SU1721047A1

SU1721047A1 - Способ получени гидрохлоридов (-)- @ -арил- @ -аминомасл ных кислот

Info

Publication number: SU1721047A1
Application number: SU904791660A
Authority: SU
Inventors: Роксана Александровна Грачева; Светлана Александровна Савина
Original assignee: МГУ им.М.В.Ломоносова
Priority date: 1990-02-15
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1992-03-23

Abstract

Изобретение относитс к аминокислотам , в частности к получению гидрохлоридов (-)- /3-арил-у -аминомасл ных кислот общей формулы: HCI-HaN-CHa-CHfAr)СН2-С (0)-ОН, где Аг СбН5, 4 - СНзСеН4, 4 - СНзОСбН4 или 3-(NH2 НС)-СбН4- обладающих противосудорожной активностью, транквилизирующими и седативными свойствами , что может быть использовано в медицине . Цель - увеличение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией ментило- вого эфира коричной кислоты или ее замешенного производного с нитрометаном в услови х межфазного катализа в присутствии (С2Нб)4М® BI&deg;B среде ( (0)H с последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира HCI при кипении. Выход 55-77%. Эти услови увеличивают выход целевых продуктов до 55-77% (против 30-45%) и исключают стадию дробной кристаллизации с (-)- Јфенил- этиламином. 1 табл.

Description

Изобретение относитс к органической химии, а именно к получению асимметрическим синтезом оптически активной (-)- Д-фе- нил- у-аминомасл ной кислоты и ее аналогов, замещенных в ароматическом кольце, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов.

Известно, что сама незамещенна фенил-у-аминомасл на кислота (ее гидрохлорид ) вл етс ценным лекарственным препаратом (фенибут). Все производные у- аминомасл ной кислоты вл ютс потенциально физиологически активными соединени ми. В р ду производных у-ами- номасл ной кислоты (ГАМК) выдел етс р- фенил-ГАМК и ее циклический амид: 4-фенил-2-пиролидон. Они обладают р дом

важных особенностей, противосудорожной активностью, транквилизирующими, седативными , адренолитическими свойствами и рассматриваютс как медиаторы торможени . В молекуле /J-фенил-ГАМК есть асимметрический центрь обусловливающий потенциальную оптическую активность этой кислоты. Энантиомеры / -фенил-ГАМК (БФТАМК)оказывают различное физиологическое воздействие.

Однако расщепление ВФГАМК на оптические антиподы остаетс довольно сложной и трудоемкой задачей.

Известен способ получени энантиоме- ров БФГАМК взаимодействием (+) или (-)- ог-фенилэтиламина с N-карбобензокси- fi- Ph- у-аминомасл ной кислотой в этаноле с

VI

ГО

g

ч

последующим выделением диастереомер- ных солей (+) или (-)- а -фенилэтиламина и N-КБЗ-БФГАМК дробной кристаллизацией, а также систем и последующим сн тием КВЗ-группы гидролизом сол ной кислотой; либо такой же кристаллизацией, но солей N-бензоил-ВФГАМК с (+)- или (-)- а-фенилэ- тиламином. При этом химический выход антиподов БФГАМК (ее гидрохлоридов) составл ет: в случае N-KB3 замещенной БФГАМК - 30%, дл (-) гидрохлорида БФГАМК, в случае N-бензоил-БФГАМК - 45% дл того же антипода.

Таким образом, недостатками метода вл ютс невысокие выходы оптически активных БФГАМК, а также сложность проведени процесса.

Цель изобретени - повышение выхода целевого продукта.

Поставленна цель достигаетс согласно способу, заключающемус в том, что оптически активный ментиловый эфир коричной кислоты обрабатывают нитромета ном в услови х межфазного катализа с последующим восстановлением полученного продукта присоединени и гидролизом сол ной кислотой.

Взаимодействие нитрометана с эфира- ми коричной кислоты протекает в услови х межфазного катализа (МФК) с достаточно высокими выходами. Дл синтеза с менти- ловым эфиром отработаны услови проведени реакции. Варьируютс температура, врем реакции, катализатор, растворитель. Наиболее подход щим вл ютс проведение реакции в среде ДМФА, в качестве катализатора используют тетраэтиламмоний бромид.

Предлагаемый способ отличаетс от известного тем, что /3-арил - аминомасл ные кислоты получаютс асимметрическим синтезом , - в качестве исходного продукта беретс ментиловый эфир коричной кислоты, обрабатываетс нитрометаном в услови х МФВ с последующим восстановлением и гидролизом сол ной кислотой.

Использование ментилового эфира в качестве исходного соединени дл получени оптически активных аминокислот сходной структуры неизвесно и позвол ет получить указанные соединени с высокими выходами более простым способом.

Пример 1,а)К раствору 11т (0,041 моль) ментилового эфира коричной кислоты (la), 10 г (0,164 моль) нитрометана, 0,9 г (0,0041 моль) бромида тетраэтиламмони в 50 мл ДМФА прибавл ют 8,2 г (0,059 моль) карбоната кали . Смесь перемешивают при 60-80°С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь .фильтруют, добавл ют 50 мл воды , экстрагируют бензолом, сушат МдЗСм. Бензол частично упаривают, добавл ют гек- сан(20мл). Выпадают белые кристаллы мен- типового эфира / -фенил-у -нитромасл ной кислоты (II а).

.Выход: 11,9 г (84%); т. пл. 83°С. ар°д -55,9 (0,99, хлороформ).

Найдено, %: С 69,9; Н 8,9; N 4,0

C20H29CMN

Вычислено. %: С 69.2; Н 8,4; N 4,0.

б)Взвесь 3 г скелетного никелевого катализатора в 50 мл метанола насыщают водородом при комнатной температуре и

энергичном встр хивании, затем прибавл ют раствор 3 г (0,009 моль) (II а) в 1.0 мл метанола. Гидрирование провод т при 40°С и сильном встр хивании до полного насыщени смеси водородом. Катализатор уда- л ют фильтрованием, метанол отгон ют в вакууме. Остаток промывают ацетоном и кристаллизуют из водного этанола.

Получают белый порошок ментилового эфира /Ј-фенил-у -аминомасл ной кислоты (III а).

Выход 2,8 г (95%), т. пл. 215°С. Найдено, %: С 75,0; Н 9,5, N 4,2 C2oH3iN02CI

Вычислено, %: С 75,7; Н 9,78; N4,42 Дл -57,37(0,38; вода. метанол 1:1).

в)Кип чением Ilia с 20%-ным раствором сол ной кислоты в течение 5 ч и последующей экстракцией бензолом, отгонкой воды в вакууме выдел ют гидрохлорид (-)-/ -фенил-у-эминомасл ной кислоты (IVa). IVa неоднократно промывают на фильтре ацетоном (до отрицательной реакции на ментол по ТСХ).

Выход 77%, -3,2 (6,0; ментол). Найдено, %: С 55,8; Н 6,6; N 4,5 CioHi4N02CI

Вычислено, %: С 55,68; Н 6,5; N 4,5 Примеры 2-4. Соединени IV6-r получены аналогично IVa по описанной ме- тодике.

В таблице приведены данные элементного анализа и удельного вращени гидро-хлори- дов/3 - А -у - аминомасл ныхкислот(гУа-г).

Claims

Формула изобретени Способ получени гидрохлоридов (-) арил- у-аминомасл ных кислот общей формулы HCL-H2N-CH2 - СН (Аг) - СН2-СООН, где Ar-CeHs, 4-СНзСбН4,4-СНзОСбН4 или 3-{NH2 xHCl), асимметрическим синтезом, вклю- чающий стадию гидролиза сол ной кислотой при температуре кипени реакционной смеси, отличающийс тем, что, с целью увеличени выхода целевого продукта, ментиловый эфир коричной кислоты или ее соответствующее производное обрабатывают нитрометаном в услови х межфазного катализа в присутствии тетраэтиламмонийбро- мида в среде диметилформамида с

последующим гидрированием промежуточ- ного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира.