KR100407645B1 - (S)-β-하이드록시-γ-부티로락톤의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 라세미 혼합물의 분리방법에 의해 (R)-카르니틴을 제조하는 공정에서 얻어지는 값싼 폐부산물을 사용하고 몇몇 유기합성공정을 이용하여 광범위한 중간체 화합물로 사용되고 있는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 라세미 혼합물의 분리방법에 의해 (S)-카르니틴을 제조하는 공정에서 얻어지는 값싼 폐부산물을 사용하고 몇몇 유기합성공정을 이용하여 광범위한 중간체 화합물로 사용되고 있는 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤은 유용한 키랄성 중간체로서, 이는 몇몇 공업적인 합성분야에서 유용한 중간체 화합물로 이용되고 있다. 예를들면, S-옥시라세탐의 제조[국제특허공개 제 9306826 호, Smith-Kline Beecham; C.A.,119,139083 y 1993], 5,6-하이드록시-3-케토-헥사노익 애시드[일본특허 제 04,173,767 호: C.A.,118,21945 g. 1193(Kanegafuchi)], 멀티스트리아틴(multistriatine)과 같은 천연물의 합성[Tetrahedron43/10, 2303(1987);C.A.,108,94236 e.].
현재 알려져 있는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법에서는 여러단계의 제조공정과 낮은 제조수율을 수반한다.
값싼 아스코르브산을 출발물질로 하는 경우 단지 R형이 낮은 수율로 얻어진다.
디메틸-S-말레이트(시판중인 유용한 생성물)을 이용하여 합성한 경우[Chemistry Letters, 1389∼1392, 1984], 2단계 제조공정에 의해 80%이상의 수율로 목적화합물을 얻고 있으나 보란-디메틸설파이드 착화합물, 소듐 보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산과 같은 시약을 사용여야하는 문제가 수반되는데, 이러한 시약은 산업적인 대량생산 공정에서 상당히 장애를 일으키는 것으로 알려져 있다.
또한, 일본특허 제 04,266,881 호에서는 3단계 제조공정에 의해 66% 수율로 제조하고 있는데, 이 방법은 Ti(OCHMe2)4와 디이소프로필-D-타르트레이트를 이용한 비대칭 에폭시화반응, Pd/C를 이용한 촉매 수소화반응, 그리고 가오존 분해반응(ozonolysis)에 의한다. 그러나, 이러한 반응들을 공업적인 대량생산에 적용하는데는 많은 어려움이 있고, 또한 출발물질을 손쉽게 구입할 수 없는 문제가 있다.
반면에 본 발명의 제조방법은 이미 알려진 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 공지제조방법에 비교하여 월등히 우수하다. 본 발명의 첫번째 우수성은 출발물질로서 (S)-카르니틴을 사용하는 것인데, 이 화합물은 몇몇 치료용 약물로 알려져 있는 (R)-카르니틴의 제조공정중에 (R)-카르니틴과 동몰량(equimolar amount)으로 생성되는 폐부산물이다. 실제로 (R)-카르니틴의 제조에 이용된 공정은 라세미 혼합물의 분리공정이다.
카르니틴은 하나의 비대칭 중심이 있기 때문에 (S)-카르니틴과 (R)-카르니틴의 두개의 거울상이성질체(enantiomer)가 각각 존재한다. (R)-카르니틴만이 생체기관에서 발견되는 바, 이는 지방산이 미토콘드리아막을 통과하는 데 이용되는 운반체로서 작용한다. (R)-카르니틴이 생체활성 거울상이성질체인 경우, 한동안 라세미 R,S-카르니틴은 치료약물로서 사용되어 왔다. 그러나, 최근 (S)-카르니틴이 카르니틴 아실트랜스퍼라제의 상대적인 억제제로서 심근육 및 골격근육내 (R)-카르니틴의 수준을 저하시키는 요인으로 확인되었다. 따라서, 혈액투석 치료 또는 심장 또는 지질대사치료를 행하는 환자에게 (R)-카르니틴 단독 화합물이 투여되어야만 하고, 이러한 요구에 의해 카르니틴의 아실 유도체가 치료용도로 사용된다.
(R)-카르니틴의 산업적인 대량생산을 위한 여러가지 화학적 공정이 제안되었으나, 이들 공정은 입체특이성 없이 라세미 R,S 혼합물을 제조하였다. 따라서, 각각의 거울상이성질체를 분리하기 위한 분리과정이 적용되어야 하였다. 일반적으로 R,S 라세미 혼합물은 광학활성 산 예를들면 S-(-)-타르타르산, S-(+)-캄포설폰산, (+)-디벤조일-S-(-)-타르타르산, N-아세틸-R-(+)-글루탐산 및 (S)-(+)-캄포산 중에서 선택된 산과 반응하여 부분입체이성질체(diastereomer)를 생성시켜 각각의 이성질체를 분리한다. 이러한 일반적인 분리방법으로서 미국특허 제 4,254,053 호에서는 R,S-카르니틴아마이드 라세미 혼합물의 분리제로서 (S)-(+)-캄포산을 사용하여, 부생성물로서 (S)-(+)-카르니틴아미이드를 얻고 (R)-(-)-카르니틴아미이드를 가수분해하여 (R)-카르니틴을 얻었다. 또한, (S)-(+)-카르니틴은 쉽게 (S)-(+)-카르니틴으로 전환될 수 있다.
최근에는 불필요한 폐산물(waste-product)을 이용하고자 하는 다양한 연구가 진행되고 있고, 본 발명은 이러한 문제를 해결하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서는 단지 일단계 제조공정에 의해 높은 제조수율로 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조한다.
본 발명은 다음 반응식에 의해 (S)-카르니틴을 직접 전환시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하는 방법을 제공하는 바, (S)-카르니틴 내부염을 불활성용매에 녹인 다음, 반응용액을 100 ∼ 190 ℃에서 0.5 ∼ 5시간 방치한 후, 감압증류시켜 목적으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 얻는다.
또한, 본 발명에서는 (S)-카르니틴 내부염 대신에 (S)-카르니틴 염을 사용하여 다음 반응식에 의해 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을제조하는 방법을 포함하는 바, 이러한 경우 불활성용매와 함께 동몰량(equimolar amount)의 염기 예를 들면 NaHCO3, NaOH 또는 Et3N을 함유시킨다.
상기식에서 X-는 특정 음이온이다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에서는 용매로서 DMSO 및 DMF중에서 선택된 비양성자성의 이중극성용매(an aprotic dipolar solvent)를 사용한다.
또한, 용매로서 CH3CN/H2O(100/0.1내지 100/10 비율)의 혼합용매를 사용하고, 반응용액을 80 ℃ 내지 용액의 환류온도에서 1 ∼ 7일동안 반응시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 목적물을 얻을 수 있다.
이와같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예: (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조
S-카르니틴 내부염(5 g, 0.031 mol)을 DMSO(100 ml)에 녹이고, 이를 150 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응용매를 감압하에 제거하고, 잔사는 EtOAc를 용출용매로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리한 후, 용매를 감압증류시켜 오일(oil)의 목적화합물 2.6 g을 얻었다.
수율 : 82%
TLC :실리카겔, 용출용매= EtOAc, Rf= 0.64
C4H6O3의 원소분석 :
이론치 C=47.06%, H=5.92%
측정치 C=46.84%, H=5.76%
HPLC 분석 :
컬럼 :μBondapack-C18(10㎛)
반경 : 3.9 mm, 길이 : 300 mm
용출용매 : KH2PO45O mM(100%)
유속 : 1.0 ml/분
체류시간 : 4.22 분
검출기 : U.V. 205nm waters 481
본 발명은 (R)-카르니틴을 제조하는 공정에서 폐부산물로 얻어지는 (S)-카르니틴 내부염 또는 (S)-카르니틴 염을 사용하여 일단계 제조공정에 의해 높은 제조수율로 상기 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조한다.
Claims (4)
- 다음 반응식에 의해 (S)-카르니틴을 직접 전환시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하되, (S)-카르니틴 내부염을 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸포름아미이드(DMF) 중에서 선택된 비양성자성의 이중극성용매(an aprotic dipolar solvent)에 녹인 다음, 반응용액을 100 ∼ 190 ℃에서 0.5 ∼ 5시간 방치한 후, 감압증류시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법.
- 다음 반응식에 의해 (S)-카르니틴을 직접 전환시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하되, (S)-카르니틴염과 NaHCO3, NaOH 및 Et3N 중에서 선택된 염기 동몰량(equimolar amount)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸포름아마이드(DMF) 중에서 선택된 비양성자성의 이중극성용매(an aprotic dipolar solvent)에 녹인 다음, 반응용액을 100 ∼ 190 ℃에서 0.5 - 5시간 방치한 후, 감압증류시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법.상기 식에서 X=는 염기로부터 유래된 음이온이다.
- 다음 반응식에 의해 (S)-카르니틴을 직접 전환시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하되, (S)-카르니틴 내부염을 CH3CN/H2O의 혼합용매에 녹인 다음, 반응용액을 80 ℃ 내지 용액의 환류온도에서 1 ∼ 7일동안 반응시킨 후, 감압증류시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법.
- 다음 반응식에 의해 (S)-카르니틴을 직접 전환시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤을 제조하되, (S)-카르니틴염과 NaHCO3, NaOH 및 Et3N 중에서 선택된 염기 동몰량(equimolar amount)을 (S)-카르니틴 내부염을CH3CN/H2O의 혼합용매에 녹인 다음, 반응용액을 80 ℃ 내지 용액의 환류온도에서 1 ∼ 7일동안 반응시킨 후, 감압증류시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 (S)-β-하이드록시-r-부티로락톤의 제조방법.상기 식에서 X-는 염기로부터 유래된 음이온이다.
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