ITRM950652A1 - Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un procedimento per produrre (S)-?-idrossi-? butirrolattone, un versatile intermedio in varie sintesi organiche, a partire dalla (S)-carnitina, un prodotto di scarto a basso costo che si ottiene nella produzione della (R)-carnitina per risoluzione di miscele racemiche.
Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:
“Procedimento per la preparazione del (S)-P-idrossi-Y-butirrolattone“.
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la produzione del (S)-P-idrossi-y-butinOlattone.
Il (S)-P-idrossi-Y-butirrolattone, che ha formula:
è un intermedio chirale noto molto versatile. Esso viene infatti utilizzato in diverse sintesi industriali quali:
( 1 ) la preparazione dell'S-oxiracetam
PCT WO 9306826 (Smith -Kline Beecham)
C.A.: 119), 139083 y 1993:
(2) la preparazione di esteri dell’acido 5,6-idrossi-3-cheto-esanoico J.P. 04173767
C.A.: 118. 21945 g, 1993 (Kanegafuchi);
(3) la sintesi. di sostanze naturali, ad es. della multistriatina
Tetrahedron 43/10· 2303, (1987)
Le sintesi note per la preparazione di (S)-P-idrossi-Y-butirrolattone prevedono un elevato numero di passaggi e basse rese globali.
Le sintesi a partire daireconomico acido L-ascorbico forniscono soltanto la forma R con basse rese.
La sintesi a partire da dimetil-S-malato (prodotto pregiato disponibile in commercio) (riportata in Chemistry Lettere 1389-1392, 1984), pur fornendo il prodotto in due passaggi con resa globale dell’80%, richiede l’utilizzo di reattivi come il complesso boranodimetilsolfuro, sodio boroidruro e acido trifluoroacetico. Sono evidenti gli inconvenienti che si avrebbero nell’utilizzare tali reattivi in procedimenti su scala industriale.
Infine, la sintesi riportata in JP 04,266,881, in 3 passaggi con resa del 66%, richiede un’epossidazione asimmetrica con Ti(OCHMe2)4 e diisopropil D-tartrato, un’idrogenazione catalitica con Pd/C e una ozonolisi. Tali reazioni sono poco applicabili a livello di impianto industriale. Il prodotto di partenza è inoltre difficilmente reperibile in commercio.
Il procedimento secondo l’invenzione presenta invece distinti vantaggi nei confronti delle sintesi note del (S)-P-idrossi-y-butirrolattone. Uno di tali vantaggi consiste nel fatto che il materiale di partenza è la (S)-carnitina, un composto di scarto a basso costo che si forma nella preparazione della (R)-camitina (di cui sono note le varie utilizzazioni terapeutiche) in quantità equimolare rispetto alla (R)-camitina. Infatti, i procedimenti tuttoggi più usati per la preparazione della (R)-camitina si<’ >basano sulla risoluzione di miscele raceme.
E’ noto, infatti, che la carnitina contiene un centro di asimmetria e può pertanto esistere sotto forma di due enantiomeri, designati (S)-camitina e (R)-camitina, rispettivamente. Di questi, solo la (R)-carnitina è nota presentarsi negli organismi viventi ove funziona da carrier per il trasporto di acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali. Mentre è la (R)-camitina l’enantiomero fisiologicamente attivo, per alcuni anni si è usato il racemo R,S quale agente terapeutico. Si è dovuto tuttavia riconoscere che la (S)- carnitina è un inibitore competitivo delle camitine aciltransferasi e può abbassare i livelli di (R) -carnitina nel miocardio e nel muscolo scheletrico.
E’ pertanto essenziale che soltanto la (R)-carnitina venga somministrata a pazienti sottoposti a trattamento emodialitico o che siano curati per disturbi cardiaci o del metabolismo lipidico. Lo stesso principio si applica all’utilizzazione terapeutica di derivati acilati della carnitina.
Sono stati proposti diversi procedimenti chimici per produrre (R)-carnitina su scala industriale. Questi procedimenti non sono stereospecifici e conducono pertanto a delle miscele racemiche R,S. Conseguentemente, devono venir impiegati dei metodi di risoluzione per separare gli enantiomeri costituenti il racemo. Tipicamente, la miscela racemica R,S viene fatta reagire con un acido otticamente attivo, scelto ad esempio fra acido S-(-)-tartarico, acido S-(+)-canforsolfonico, acido-(+)-dibenzoil S(-) -tartarico, acido N-acetil-R(+) -glutammico e acido (S)-(+)canforico, con l'ottenimento di due dlastereolsomerl che possono venir separati l’uno dall’altro. Nel classico procedimento descritto nel brevetto US 4,254,053 si utilizza l’acido (S)-(+)-canforico quale mezzo risolvente di una miscela racemica di R.S-carnltinammide, ottenendo (S)-(+)-carnitinammide quale prodotto di scarto, mentre la (R)-(-)-camitinammide viene idrolizzata a (RM-)-carnitina. Anche la (S)-(+)-carnitinammide può venir facilmente convertita in (S)-(+)-carnitina. L’utilizzazione di questo ingombrante prodotto di scarto ha costituito negli ultimi anni oggetto di varie ricerche e il procedimento dell’invenzione propone una soluzione a tale problema. Inoltre, secondo il procedimento dell’invenzione , il (S)-p-idrossi-y-butirrolattone viene ottenuto in un unico passaggio e con alte rese.
Costituisce infatti l’oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di (S)β-idrossi-y-butirrolattone (I) per conversione diretta di (S)-camitina in (I) secondo la reazione:
che comprende:
preparare una soluzione di (S)-camitina sale interno in un solvente inerte nei confronti della conversione, mantenendo la soluzione cosi ottenuta a 100-190°C, per 0,5-5 ore, e
isolare (I) per evaporazione del solvente.
In luogo della (S)-camitina sale interno, si potrà utilizzare un qualsiasi sale della (S)-camitina, nel qual caso la sua soluzione nel solvente inerte conterrà una quantità equimolare di una base, quale ad esempio NaHC03, NaOH o Et3N.
Il solvente è un solvente dipolare aprotico scelto ad esempio fra DMSO e DMF.
Alternativamente il sistema solvente è una miscela CH3CN/H2O, in rapporto da 100/0,1 a 100/10, nel qual caso la risultante soluzione verrà mantenuta ad una temperatura compresa fra 80°C e la temperatura di riflusso della soluzione, per 1-7 giorni.
Il seguente esempio illustra, senza limitarlo, il procedimento dell’invenzione.
PREPARAZIONE DI (S)-B-IDROSSI-Y-BUTIRROLATTONE
Una soluzione di S-carnitina sale interno (5 g; 0,031 moli) in DMSO (100 mi) venne scaldata a 150°C sotto agitazione per un’ora. Il solvente venne quindi evaporato sotto vuoto e il residuo venne purificato per cromatografia su gel di silice usando come eluente EtOAc. Per evaporazione del solvente si ottennero 2,6 g di prodotto oleoso.
Resa = 82%
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI che comprende: preparare una soluzione del sale di (S)-camitina e di una quantità equlmolare di una base in un solvente inerte nei confronti della conversione, mantenendo la soluzione così ottenuta a 100-190°C. per 0,5-5 ore, e isolare (I) per evaporazione del solvente. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui la base è scelta fra 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2. in cui il solvente é un solvente dipolare aprotico scelto fra DMSO e DMF. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, In cui il solvente è una miscela e la risultante soluzione viene mantenuta ad una temperatura compresa fra 80°C e la temperatura di riflusso della soluzione, per 1-7 giorni.
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