JPH0811730B2 - 循環改善剤 - Google Patents
循環改善剤Info
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- JPH0811730B2 JPH0811730B2 JP61164692A JP16469286A JPH0811730B2 JP H0811730 B2 JPH0811730 B2 JP H0811730B2 JP 61164692 A JP61164692 A JP 61164692A JP 16469286 A JP16469286 A JP 16469286A JP H0811730 B2 JPH0811730 B2 JP H0811730B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 イ． 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−
（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オール
またはその塩を有効成分とする循環改善剤、ことに抗血
小板剤に関する。
（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オール
またはその塩を有効成分とする循環改善剤、ことに抗血
小板剤に関する。
従来の技術 本発明薬剤の有効成分である２−（４−ベンジルピペ
リジノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパ
ン−１−オールは特開昭55−28903号，同56−79666号お
よび同56−79667号公報に記載される化合物であるが、
その薬理作用については全く知られていない。また、そ
の関連化合物については、例えば特公昭47−15348号お
よび同58−24434号公報にその記載がみられる。
リジノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパ
ン−１−オールは特開昭55−28903号，同56−79666号お
よび同56−79667号公報に記載される化合物であるが、
その薬理作用については全く知られていない。また、そ
の関連化合物については、例えば特公昭47−15348号お
よび同58−24434号公報にその記載がみられる。
近年、ことに人口の老齢化，食生活の変化などに伴な
い循環系の疾患が増加の傾向にあり、その治療，予防は
医療上の重要課題となっている。従来、循環系における
異常、例えば（ａ）血管の狭窄ないし閉塞状態によって
血流障害が起こったとき、血管拡張剤が使用されてい
る；（ｂ）冠状動脉の狭窄あるいは閉塞によって末梢へ
の血液供給が阻害されると、心筋は虚血状態におちいり
冠不全症状を呈してくるが、このとき冠血管拡張剤（そ
の本質的作用は冠動脉の平滑筋を弛緩させるものであ
る）によって冠血管の拡張，冠血流量の増大がはかられ
ている；（ｃ）狭心症に対してはカルシウム（Ca）拮抗
剤が使用されている（心筋や平滑筋の電気的興奮は、細
胞外カルシウムイオンが細胞膜のスローチャンネルを通
して細胞内Ca濃度を上昇させることによっておこる。Ca
拮抗薬は、このスローチャンネルを遮断し、その結果、
心筋収縮力抑制と平滑筋弛緩をおこすものである）；
（ｄ）血管壁が障害をうけると、血小板が粘着性を示
し、血小板相互が凝集塊を形成し、血栓へと発展すると
言われているが、このとき抗血栓剤が使用されている；
（ｅ）高血圧症に対しては血圧降下のため降圧利尿剤，
α−またはβ−受容体遮断剤，血管拡張剤，カルシウム
拮抗剤，などが使用されている。
い循環系の疾患が増加の傾向にあり、その治療，予防は
医療上の重要課題となっている。従来、循環系における
異常、例えば（ａ）血管の狭窄ないし閉塞状態によって
血流障害が起こったとき、血管拡張剤が使用されてい
る；（ｂ）冠状動脉の狭窄あるいは閉塞によって末梢へ
の血液供給が阻害されると、心筋は虚血状態におちいり
冠不全症状を呈してくるが、このとき冠血管拡張剤（そ
の本質的作用は冠動脉の平滑筋を弛緩させるものであ
る）によって冠血管の拡張，冠血流量の増大がはかられ
ている；（ｃ）狭心症に対してはカルシウム（Ca）拮抗
剤が使用されている（心筋や平滑筋の電気的興奮は、細
胞外カルシウムイオンが細胞膜のスローチャンネルを通
して細胞内Ca濃度を上昇させることによっておこる。Ca
拮抗薬は、このスローチャンネルを遮断し、その結果、
心筋収縮力抑制と平滑筋弛緩をおこすものである）；
（ｄ）血管壁が障害をうけると、血小板が粘着性を示
し、血小板相互が凝集塊を形成し、血栓へと発展すると
言われているが、このとき抗血栓剤が使用されている；
（ｅ）高血圧症に対しては血圧降下のため降圧利尿剤，
α−またはβ−受容体遮断剤，血管拡張剤，カルシウム
拮抗剤，などが使用されている。
上記薬物としては、例えばニトログリセリン，イソソ
ルビド・ジナイトレート，ベラパミル，ニフェジピン，
ニカルジピン，ジルチアゼム，プロプラノロール，イフ
ェンプロジル，プラゾシン，チクロピジン，ホパンテン
酸カルシウムを挙げることができる。
ルビド・ジナイトレート，ベラパミル，ニフェジピン，
ニカルジピン，ジルチアゼム，プロプラノロール，イフ
ェンプロジル，プラゾシン，チクロピジン，ホパンテン
酸カルシウムを挙げることができる。
しかしながら、これらの薬物においては、対症疾患の
範囲，効果発現の早さ，作用の持続性，副作用，強すぎ
る作用のため疾病のコントロールがしにくいこと等の問
題点が見られる。
範囲，効果発現の早さ，作用の持続性，副作用，強すぎ
る作用のため疾病のコントロールがしにくいこと等の問
題点が見られる。
近年、特にα−受容体遮断剤の開発が注目されてい
る。α−受容体としては、α１−およびα２−受容体の
存在が確認され、それらの役割が明らかにされつつあ
る。すなわち、α１−受容体が刺激されると末梢血管抵
抗が増大し血圧上昇を引き起こすが、α２−受容体が刺
激されると昇圧的に作用するノルエピネフリンの遊離が
抑制される。従って、α２−受容体と比べてα１−受容
体をより特異的に遮断できる物質であれば降圧剤として
の適用が期待できることになる。この点、殆んどのα−
受容体遮断剤においては、かかる選択性が見られずα１
−およびα２−受容体の両者に作用するので降圧剤など
としての使用が困難であった。
る。α−受容体としては、α１−およびα２−受容体の
存在が確認され、それらの役割が明らかにされつつあ
る。すなわち、α１−受容体が刺激されると末梢血管抵
抗が増大し血圧上昇を引き起こすが、α２−受容体が刺
激されると昇圧的に作用するノルエピネフリンの遊離が
抑制される。従って、α２−受容体と比べてα１−受容
体をより特異的に遮断できる物質であれば降圧剤として
の適用が期待できることになる。この点、殆んどのα−
受容体遮断剤においては、かかる選択性が見られずα１
−およびα２−受容体の両者に作用するので降圧剤など
としての使用が困難であった。
一方では、脳循環または脳代謝を改善できる薬物、例
えば、末梢器管よりも脳に対してより強く作用する薬物
の開発も注目されている。
えば、末梢器管よりも脳に対してより強く作用する薬物
の開発も注目されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、従来の薬物における上記問題点を解
決した、循環改善剤として要望されている薬剤を提供す
ることにある。
決した、循環改善剤として要望されている薬剤を提供す
ることにある。
ロ． 発明の構成 問題を解決するための手段 上記技術状況に鑑み、本発明者らは新規循環器用剤の
開発・研究の途上、２−（４−ベンジルピペリジノ）−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オ
ール〔以下、化合物（Ｉ）を略称することもある。〕
は、循環系に対して有効な作用を有することを知見し、
さらに研究を重ねた結果、本発明を完成させるに至っ
た。
開発・研究の途上、２−（４−ベンジルピペリジノ）−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オ
ール〔以下、化合物（Ｉ）を略称することもある。〕
は、循環系に対して有効な作用を有することを知見し、
さらに研究を重ねた結果、本発明を完成させるに至っ
た。
すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩を有
効成分として含有する循環改善剤に関する。
効成分として含有する循環改善剤に関する。
化合物（Ｉ）は、下記の構造を有する化合物である。
化合物（Ｉ）は、 立体化学的にエリスロ（erythro）体とスレオ（thre
o）体の両異性体を包含し、本発明ではこれら両者に用
いることができるが、通常はエリスロ体の方が好ましく
使用される。
化合物（Ｉ）は、 立体化学的にエリスロ（erythro）体とスレオ（thre
o）体の両異性体を包含し、本発明ではこれら両者に用
いることができるが、通常はエリスロ体の方が好ましく
使用される。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される有機
酸ないし無機酸の塩が挙げられる。かかる有機酸の塩と
しては、酒石酸，乳酸，酢酸，リンゴ酸，クエン酸，フ
マール酸，マレイン酸，コハク酸，パルミチン酸，ステ
アリン酸，オレイン酸，リノール酸，リノレン酸などの
炭素数２〜20の脂肪族カルボン酸の塩；トシル酸，メシ
ル酸，ナプシル酸などの炭素数１〜10の脂肪族ないし芳
香族スルホン酸の塩が例示され、また無機酸の塩として
は、塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸などの無機鉱酸の
塩が代表的である。
酸ないし無機酸の塩が挙げられる。かかる有機酸の塩と
しては、酒石酸，乳酸，酢酸，リンゴ酸，クエン酸，フ
マール酸，マレイン酸，コハク酸，パルミチン酸，ステ
アリン酸，オレイン酸，リノール酸，リノレン酸などの
炭素数２〜20の脂肪族カルボン酸の塩；トシル酸，メシ
ル酸，ナプシル酸などの炭素数１〜10の脂肪族ないし芳
香族スルホン酸の塩が例示され、また無機酸の塩として
は、塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸などの無機鉱酸の
塩が代表的である。
化合物（Ｉ）は、例えば特開昭55−28903号公報記載
の方法によって製造することができる。化合物（Ｉ）の
塩は、化合物（Ｉ）と上記の酸とを溶媒（例：エタノー
ル，メタノール，ベンゼン，アセトン，クロロホルム，
水）中で反応させることによって常法により製造するこ
とができる。
の方法によって製造することができる。化合物（Ｉ）の
塩は、化合物（Ｉ）と上記の酸とを溶媒（例：エタノー
ル，メタノール，ベンゼン，アセトン，クロロホルム，
水）中で反応させることによって常法により製造するこ
とができる。
本発明薬剤は、化合物（Ｉ）またはその塩をそのまま
用いてもよいが、通常は薬理学的，製剤学的に許容され
る添加物を加えて使用するのが良い。当該添加物を用い
る場合、本発明薬剤中の化合物（Ｉ）は配合量は通常は
0.1〜10重量％，好ましくは0.2〜５重量％である。
用いてもよいが、通常は薬理学的，製剤学的に許容され
る添加物を加えて使用するのが良い。当該添加物を用い
る場合、本発明薬剤中の化合物（Ｉ）は配合量は通常は
0.1〜10重量％，好ましくは0.2〜５重量％である。
上記添加物としては、高知の製剤用成分、例えばA.O.
Chairmanら編「Remington's Pharmaceutical Science」
（1980年版、Mack Publishing Co.発行，米国）に記載
の成分を便宜に採用することができる。具体的には、内
服用製剤（経口剤），注射用製造（注射剤），粘膜投与
剤（バッカル，トローチ，坐剤等）、外皮投与剤（軟
膏，貼付剤等）などの投与経路に応じて適当な製造用成
分が選択される。例えば、経口剤および粘膜投与剤にあ
っては、賦形剤（例：でんぷん，乳糖），崩壊剤（例：
カルボキシメチルセルロース），滑沢剤（例：ステアリ
ン酸マグネシウム），コーティング剤（例：ヒドロキシ
エチルセルロース），矯味剤などの製剤用成分が、また
注射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ない
し溶解補助剤（例：注射用蒸留水，生理食塩水，プロピ
レングリコール），懸濁化剤（例：ポリソルベート80な
どの界面活性剤）,PH調整剤（例：有機酸またはその金
属塩），安定化剤などの製剤用成分が、さらに外皮投与
剤にあっては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助
剤（例：アルコール，脂肪酸エステル類），粘着剤
（例：カルボキシビニルポリマー，多糖類），乳化剤
（例：界面活性剤）などの製剤用成分が使用される。
Chairmanら編「Remington's Pharmaceutical Science」
（1980年版、Mack Publishing Co.発行，米国）に記載
の成分を便宜に採用することができる。具体的には、内
服用製剤（経口剤），注射用製造（注射剤），粘膜投与
剤（バッカル，トローチ，坐剤等）、外皮投与剤（軟
膏，貼付剤等）などの投与経路に応じて適当な製造用成
分が選択される。例えば、経口剤および粘膜投与剤にあ
っては、賦形剤（例：でんぷん，乳糖），崩壊剤（例：
カルボキシメチルセルロース），滑沢剤（例：ステアリ
ン酸マグネシウム），コーティング剤（例：ヒドロキシ
エチルセルロース），矯味剤などの製剤用成分が、また
注射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ない
し溶解補助剤（例：注射用蒸留水，生理食塩水，プロピ
レングリコール），懸濁化剤（例：ポリソルベート80な
どの界面活性剤）,PH調整剤（例：有機酸またはその金
属塩），安定化剤などの製剤用成分が、さらに外皮投与
剤にあっては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助
剤（例：アルコール，脂肪酸エステル類），粘着剤
（例：カルボキシビニルポリマー，多糖類），乳化剤
（例：界面活性剤）などの製剤用成分が使用される。
本発明薬剤の製造法としては、本発明の目的を阻害し
ない限り、種々の製造法を採用することができる。一般
には、自体公知の製造法〔例：日本薬局方第10版（日局
Ｘ）製剤総則記載の方法もしくは食品，菓子類の製造に
利用された手段〕またはこれらの方法，手段に適当なモ
ディフィケーションを加えた方法によって製造すること
ができる。
ない限り、種々の製造法を採用することができる。一般
には、自体公知の製造法〔例：日本薬局方第10版（日局
Ｘ）製剤総則記載の方法もしくは食品，菓子類の製造に
利用された手段〕またはこれらの方法，手段に適当なモ
ディフィケーションを加えた方法によって製造すること
ができる。
本発明における循環改善は、体液の循環に関与する体
内各部の器官および組織における病的状態を改善するこ
とを意味し、より具体的には、脳，心臓，肝臓，腎臓，
中枢および末梢の血管系などの循環に関与する器官・組
織の構造または機能に影響を及ぼすことによって、これ
らの器官・組織における阻害ないし疾病の症状改善，予
防および治療をはかることを包含するものである。場合
によっては、特に脳の障害においてこのような循環改善
によって二次的にあるいは付随的に代謝系の改善および
賦活がもたらされる。
内各部の器官および組織における病的状態を改善するこ
とを意味し、より具体的には、脳，心臓，肝臓，腎臓，
中枢および末梢の血管系などの循環に関与する器官・組
織の構造または機能に影響を及ぼすことによって、これ
らの器官・組織における阻害ないし疾病の症状改善，予
防および治療をはかることを包含するものである。場合
によっては、特に脳の障害においてこのような循環改善
によって二次的にあるいは付随的に代謝系の改善および
賦活がもたらされる。
本発明薬剤は、ヒト，サル，イヌ，ネコ，ウサギ，ラ
ット，マウスなどの哺乳動物に対して、上記のような循
環改善作用を有するので、循環改善剤として有効に使用
できる。すなわち、本発明薬剤は、脳循環改善作用，血
管拡張作用，冠血管拡張作用，カルシウム拮抗作用，抗
血小板作用（血小板凝集抑制作用），α１−受容体遮断
作用（α１−ブロッカー作用）などの種々の作用を有す
るので循環改善剤として使用できる。このことから、本
発明の循環改善剤の具体的態様としては、例えば、ヒト
の脳循環改善剤，血管拡張剤，冠血管拡張剤，カルシウ
ム拮抗剤，抗血小板剤（血小板凝集抑制剤），α１−ブ
ロッカー，抗血栓剤、血圧降下剤，脳代謝改善剤を挙げ
ることができる。
ット，マウスなどの哺乳動物に対して、上記のような循
環改善作用を有するので、循環改善剤として有効に使用
できる。すなわち、本発明薬剤は、脳循環改善作用，血
管拡張作用，冠血管拡張作用，カルシウム拮抗作用，抗
血小板作用（血小板凝集抑制作用），α１−受容体遮断
作用（α１−ブロッカー作用）などの種々の作用を有す
るので循環改善剤として使用できる。このことから、本
発明の循環改善剤の具体的態様としては、例えば、ヒト
の脳循環改善剤，血管拡張剤，冠血管拡張剤，カルシウ
ム拮抗剤，抗血小板剤（血小板凝集抑制剤），α１−ブ
ロッカー，抗血栓剤、血圧降下剤，脳代謝改善剤を挙げ
ることができる。
本発明薬剤の対象疾患としては、ヒトの狭心症，労作
性狭心症，狭心痛，不整脉，高血圧，本態性高血圧，冠
硬化症，動脉硬化症，急性ないし慢性の心筋梗塞症，脳
梗塞，脳出血，動脈硬化症，（一過性）脳虚血性発作，
エンドトキシンショック，冠動脈閉塞症，末梢動脈血栓
症，肺塞栓症，川崎病，脳循環障害，脳代謝障害，血栓
症などが挙げられる。そして、本発明薬剤は、これらの
疾病および障害の予防，治療および症状改善，もしくは
その後遺症の治療および症状改善の目的で使用すること
ができる。
性狭心症，狭心痛，不整脉，高血圧，本態性高血圧，冠
硬化症，動脉硬化症，急性ないし慢性の心筋梗塞症，脳
梗塞，脳出血，動脈硬化症，（一過性）脳虚血性発作，
エンドトキシンショック，冠動脈閉塞症，末梢動脈血栓
症，肺塞栓症，川崎病，脳循環障害，脳代謝障害，血栓
症などが挙げられる。そして、本発明薬剤は、これらの
疾病および障害の予防，治療および症状改善，もしくは
その後遺症の治療および症状改善の目的で使用すること
ができる。
本発明薬剤の投与法としては、化合物（Ｉ）もしくは
その塩またはこれらに前述の添加物を加え製剤化したも
のを、経口的および非経口的（注射，粘膜または外皮投
与）に使用できる。
その塩またはこれらに前述の添加物を加え製剤化したも
のを、経口的および非経口的（注射，粘膜または外皮投
与）に使用できる。
本発明薬剤の投与量としては、例えば、ヒト成人に対
する投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の量に換算し
て、経口剤，外皮投与剤にあっては、10〜300mg/day,好
ましくは20〜200mg/dayを１日１回または２〜４回にわ
けて投与するのがよく、また注射剤，粘膜投与剤にあっ
ては、上記投与量の1/2〜1/20の量で充分なことが多
い。しかし、対象疾患の種類と症状，患者の年令，性別
などによって適宜増減して投与するのが望ましい。
する投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の量に換算し
て、経口剤，外皮投与剤にあっては、10〜300mg/day,好
ましくは20〜200mg/dayを１日１回または２〜４回にわ
けて投与するのがよく、また注射剤，粘膜投与剤にあっ
ては、上記投与量の1/2〜1/20の量で充分なことが多
い。しかし、対象疾患の種類と症状，患者の年令，性別
などによって適宜増減して投与するのが望ましい。
次に、本発明薬剤に関する薬理試験例を示す。
試験例１ 化合物（Ｉ）の急性毒性;LD50（mg/kg）＞1200（マウ
ス，経口）；＞705（マウス，静注）。
ス，経口）；＞705（マウス，静注）。
化合物（Ｉ）は極めて低毒性の化合物である。
試験例２ ＜実験方法＞ 雑種雌および雄成熟イヌ（体重10〜17kg）を用い、pe
ntobarbital sodium（商品名:Nembutal 、米国Abbott
社）麻酔下で放血致死させた後、脳底および大腿動脈を
摘出し、クレブス・バイカーボネート（Kreb's bicarbo
nate）溶液（組成:NaCl117.7mM、KCl4.7mM、CaCl22.5m
M、MgSO41.2mM、glucose10mM、NaHCO324.4mM）を満たし
たシャーレの中で付着した血液や結合組織をていねいに
除去後、リング状標本とした。この標本を95％O2,5％CO
2で通気したクレブス・バイカーボネート溶液を満たし
た10mlの栄養槽中に懸垂した。
ntobarbital sodium（商品名:Nembutal 、米国Abbott
社）麻酔下で放血致死させた後、脳底および大腿動脈を
摘出し、クレブス・バイカーボネート（Kreb's bicarbo
nate）溶液（組成:NaCl117.7mM、KCl4.7mM、CaCl22.5m
M、MgSO41.2mM、glucose10mM、NaHCO324.4mM）を満たし
たシャーレの中で付着した血液や結合組織をていねいに
除去後、リング状標本とした。この標本を95％O2,5％CO
2で通気したクレブス・バイカーボネート溶液を満たし
た10mlの栄養槽中に懸垂した。
次いで、KCl50mMを適用して脳底および大腿動脉標本
を収縮させ、この収縮が持続、安定することを確認した
後、（ａ）化合物（Ｉ）（エリスロ体）乳酸塩、（ｂ）
化合物（Ｉ）（スレオ体）乳酸塩および（ｃ）イフェン
プロジル〔ifenprdil;2−（４−ベンジルピペリジノ）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オー
ル〕酒石酸塩をそれぞれ被験化合物として累積的に投与
し、用量−弛緩作用を検討した。
を収縮させ、この収縮が持続、安定することを確認した
後、（ａ）化合物（Ｉ）（エリスロ体）乳酸塩、（ｂ）
化合物（Ｉ）（スレオ体）乳酸塩および（ｃ）イフェン
プロジル〔ifenprdil;2−（４−ベンジルピペリジノ）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オー
ル〕酒石酸塩をそれぞれ被験化合物として累積的に投与
し、用量−弛緩作用を検討した。
張力変化の記録にはストレンゲージトランスジューサ
（日本光電製SB−1T型）を使用し、その等尺性収縮をレ
コーダ（日立製作所QPD53型）上に記録した。
（日本光電製SB−1T型）を使用し、その等尺性収縮をレ
コーダ（日立製作所QPD53型）上に記録した。
＜結 果＞ 以上の結果を第１表および第２表に示した。
以上の結果から、化合物（Ｉ）は持続的収縮状態の血
管を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は血案拡
張剤として有効に使用できるものであり、脳および末梢
血管、ことに脳血管に対してより強く作用するので脳循
環改善剤として使用できるものである。
管を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は血案拡
張剤として有効に使用できるものであり、脳および末梢
血管、ことに脳血管に対してより強く作用するので脳循
環改善剤として使用できるものである。
試験例３ ＜実験方法＞ 試験例１における脳底および大腿動脉の代りに冠動脉
を用い、試験例２の方法に従って実験を行なった。
を用い、試験例２の方法に従って実験を行なった。
＜結 果＞ 以上の結果を第３表に示した。ここで、弛緩の程度は
papaverine10-4M適用時の弛緩反応を100％としたときの
相対値で示した。
papaverine10-4M適用時の弛緩反応を100％としたときの
相対値で示した。
以上の結果から、化合物（Ｉ）は持続的収縮状態の血
管を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は冠血管
拡張剤として有効に使用できるものである。
管を弛緩させる作用を有するので、本発明薬剤は冠血管
拡張剤として有効に使用できるものである。
試験例４ ＜実験方法＞ 試験例２の方法に従って処理した脳底動脉標本および
大腿動脉標本を用い、試験例２の場合と同様の測定を行
なった。
大腿動脉標本を用い、試験例２の場合と同様の測定を行
なった。
Ca拮抗作用の検討においては、Ca除去栄養液50mK KCl
で両動脈標本を拘縮させ、続いてCaCl2を累積的に適用
した。被験化合物として、（ａ）化合物（Ｉ）（エリス
ロ体）乳酸塩および（ｂ）イフェンプロジル酒石酸塩
は、CaCl2を加える15分前に適用した。
で両動脈標本を拘縮させ、続いてCaCl2を累積的に適用
した。被験化合物として、（ａ）化合物（Ｉ）（エリス
ロ体）乳酸塩および（ｂ）イフェンプロジル酒石酸塩
は、CaCl2を加える15分前に適用した。
＜結 果＞ 以上の結果を第４表に示した。
こゝで、化合物（Ｉ）はイフェンプロジルと比べてよ
り強いカルシウム拮抗作用を示すことが理解される。
り強いカルシウム拮抗作用を示すことが理解される。
また、Ｋ−拘縮脳底および大腿動脈標本のCaによる収
縮に対して、両化合物は、競合的拮抗作用を示したが、
その程度は脳底動脈標本の方が大であった。
縮に対して、両化合物は、競合的拮抗作用を示したが、
その程度は脳底動脈標本の方が大であった。
以上の結果から、本発明薬剤はカルシウム拮抗剤とし
て前述の疾患に対して有効に使用できるものである。さ
らに、本発明薬剤は、脳および末梢血管、ことに脳血管
に対してより強く作用するので脳循環改善剤として使用
できるものである。
て前述の疾患に対して有効に使用できるものである。さ
らに、本発明薬剤は、脳および末梢血管、ことに脳血管
に対してより強く作用するので脳循環改善剤として使用
できるものである。
試験例５ （ｉ） ADPが惹起する血栓塞栓性呼吸抑制に対する作
用 アデノシン−２−リン酸（ADP）は生理的血小板凝集
惹起作用を有し、血小板血栓形成に重要な役割を有する
とされている。〔血栓症−基礎と臨床−村上元孝監修,2
9〜31頁（昭和52年，日本メディカルセンター出
版）〕。このADPを静脈内に投与することによって起こ
るマウス肺血管内の血小板血栓の強さは、呼吸数の減少
をもって測定できるものである。従って、例えば、この
呼吸数減少を指標として、被験薬剤の抗血小板血栓作用
を評価することができる。
用 アデノシン−２−リン酸（ADP）は生理的血小板凝集
惹起作用を有し、血小板血栓形成に重要な役割を有する
とされている。〔血栓症−基礎と臨床−村上元孝監修,2
9〜31頁（昭和52年，日本メディカルセンター出
版）〕。このADPを静脈内に投与することによって起こ
るマウス肺血管内の血小板血栓の強さは、呼吸数の減少
をもって測定できるものである。従って、例えば、この
呼吸数減少を指標として、被験薬剤の抗血小板血栓作用
を評価することができる。
＜試験方法＞ ddY型雄性マウス（体重27〜30g）を用い、下記薬物を
それぞれ１％アラビアゴムに懸濁したもの（10ml/Kg）
を経口投与した。
それぞれ１％アラビアゴムに懸濁したもの（10ml/Kg）
を経口投与した。
（ａ） 化合物（Ｉ）（エリスロ体） 30mg/Kg （ｂ） 酒石酸イフェンプロジル 30mg/Kg （ｃ） 塩酸チクロピジン（ticlopidine−HCl）30mg/K
g （ｄ） 塩酸ジルチアゼム（diltiazem−HCl） 10mg/Kg 対照群としては１％アラビアゴム10ml/Kgを同様投与
した。これらの投与後1/3,1,2,3および５時間に、ADP40
mg/Kgを生理食塩水に溶かしたものを、尾静脈より３〜
４秒を要して投与し、その10秒後の呼吸数を測定した。
ここで、相対呼吸数（％）は下式により算出した。
g （ｄ） 塩酸ジルチアゼム（diltiazem−HCl） 10mg/Kg 対照群としては１％アラビアゴム10ml/Kgを同様投与
した。これらの投与後1/3,1,2,3および５時間に、ADP40
mg/Kgを生理食塩水に溶かしたものを、尾静脈より３〜
４秒を要して投与し、その10秒後の呼吸数を測定した。
ここで、相対呼吸数（％）は下式により算出した。
〔Thrombosis Research,第35巻,311頁（1984年）参照〕 ＜結 果＞ 上記の試験結果を第５−１表に示した。
この表から理解されるように、化合物（Ｉ）の投与に
よって、他の使用薬物の場合と比較して、より速効的、
かつ持続的な抗血小板作用がもたらされた。従って、本
発明薬剤は、抗血小板剤および抗血栓剤として、特に、
血小板の粘着や凝集が関与する場合に有効に使用できる
ものである。
よって、他の使用薬物の場合と比較して、より速効的、
かつ持続的な抗血小板作用がもたらされた。従って、本
発明薬剤は、抗血小板剤および抗血栓剤として、特に、
血小板の粘着や凝集が関与する場合に有効に使用できる
ものである。
（ii） エンドトキシン・ショック（endoxin shock）
による死亡に対する抑制作用 血小板凝集抑制などの血小板機能の抑制によって、en
dotoxinのもたらす循環不全を改善し、死亡率が低下さ
せることができる。
による死亡に対する抑制作用 血小板凝集抑制などの血小板機能の抑制によって、en
dotoxinのもたらす循環不全を改善し、死亡率が低下さ
せることができる。
＜実験方法＞ 化合物（Ｉ）および酒石酸イフェンプロジルをマウス
に経口投与し、endotoxin shock時の死亡に対する抑制
作用を公知の方法（日本薬理学雑誌，第86巻第17頁,198
5年）に従って検討した。なお、対照群については薬物
無投与であった。
に経口投与し、endotoxin shock時の死亡に対する抑制
作用を公知の方法（日本薬理学雑誌，第86巻第17頁,198
5年）に従って検討した。なお、対照群については薬物
無投与であった。
＜結 果＞ 上記実験の経過を第５−２表に示した。
この結果から、化合物（Ｉ）200mg/Kg投与によって著
明な死亡抑制作用が認められること、および酒石酸イフ
ェンプロジルではこのような作用が見られないことが理
解される。
明な死亡抑制作用が認められること、および酒石酸イフ
ェンプロジルではこのような作用が見られないことが理
解される。
（iii） 血小板凝集抑制作用 化合物（Ｉ）の抗血栓作用は、抗血小板凝集作用に基
ずく。本実施例では、その作用の確認および作用機序の
検討を行なった。
ずく。本実施例では、その作用の確認および作用機序の
検討を行なった。
＜実験方法＞ ウサギの血小板を用い、化合物（Ｉ）乳酸塩および酒
石酸イフェンプロピルの血小板膜の流動性に対する作用
を、ｎ−butyl alcoholを陽性対照として、公知の方法
（Biochimica et Biophysica Acta,第798巻第210頁,198
4年）に従って検討した。
石酸イフェンプロピルの血小板膜の流動性に対する作用
を、ｎ−butyl alcoholを陽性対照として、公知の方法
（Biochimica et Biophysica Acta,第798巻第210頁,198
4年）に従って検討した。
＜結 果＞ 上記実験の結果を第５−３表に示した。
この結果から、化合物（Ｉ）乳酸塩およびｎ−butyl
alcoholの適用によって、血小板膜流動性を高める作用
が認められが、酒石酸イフェンプロジルには、このよう
な作用が見られないことが理解される。
alcoholの適用によって、血小板膜流動性を高める作用
が認められが、酒石酸イフェンプロジルには、このよう
な作用が見られないことが理解される。
従って、化合物（Ｉ）の作用機序については、イフェ
ンプロジルとは異なり、血小板膜の流動性を高めること
によって血小板凝集抑制作用を発揮するものであること
が推認された。
ンプロジルとは異なり、血小板膜の流動性を高めること
によって血小板凝集抑制作用を発揮するものであること
が推認された。
試験例 ６ ＜実験方法＞ 試験例２における脳底および大腿動脉の代りに伏在動
脈を用い、試験例２の方法に従って実験を行なった。
脈を用い、試験例２の方法に従って実験を行なった。
本試験においては、α１−agonistとしてフェニレフ
リンを、α２−agonistとしてクロニジンを用い、これ
らagonistを累積的に投与し、用量−作用曲線を求め
た。この用量−作用曲線が安定したことを確認した後、
同一標本について15分間それぞれ、下記３種の検体を用
いて処理し、同様に用量−作用曲線を求めph2値,pD2′
値を求めた。
リンを、α２−agonistとしてクロニジンを用い、これ
らagonistを累積的に投与し、用量−作用曲線を求め
た。この用量−作用曲線が安定したことを確認した後、
同一標本について15分間それぞれ、下記３種の検体を用
いて処理し、同様に用量−作用曲線を求めph2値,pD2′
値を求めた。
A:化合物（Ｉ）（乳酸塩） B:イフェンプロジル（酒石酸塩） C:プラゾシン（塩酸塩） ＜結 果＞ 以上の結果を第６表に示した。
上記結果から理解されるように、イフェンプロジルな
らびにプラゾシンはフェニレフリン（α１−agonist）
およびクロニジン（α２−agonist）の用量作用曲線を
高濃度側に平行移動し競合拮抗作用を示した。イフェン
プロジルはα１−およびα２−agonistに対しほぼ同等
の拮抗作用を示したが、プラゾシンはα１−agonistに
特異性を示した。
らびにプラゾシンはフェニレフリン（α１−agonist）
およびクロニジン（α２−agonist）の用量作用曲線を
高濃度側に平行移動し競合拮抗作用を示した。イフェン
プロジルはα１−およびα２−agonistに対しほぼ同等
の拮抗作用を示したが、プラゾシンはα１−agonistに
特異性を示した。
一方、化合物（Ｉ）は、α１−agonistに対し競合的
拮抗作用を示し、その活性はイフェンプロジルの約1/1
5,プラゾシンの約1/8であったが（pA2値で比較）、α２
−agonistに対しては10-5Mという大量適用によりはじめ
て非競合的拮抗作用を示した（10-6M適用においては競
合的拮抗作用は認められなかった。このように、化合物
（Ｉ）については伏在静脈においてα−受容体遮断作用
を示し、その作用はプラゾシンよりα１−受容体に特異
性が高いことが認められた。
拮抗作用を示し、その活性はイフェンプロジルの約1/1
5,プラゾシンの約1/8であったが（pA2値で比較）、α２
−agonistに対しては10-5Mという大量適用によりはじめ
て非競合的拮抗作用を示した（10-6M適用においては競
合的拮抗作用は認められなかった。このように、化合物
（Ｉ）については伏在静脈においてα−受容体遮断作用
を示し、その作用はプラゾシンよりα１−受容体に特異
性が高いことが認められた。
以上の結果から、本発明薬剤は、α１−ブロッカーお
よび血圧降下剤として有効に使用できるものであり、こ
とにα１−受容体に対してより特異的に作用するという
特徴を有する。
よび血圧降下剤として有効に使用できるものであり、こ
とにα１−受容体に対してより特異的に作用するという
特徴を有する。
試験例７ （ｉ） 低酸素性脳障害の改善作用 ＜実験作用＞ 化合物（Ｉ）乳酸塩および酒石酸イフェンプロジルの
各30mg/Kg、ならびにα−受容体遮断薬であるphentolam
ine16mg/Kgを、それぞれddY系雄性マウスの腹腔内に投
与した。投与の30分後、動物をデシケーター中に入れ、
その内部を６秒間を要して160mmHgまで減圧状態とし
た。そして、減圧開始より動物の呼吸停止までの時間を
測定した。なお、対照群では、薬物無投与であった。
各30mg/Kg、ならびにα−受容体遮断薬であるphentolam
ine16mg/Kgを、それぞれddY系雄性マウスの腹腔内に投
与した。投与の30分後、動物をデシケーター中に入れ、
その内部を６秒間を要して160mmHgまで減圧状態とし
た。そして、減圧開始より動物の呼吸停止までの時間を
測定した。なお、対照群では、薬物無投与であった。
＜結 果＞ 上記の実験結果を第７−１表に示した。
この結果から、生存時間に関して、化合物（Ｉ）は著
名に延長すること、酒石酸イフェンプロルは殆んど影響
を及ぼさないこと、およびphentolamineは逆にこれを短
縮することが理解される。
名に延長すること、酒石酸イフェンプロルは殆んど影響
を及ぼさないこと、およびphentolamineは逆にこれを短
縮することが理解される。
（ii） 完全虚血脳動物のgaspingに対する作用 ＜実験方法＞ 化合物（Ｉ）乳酸塩，酒石酸イフェンプロジル，ホパ
ンテン酸カルシウムおよびグルコースを、それぞれddY
型雄性マウス（１群10匹）に腹腔内投与した。投与30分
後に断頭し、その後、発現するgaspingの持続時間を測
定した。なお、対照群で薬物無投与であった。
ンテン酸カルシウムおよびグルコースを、それぞれddY
型雄性マウス（１群10匹）に腹腔内投与した。投与30分
後に断頭し、その後、発現するgaspingの持続時間を測
定した。なお、対照群で薬物無投与であった。
＜結 果＞ 上記実験の結果を第７−２表に示した。
この結果から、化合物（Ｉ）は、用量依存的にgaspin
gの持続時間を延長すること、特に30mg/Kg投与群におい
ては 対照群と比べ116.3％の延長を示し、他の被検薬物中
最強であった28.7％（酒石酸イフェンプロジル30mg/K
g）と比べても極めて強力な作用であることが理解され
る。
gの持続時間を延長すること、特に30mg/Kg投与群におい
ては 対照群と比べ116.3％の延長を示し、他の被検薬物中
最強であった28.7％（酒石酸イフェンプロジル30mg/K
g）と比べても極めて強力な作用であることが理解され
る。
以上から、本発明薬剤は、脳の循環および代謝系の障
害に対して有効に作用するので、脳循環改善剤および脳
代謝改善（賦活）剤として使用できるものである。
害に対して有効に作用するので、脳循環改善剤および脳
代謝改善（賦活）剤として使用できるものである。
試験例８ ＜実験方法＞ 試験例２の方法に従って処理した脳底および大腿動脉
標本を用い、公知の方法（JMembran.Biol.,第59巻第19
頁,1981年）に従って、45Ca−influxおよび45Ca−uptak
eに及ぼす、（ａ）化合物（Ｉ）乳酸塩，（ｂ）イフェ
ンプロジル酒石酸塩および（ｃ）ベラパミル塩酸塩の作
用について検討した。
標本を用い、公知の方法（JMembran.Biol.,第59巻第19
頁,1981年）に従って、45Ca−influxおよび45Ca−uptak
eに及ぼす、（ａ）化合物（Ｉ）乳酸塩，（ｂ）イフェ
ンプロジル酒石酸塩および（ｃ）ベラパミル塩酸塩の作
用について検討した。
＜結 果＞ 上記実験の結果を第８−1,8−２および８−３表に示
した。
した。
この結果から、化合物（Ｉ）は、ＫおよびPGF2αによ
る45Ca−influxおよび45Ca−uptakeの増大を抑制する作
用を有することが理解される。すなわち、化合物（Ｉ）
は、 は、血管平滑筋においてpotential−sensitive channel
sを介するCaの細胞内流入を抑制する薬物であることが
確認された。
る45Ca−influxおよび45Ca−uptakeの増大を抑制する作
用を有することが理解される。すなわち、化合物（Ｉ）
は、 は、血管平滑筋においてpotential−sensitive channel
sを介するCaの細胞内流入を抑制する薬物であることが
確認された。
試験例９ ＜実験方法＞ 化合物（Ｉ）25mg/Kgを雄性マウス（３匹）に経口投
与した。投与の30分後、β−受容体作動薬であるイソプ
ロテレノール0.01mg/Kgを静脉内投与し、それによって
惹起される頻脉を観察した。対照群は化合物（Ｉ）無投
与であった。
与した。投与の30分後、β−受容体作動薬であるイソプ
ロテレノール0.01mg/Kgを静脉内投与し、それによって
惹起される頻脉を観察した。対照群は化合物（Ｉ）無投
与であった。
＜結 果＞ この実験結果を第９表に示した。
以上から、本発明薬剤は、β−受容体の刺激に対する
抑制作用を有するので、抗不整脉剤および狭心症の治療
剤として使用できるものである。
抑制作用を有するので、抗不整脉剤および狭心症の治療
剤として使用できるものである。
試験例10 ＜実験方法＞ 雄性マウス（３匹）を高コレステロール食で７日間飼
育し、６日および７日目に、化合物（Ｉ）200mg/Kgを経
口投与した。７日目から一夜絶食した後、血清の総コレ
ステロール量の測定（Abellら，“Standard Method of
Clinical Chemistry"第２巻第26頁,1985年,Academic Pr
ess社発行；金井ら，“臨床検査法堤要”第７巻第64頁,
1978年，金原出版発行）およびβ−リポプロティン量の
測定（Fried Hoeflmayer,Klin.Wschr.,第41巻第246頁,1
963年；金井ら，“臨床検査法堤要”第７巻第79頁,1978
年，金原出版発行）を行なった。対照群は化合物（Ｉ）
無投与であった。
育し、６日および７日目に、化合物（Ｉ）200mg/Kgを経
口投与した。７日目から一夜絶食した後、血清の総コレ
ステロール量の測定（Abellら，“Standard Method of
Clinical Chemistry"第２巻第26頁,1985年,Academic Pr
ess社発行；金井ら，“臨床検査法堤要”第７巻第64頁,
1978年，金原出版発行）およびβ−リポプロティン量の
測定（Fried Hoeflmayer,Klin.Wschr.,第41巻第246頁,1
963年；金井ら，“臨床検査法堤要”第７巻第79頁,1978
年，金原出版発行）を行なった。対照群は化合物（Ｉ）
無投与であった。
＜結 果＞ 上記の実験結果を第10表に示した。
この表から、本発明薬剤は、総コレステロールおよび
β−リポプロティンを低下させる作用を有 するので、アテローム性動脉硬化症などの循環障害の予
防，治療に使用できるものであることが理解される。
β−リポプロティンを低下させる作用を有 するので、アテローム性動脉硬化症などの循環障害の予
防，治療に使用できるものであることが理解される。
以下に、本発明薬剤の処方例を示す。
処方例１（錠剤１錠の処方） 化合物（Ｉ） 20mg 結晶セルロース 80mg 乳糖 48mg トウモロコシデンプン 20mgステアリン酸マグネシウム 2mg 全量 170mg 処方例２（注射剤１アンプルの処方） 化合物（Ｉ）乳酸塩 5mg注射用蒸留水 適量 全量 2ml 処方例３（軟膏剤100gの処方） 化合物（Ｉ） 1g ゼラチン 3g ヒドロキシエチルセルロース 2g ポリアクリル酸ナトリウム 0.5g ブチレングリコール 4g エタノール 30g 精製水 全量を100gとする量 全量 100g 以下に化合物（Ｉ）の合成例を示す。
合 成 例 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）プロパン−１−オン5.0gをメタノー
ル100mlおよび水10mlの混液に溶かし、攪拌下氷冷しな
がら水素化ホウ素ナトリウム2.0gを少量ずつ加える。添
加後室温で１時間攪拌する。メタノールを留去し、残留
物を10％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性としベンゼン200mlで抽出。溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル60gを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム留分よりスレオ体
およびエリスロ体を分離。
ンジルピペリジノ）プロパン−１−オン5.0gをメタノー
ル100mlおよび水10mlの混液に溶かし、攪拌下氷冷しな
がら水素化ホウ素ナトリウム2.0gを少量ずつ加える。添
加後室温で１時間攪拌する。メタノールを留去し、残留
物を10％塩酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性としベンゼン200mlで抽出。溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル60gを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム留分よりスレオ体
およびエリスロ体を分離。
分離した上記スレオ体をエタノールより再結晶するこ
とにより融点153〜154℃の無色プリズム晶として、スレ
オ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）プロパン−１−オール1.1g（収率
27.4％）を得 IR（KBr,cm-1）:3280（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.70（3H,二重線,J＝7Hz,CH−ＣＨ ３） 1.0〜3.2（12H,多重線） 4.16（1H,二重線,J＝10Hz,CＨ−OH） 4.5〜5.3（1H,幅広い一重線,OＨ 5.00（2H,一重線,C6H5CＨ 2O） 6.6〜7.6（14H,多重線，芳香環プロトン） 元素分析 C28H33NO2 計算値:C,80.92;H,8.00;N,3.37 実験値:C,80.77;H,7.96;N,3.41 さらに上記エリスロ体をエタノールより再結晶するこ
とにより融点126〜127℃の無色鱗片状晶として、エリス
ロ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）プロパン−１−オール2.1g（収率
52.2％）を得。
とにより融点153〜154℃の無色プリズム晶として、スレ
オ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）プロパン−１−オール1.1g（収率
27.4％）を得 IR（KBr,cm-1）:3280（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.70（3H,二重線,J＝7Hz,CH−ＣＨ ３） 1.0〜3.2（12H,多重線） 4.16（1H,二重線,J＝10Hz,CＨ−OH） 4.5〜5.3（1H,幅広い一重線,OＨ 5.00（2H,一重線,C6H5CＨ 2O） 6.6〜7.6（14H,多重線，芳香環プロトン） 元素分析 C28H33NO2 計算値:C,80.92;H,8.00;N,3.37 実験値:C,80.77;H,7.96;N,3.41 さらに上記エリスロ体をエタノールより再結晶するこ
とにより融点126〜127℃の無色鱗片状晶として、エリス
ロ−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）プロパン−１−オール2.1g（収率
52.2％）を得。
IR（KBr,cm-1）:3150（OH） NMR（CDCl3）δ： 0.81（3H,二重線,J＝7Hz,CH−ＣＨ ３） 1.1〜3.2（12H,多重線） 3.67（1H,幅広い一重線,OＨ） 4.74（1H,二重線,J＝5Hz,CＨ−OH） 4.99（1H,一重線,C6H5CＨ 2O） 6.6〜7.6（14H,多重線，芳香環プロトン） 元素分析 C28H33NO2 計算値:C,80.92;H,8.00;N,3.37 実験値:C,80.96;H,8.10;N,3.27 ハ．発明の効果 以上述べたことから明らかなように、本発明によって
広範な循環改善作用（脳循環改善作用，血管拡張作用，
冠血管拡張作用，カルシウム拮抗作用，α１−ブロッカ
ー作用，抗血栓作用など）を有する、特に作用の持続
性，作用の強さおよび特異性において優れた特徴を有す
る循環改善剤が提供された。かゝる本発明薬剤は、前述
の種々の循環障害および疾病の予防，治療および症状改
善の目的で使用できるものであり、医療上価値ある薬剤
である。
広範な循環改善作用（脳循環改善作用，血管拡張作用，
冠血管拡張作用，カルシウム拮抗作用，α１−ブロッカ
ー作用，抗血栓作用など）を有する、特に作用の持続
性，作用の強さおよび特異性において優れた特徴を有す
る循環改善剤が提供された。かゝる本発明薬剤は、前述
の種々の循環障害および疾病の予防，治療および症状改
善の目的で使用できるものであり、医療上価値ある薬剤
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願昭60−252069 (32)優先日 昭60(1985)11月12日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）
Claims (1)
- 【請求項１】２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−
（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オール
またはその塩を有効成分とする血栓症の治療に用いる抗
血小板剤。
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16212885 | 1985-07-24 | ||
| JP16772785 | 1985-07-31 | ||
| JP16772885 | 1985-07-31 | ||
| JP18748285 | 1985-08-28 | ||
| JP60-187482 | 1985-11-12 | ||
| JP60-167728 | 1985-11-12 | ||
| JP60-252069 | 1985-11-12 | ||
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