌에서 입증되었다 (Margaill I, Plotkine M, Lerouet D, Free Radical Biology & Medicine, 2005, 39, 429-443; Crack PJ, Taylor JM, Free Radical Biology & Medicine, 2005, 38, 1433-1444). 따라서, 대뇌 혈관 병리에 있어서 산화 스트레스에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효과에 대한 발견은 본 발명에 기술된 바와 같은 연구에서의 이의 가능한 용도를 시사한다.
SHR-SP 래트는 본태성 고혈압의 잘 특징화된 실험 모델을 대표한다. 이들 래트는 대뇌 병변의 형성을 빠르게 유도하는 심각한 자생적 고혈압을 나타낸다. 이들은 염-부화 식품에 매우 민감하며, 이는 악성 신경화증의 발병을 초래하며 (Griffin KA, Churchill PC, Picken, Webb RC, Kurtz TW, Bidani AK, Am.J.Hypertens., 2001, 14(4 Pt 1): 311-20), 동맥압 및 산화 스트레스 증가를 유도하며 (Park JB, Touyz RM, Chen X, Schiffrin EL, Am.J.Hypertens., 2002, 15(1 Pt1): 78-84; Manning RD, Meng S, Tien N, Acta Physiol. Scand. 2003, 179:243-250), 혈관 병변 및 심장 비대를 악화시킨다 (Kyselovic J, Morel N, Wibo M, Godfraind T, J.Hypertens., 1998, 16(10): 1515-22). 또한, SHR-SP 래트는 복합 뇌혈관 질환을 자연 발병시키는 유일한 동물 모델이다 (Volpe M, Russo R, Veccione C, Savoia C, Piras O, Gigante B, Lindpaintner K, Rubattu S, J. Hypertens., 1998, 16: S31-S35; Guerrini U, Sironi L, Tremoli E, Cimino M, Pollo B, Calvio AM, Paoletti R, Asdente M, Stroke, 2002, 33(3): 825-30). ESR (전자 스핀 공명) 분광법에 의한 SHR-SP 래트의 대뇌 분석은 정상혈압 WKY 래트와 비교하여 증가된 수준의 산화 스트레스를 나타낸다 (Miyazaki H, Shoji H, Lee MC, Redox Rep., 2002, 260-2657). 산화 스트레스에서 이러한 증가는 과산화 및 DNA와 단백질 손상에 의해 초래된 세포 지질막의 병변 결과로서 혈-뇌장벽의 파괴를 초래할 수 있음을 시사한다 (Kim-Mitsuyama S, Yamamoto E, Tanaka T, Zhan Y, Izumi Y, Izumiya Y, Ioroi T, Wanibuchi H, Iwao H, Stroke, 2005, 36:1077-1082). 이러한 뇌 장애는 동물의 치사를 초래하는 뇌혈관 사고에 선행되는 임상 작용 신호 (기면 또는 공격성, 경련, 사지 마비)와 종종 관련이 있다.
나트륨 로딩된 SHR-SP 래트 모델은 급성 대뇌 사고의 예방에서 화학식 (I)의 화합물을 평가하기 위한 우수한 표적인 것으로 여겨진다. 실제로, 10 내지 15주의 처리 기간을 선택하여 대뇌 공격의 재발 증상 발현의 완벽한 모델을 제공한다. 10주 전에, 래트는 이미 비치명적인 대뇌 공격 (예를 들어, 기면, 경련)을 경험하였으며, 그 결과 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 이차 대뇌 공격을 예방하거나 지연시킬 수 있는지의 여부를 분석할 수 있다.
본 양태에서, 이러한 래트 모델은 사람의 상황, 더욱 특히, 본 특허 출원 명세서에 기술된 연구의 상황과 유사하며, 여기서 환자는 첫번째 대뇌 사고를 겪었으며, 본 연구는 치명적으로 위험한 이차 사고 (대뇌 또는 심혈관)의 예방에 대한 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 이전에 뇌혈관사고를 겪었던 환자에서 혈관 질환을 치료하기 위한, 특히, 이전에 CIA 또는 TIA을 겪었던 환자에서 뇌혈관 및 심혈관 사고 를 감소시키기 위한 약제 조성물을 수득하는데 있어서 활성 이성질체의 형태 및 바람직하게는, 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 부가염으로는 비제한적으로, 약제학적으로 허용되는 염기 예컨대, 나트륨, 칼륨, 삼차-부틸아민, 디에틸아민 등의 염기와의 부가염이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 사용된 염은 나트륨 염이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는, 절대 배열 (R)을 갖는다.
약제 조성물은 특히, 주입용 제조물, 정제, 설하 정제, 글로셋, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 등의 형태로 경구, 비경구, 피하, 비, 직장 및 설하 경로에 의해 투여되기에 적합한 형태로 제공될 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡착제, 착색제, 감미제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 비히클을 포함한다.
사용된 용량은 환자의 성별, 연령 또는 체중, 질환의 특성 또는 관련 치료법에 따라 변한다.
본 연구는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염을 사용하여 수행하였다.
본 발명에 따른 조성물에서, 활성 성분의 양은 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염에 대하여 5 내지 100mg이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 일일 용량은 하루당 30mg일 것이다.
임상전 데이타
화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 항-혈전 효과를 경동맥 혈전증의 다양한 모델로 입증하였다: 생체내 - 혈관 전기분해 (개), 기계적 병변 (기니아 피그) 및 전기 자극 (래트), 및 생체외 - 유리 모세관에 의한 경동맥-경동맥 우회; 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염은 용량 의존적 방식으로 폐색 시간을 연장시킨다.
화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 항-증식, 항-죽상 및 항-염증 효과를 실험 모델에서 조사하였다: 이는 혈청 콜레스테롤의 감소 없이 죽상경화 병변의 표면적, 혈관벽의 두께, 및 내막/중막 비를 현저하게 저하시킨다. 또한, 혈관벽으로의 마크로파아지의 침투를 억제시키고, 부착 분자 및 특히 마커 예컨대, 엔도텔린, ICAM 및 VCAM의 발현을 억제시킨다.
동물 모델: 나트륨- 로딩된 SHR - SP 래트
재료 및 방법
동물 모니터링
음료수에 1% NaCl을 제공받은 10주령된 수컷 SHR-SP 래트 (Charles River)를 무작위로 두 그룹으로 나누고, 음식물에 혼합된 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염 (30mg/kg/일)으로 처리하거나 처리하지 않았다.
제 1 연구에서, 각 그룹의 생존율을 처리 개시 후 각 일자의 동물의 생존율을 계산함으로써 측정하였다.
제 2 연구에서, 10주령 내지 15주령된 래트를 5주에 걸쳐 모니터링하고, 산화 스트레스 (8-OH-dG)의 소변 마커 및 급성 염증을 반영하는 혈장 마커 (티오스타틴, 이는 래트에서 CRP에 상응함)를 정량하고, 심장 비대를 측정하기 위해 희생시켰다.
생리학적 변수
마지막 24시간 모니터링 동안, 동물을 개별 대사 우리에 넣고, 멸균 튜브로 소변을 모았다 (2mM EDTA 200㎕). 배뇨 과다증을 측정하고, 8-히드록시-2'-데옥시구아노신 (8-OH-dG)의 생성을 ELISA 검정 (Oxis, Bioxytech)에 의해 정량하였다.
펜토바르비탈 나트륨 (50mg/kg, Ceva laboratories)을 복강내 주입하여 래트를 마취시켰다. ELISA 검정 (Life Diagnostics)에 의해 티오스타틴 생성을 측정하기 위해 경동맥으로부터 혈액을 샘플링하였다 (헤파린 5000 IU/ml로 샘플링). 심장을 절제하고, 건조시키고, 중량을 측정하고, 측정 표준화를 위해 각 동물의 체중으로 무수 심장의 중량을 나눔으로써 심장 비대를 결정하였다.
통계
결과는 평균 ± S.E.M으로 나타내었다. 스튜던트 t 테스트 (Student's t test) 후 P<0.05인 경우 차이가 현저하였다. 동물 생존은 카플란-마이어 그래프에 나타내었으며, 결과는 로그-랭크 테스트 (log-rank test) 후 P<0.05인 경우 현저하였다.
결과
1) 동물의 생존율 (도 1)
래트 두 그룹에 대한 동물 생존율을 계산하였다. 담체 그룹에 있어서, 모니터링 개시 후 57일째에 래트의 반이 치사된 반면, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염으로 처리된 래트의 그룹에 있어서는, 처리 99일 후에 래트의 반이 치사되었다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염이 동물이 치사되는 것을 예방하여, 생존율을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
2) 심장 비대 (도 2)
담체 그룹의 래트는 이의 심장 질량에서의 큰 증가를 나타내었으며, 이는 이러한 기관의 크기의 증가 또는 비대를 반영한다. 동물을 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염으로 처리할 경우, 심장 비대가 덜 두드러졌다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염이 심장 비대를 더디게 할 수 있음을 보여준다.
3) 산화 스트레스 (도 3)
담체 그룹의 래트는 산화 스트레스를 나타내었으며, 이는 8-OH-dG와 같은 소변 마커에 의해 측정될 수 있다. 24시간에 걸쳐 소변중에 존재하는 8-OH-dG의 총량은 담체 그룹의 동물과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염으로 처리한 군의 동물에서 감소하였다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염이 산화 스트레스의 수준을 감소시킬 수 있음을 보여준다.
4) 급성 염증 (도 4)
티오스타틴은 급성 염증 상태 동안 생성되는 단백질이다. 이러한 단백질은 담체 그룹 래트의 혈장에서 현저하게 증가하였다. 동물을 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염으로 처리한 경우, 혈장 티오스타틴의 양이 감소하였다.
이러한 결과는 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염이 급성 염증의 성립을 더디게 할 수 있음을 보여준다.
임상 데이타
화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 생체외 항-혈전 활성을 또한, 허혈성 CVA의 발생 위험이 높은 환자에서 평가하였으며, 투여 10일 후 아스피린과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 우수성을 관류 챔버 모델의 주요 변수 (혈전의 전체 표면적 및 고밀도 표면적, 유착율 %)과 관련하여 입증하였다. 본 연구에서, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염은 또한, 염증의 측정된 마커 (sVCAM, sPAI-1, sP-셀렉틴, 트롬보모둘린)에 대한 효과를 갖는다.
높은 수준의 심혈관 위험성을 가지며, 이상충혈 테스트되고, 아스피린으로 처리된 죽상 환자로의 화학식 (I)의 화합물의 단일 또는 만성 투여에 대한 말초 혈관운동 반응의 연구에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 유발된 충혈 테스트에 의해 평가된 내피-의존성 혈관확장에 있어서 플라세보에 비해 우수하다는 것이 입증되었다. 이러한 우수성은 단일 투여 또는 반복된 투여 (15일) 후 용량에 상관없이 관찰되었으며, 혈관확장 효과는 약제를 투여한지 약 2시간 후에 평가된 것이다.
결론:
따라서, 항-혈소판 응집 및 항-혈전, 항-염증, 항-증식 및 항-혈관수축 특성 을 갖는 (R) 이성질체 형태 및 바람직하게는, 나트륨 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이 특히, 이전에 대뇌 허혈 사고를 겪은 환자에서 죽상혈전 질환의 심혈관 사고의 이차 예방에 사용하기 위한 항-죽상혈전제인 것으로 여겨진다.
도 1: 동물의 생존율
도 2: 심장 비대
도 3: 산화 스트레스
도 4: 급성 염증

Claims (8)

  1. 광학 이성질체 형태의 하기 화학식 (I)의 3-{6-[(4-클로로페닐설포닐)아미노]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일}프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 이전에 대뇌혈관 사고를 겪은 환자의 혈관 질환을 치료 또는 감소시키기 위한 약제 조성물:
    Figure 112009044669552-PAT00002
  2. 제 1항에 있어서, 혈관 질환이 대뇌혈관 사고 및 심혈관 사고로부터 선택되는 약제 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 혈관 질환이 대뇌혈관 사고 및 심혈관 사고로부터 선택되고, 이전의 대뇌혈관 사고가 대뇌 허혈성 사고인 약제 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 혈관 질환이 대뇌혈관 사고 및 심혈관 사고로부터 선택되고, 이전의 대뇌혈관 사고가 일과성 허혈발작인 약제 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (R) 배열을 지니는 약제 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체가 나트륨 염 형태로 제공되는 약제 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 양이 5 내지 100mg인 약제 조성물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 이성질체의 나트륨 염의 양이 1일당 30mg인 약제 조성물.
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