KR100386002B1 - 소수성탁산유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1을 가지는 탁산 유도체를 제공하는데 이때, 소수성 유기부분이 탁산에 부착된다. R과 R1은 R과 R1중 적어도 하나가 H가 아닌한 각각 독립적으로 H 또는 소수성 유기부분이다. 탁산 유도체를 수득하기 위해 탁산에 부착되는 소수성기 또는 유기부분은 유도체-담체 연합이 투여되는 동물의 혈장에 리포좀성 지질을 포함하는 지질 유도체의 연합을 일반적으로 안정화시킨다. 또한 여기에서 조성물은 탁산 유도체와 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하고 있는데 바람직하게는 매제는 지질담체를 포함하고 유도체는 담체와 연합된다. 또한 여기에서는 암에 걸린 동물에 탁산 유도체를 투여하는 방법을 제공한다.

Description

소수성 탁산 유도체
탁산은 세포 분열을 방해하여 세포 성장에 영향을 주는 항암제이다. 파클리타셀(Paclitaxel;TAXOLR, Bristol-Myers Squibb)은 튜블린에 결합하여 미세소관의는 분해를 차단하여 세포분열을 저해하는 항-세포 분열제이다(Schiff et al., Nature 277:655(1979)). 미세소관의 중합과 안정화에 파클리타셀의 영향은 튜블린 이량체에 거의 화학량적으로 동일한 농도에서 볼 수 있다(Schiff and Horowitz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77(3):1561-1565(1980)). 파클리타셀은 악성 흑색종, 결장암, 백혈병과 폐암 뿐만 아니라 난소와 유방암에 활성을 가지는 것으로 알려졌다(See, e.g. Borman, Chemical & Engineering News, Sept. 2, 1991, pp.11-18: The Pharmacological Basis of Therapeutics****(Goodman Gilman et al., eds.)****, Pergamon Press, New York(1990), p.1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, in: "The Alkaloids, Vol.XXV" Academic Press, Inc.(1985), Chapter1, pp.6-18:Rizzo et al., J.Pharm & Biomed. Anal.8(2):159-164(1990); and Biotechnology 9:933-938(October, 1991).
파클리타셀은 천연원료에서 분리하거나 자연산 전구물질 예로써 바카틴으로부터 합성할 수 있는데 이와 같은 전구물질의 하이드록실기에 보호기를 부착시켜 전구물질을 파클리타셀 하이드록실기로 전이시키고 그 다음 하이드록실기로부터 보호기를 떼내어 파클리타셀을 수득한다(See, e.g., WO93/10076, int.pub. date 05/27/93; K.V.Rao, U.S. Patent No. 5,200,534, R.A. Holton, U.S. Patent No 4,960,790;K.C. Nicolau, Nature 364(1993), pp.464-466; Nicolaou, K.C. et al. Nature 367(1994) pp.630-634: Holton, R.A. et al. J.Am.Chem.Soc 116(1994)pp1597-1600; WO93/16059, int.pub.date 08/19/93; EP528,729, published 02/24/93;EP522,958, published 01/13/93, int.pub.date 09/05/91; EP414,610, int.pub.date 02/27/91). 이와 같은 합성 공정의 일부에 이용된 보호기들은 단사슬 지방족 알킬기이나 여기에서 사용되는 소수성 유기 분자군은 아니다.
파클리타셀은 물과 수용성 용매에 불용성이고 피마자유의 폴리에틸레이트 유도체와 에탄올 CremophoreELR에서 현재 유제로 공급되고 있다. 그러나, 이와 같은 제제의 투여에는 일반적으로 다른 약물의 예비투여와 상당량을 서서히 투여하는 것이 필수적인데 이는 CremophoreELR담체와 관련된 독성을 피하기 위함이다. 따라서, 환자들은 병원에서 12시간이상 입원해야한다. 지질담체와 함께 탁산 유도체로 구성된 여기에서 제공되는 조성물은 투여될 때 지질 담체와 함께 탁산이 안정성을 유지할 수 있는 제제로 제공되기 때문에 이와 같은 문제점을 해결한다. 일반적으로 지질 담체와 연관된 안정성은 서방투여 뿐만 아니라 현재 이용되고 있는 수송시스템에서 부딪치는 독성 문제점을 피할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 화학식으로 된 탁산 유도체를 제공한다;
[화학식 1]
Figure pct00001
이때, A1은 H 또는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이다. Q는 C6H5-, (CH3)3CO- 또는 (CH3)CH=C(CH3)-, A2는 H. 또는 CH3C(O)-; A3는 H 또는 OH이다. A1은 적절하게는 (C6H5)(O)HNCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이다. 적절하게는 A2는 CH3C(O)-이고 A3는 H 즉 탁산 유도체는 적절하게는 파클리타셀이다.
R1은 H일 때, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가진다; R이 H가 아닐 때 R1은 Y1, Z1X1또는 Z1D1을 가진다. A1이 H일 때 또는 A1이 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지는 기일 때, R은 H이고 R1은 H가 아니고 R1은 Y2, Z2X2또는 Z2D2을 가진다. 따라서, 적어도 하나의 소수성기가 탁산에 부착된다. 또한, 두 개의 소수성 유기분자가 탁산에 부착될 수 있는데 이때 R1은 Y2, Z2X2또는 Z2D2을 가지는 경우 R은 Y1, Z1X1또는 Z1D1을 가진다.
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식
C(O)(CH2)a(CH=CH)b(CH2)c(CH=CH)d(CH2)e(CH=CH)f(CH2)g(CH=CH)h(CH2)iCH3을 가진다. a + 2b + c + 2d + e + 2f + g + 2h + i의 합은 7내지 22(탄소원자의 수를 말함)가 된다; a가 0 또는 1내지 22의 정수이고, b, d, f와 h가 각 0 또는 1이고; c가 0 또는 1 내지 22의 정수이고; e가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; g가 0 또는 1 내지 14의 정수이고; i는 0 또는 1 내지 11의 정수일때; 그리고 a 내지 i는 각 경우에서 동일하거나 상이하다.
Z1과 Z2는 각각 독립적으로
C(O)(CH2)j(CH=CH)k(CH2)i(CH=CH)m(CH2)n(CH=CH)oCH2)p(CH=CH)q(CH2)rC(O)- 구조식의 링커이다. j + 2k + l + 2m + n + 2o + p + 2q + r의 합은 2 내지 22가 된다; k, m, o, q가 각 0 또는 1이고; j가 0 또는 2 내지 22의 정수이고; 1이 0 또는 1 내지 20의 정수이고; n가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; p는 0 또는 1 내지 14의 정수이고; 그리고 r은 0 또는 1 내지 11의 정수이다. j 내지 r는 각 경우에서 동일하거나 상이하다.
X1과 X2는 각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00002
G1은 -OP(O)2OCH2CH2N(CH3)3(포스포릴콜린), -OP(O)2OCH2CH2NH2(포스포릴에탄올아민), -OP(O)2OCH2CH(OH)CH2OH(포스포릴글리세롤), -OP(O)2OCH2CH(NH2)CO2H(포스포릴세린) 또는 포스포릴이노시틸이다.
D1과 D2각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00003
R이 H가 아닐 때, 적절하게는 Y1을 가지는 기가된다. Y1은 적절하게는 -C(O)(CH2)aCH3이고 더욱 적절하게는 -C(O)(CH2)10CH3또는 -C(O)(CH2)16CH3이다. 그러나, R은 Z1X1구조식의 기가 될 수도 있다. G1은 적절하게는 포스포릴콜린이고 Z1은 적절하게는 -C(O)(CH2)8C(O)-이고 R은 적절하게는 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00004
Figure pct00005
이때, Y1은 -C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 기가 적절하다.
R은 Z1D1이 될 수도 있다. Z1은 구조식 -C(O)(CH2)jC(O)- 더욱 적절하게는 -C(O)(CH2)3C(O)-의 구조식을 가지는 기가 된다.
R1이 H가 아닌 경우 이는 적절하게는 Y2이고 더욱 적절하게는 -C(O)(CH2)aCH3의 구조식을 가지는 기가 되고 더욱 적절하게는 -C(O)(CH2)10CH3또는 -C(O)(CH2)16CH3를 가지는 기가 된다. 그러나, R1이 Z2X2구조식을 가지는 기일 수도있다; G1은 적절하게는 포스포릴콜린이되고 Z2는 적절하게는 -C(O)(CH2)8C(O)-가 된다. R1은 Z2D2의 구조식을 가지는 기가 될 수 있고; Z2는 적절하게는 -C(O)(CH2)jC(O)-를 가지는 기가 될 수 있고 더욱 적절하게는 -C(O)(CH2)3C(O)-이다.
소수성 유기 분자는 2'와 7번 위치에서 동일 탁산에 결합될 수 있고; R 또는 R1둘다 H가 아니다. R과 R1이 -C(O)(CH2)10CH3또는 -C(O)(CH2)16CH3구조식을 가지는 동일한 분자이거나 상이한 분자 일 수도 있으나 적절하게는 동일하다.
여기에서는 또한 본 발명의 탁산 유도체와 제약학적으로 수용가능한 매체로구성된 조성물을 제공한다. 매체는 적절하게는 지질 담체 예로써 지방산, 지질, 미셀(micelle), 집합체, 리포프로테인 또는 리포좀으로 구성된다. 적절하게는 지질 담체는 리포좀이다. 지질 담체는 추가 생활성물질 즉 탁산 유도체에 추가하여 생활성제로 구성된다. 지질 담체는 머리기-수정된 지질이다.
또한 동물 적절하게는 사람에게 탁산 유도체를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 항암 효과량의 유도체를 투여하여 암으로 고통받는 동물을 치료에 사용된다. 탁산 유도체의 "항암효과량"은 유도체가 투여될 동물의 체중 kg당 적어도 유도체 0.1mg로 구성된다; 일반적으로 탁산의 항암효과량은 체중 kg당 0.1mg 내지 1000mg/kg이다. 적절하게는 투여되는 항암제 탁산 유도체는 파클리타셀 유도체이다.
본 발명은 탁산(Taxane)에 결합된 소수성기로 구성된 탁산 유도체, 이와 같은 화합물과 지질-담체(carrier) 조성물을 포함하는 조성물과 암에 걸린 동물에 이와 같은 조성물을 투여하는 방법에 관계한다.
도 1은 팔미토올레일(POPC) 리포좀과 공액된 파클리타셀과 파클리타셀 소수성 유기 분자의 연합을 나타내는 히스토그램이다. X-축은 파클리타셀; 2'-C12파클리타셀(파클리타셀 2'위치에 부착된 -C(O)(CH2)12CH3); 7-C12파클리타셀(파클리타셀 7위치에 부착된 -C(O)(CH2)12CH3)) 그리고 2x-C12파클리타셀(파클리타셀 2'와 7위치에 부착된 -C(O)(CH2)12CH3)). Y축은 리포좀과 연합된 파클리타셀의 비율을 나타낸다.
본 발명은 탁산에 부착된 소수성 유기분자로 구성된 다음의 화학식으로 된 탁산 유도체를 제공한다;
화학식 1
Figure pct00006
A1은 H 또는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이다. Q는 C6H5-, (CH3)3CO- 또는(CH3)CH=C(CH3)-; A2는 H 또는 CH3C(O)-; A3는 H 또는 OH이다.
A1은 적절하게는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지는 기이고; Q는 적절하게는 C6H5-이고; A2는 CH3C(O)-이고; A3는 H 이다. 파클리타셀([Compound 1]; TAXOLR(C47H51NO), Bristol-Myers Squibb)이 적절하다. 그러나, C-13위치에 벤질기 대신에 4가-부톡실 카르보닐기를 가지고 있고 C-10 위치에 마세탈옥시기 대신에 하이드록실기를 가지고 있어 파클리타셀과는 상이한 탁소테르(Taxotere;II)도 유용하다. 따라서, 탁소테르에서는 A1은 (CH3)3COC(O)HNCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이고, A2는 H이고, A3도 H이다. 세팔로마닌(Cephalomannine;III)은 C-13 에스테르의 말단에 위치한 아미드기가 파클리타셀와 다르다. A1은 (CH3)CH=C(CH3)C(O)HNCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이고, A2는 CH3C(O)-이고 A3는 H이다. 본 발명의 실행에 따른 파클리타셀, 탁소테르, 세팔로마닌에 추가하여 다음의 표에서 설명하는 것과 같이 유용한 추가 다른 탁산에는 19-하이드록시바카틴 III[IV], 바키틴[V], 10-디아세틸 세팔로마닌 [VI], 10-디아세틸 파클리타셀[VII], 7-Epi-10-디아세틸 파클리타셀[VIII], 7-Epi-10-디아세틸 세팔로마닌[IX] 그리고 10-디아세틸 바카틴 III[X]을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 하기 기명된 화합물은 치환안된 또는 "자유"탁산 즉 소수성 유기 분자가 부착안된 탁산을 말한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
R과 R1중 적어도 하나가 H가 아니면 R과 R1은 각각 독립적으로 H 또는 소수성 유기 분자이다. "소수성 유기 분자"는 탁산에 결합될 수 있는 탄소계 분자기를 의미한다. 자유 탁산은 탁산/지질 연합체로 동물에 투여되어 동물의 혈장에서 용이하게 지질로부터 분리될 수 있다. 탁산 유도체를 수득하기위해 자유 탁산에 소수성 유기분자의 결합으로 지질이 있는 유도체 복합물을 안정화시킬 수 있다.
소수성 유기분자에는 포화 또는 불포화 지방족 또는 분지쇄 지방산을 포함하나 이에 한정하지는 않는다. 이와 같은 분자에는 폴리올 예로써 글리세롤 또는 만니톨, 극성기와 하나이상의 지방산으로 구성된 양쪽성 지질을 포함한다. 또한 동물의 혈장에서 탁산 유도체와 지질의 연합을 안정화시킬 수 있는 스핑고마이엘린과 같은 스핑고리피드를 포함하는 다른 소수성 유기 분자도 본 발명의 실행에 따라 탁산에 부착될 수 있다. 이와 같은 다른 부분의 선택은 본 발명의 분야에 숙지된 자가 임의로 할 수 있을 것이다.
"결합"은 공액, 공유 결합, 연결 또는 탁산과 소수성 유기분자사이에 화학적 결합을 형성하는 것을 의미한다. 분자의 결합은 하나 이상의 반응기 일반적으로 탁산에 있는 하이드록실기에서 일어난다. 예로써, 파클리타셀은 소수성 유기분자가 결합될 수 있는 세 개의 하이드록실기를 가진다. 이는 2', 7 그리고 1위치로써 이들의 상대적인 반응성 순서는 2'>7>>1(가장 반응성이 큰 것부터 적은 순으로)이 된다. 소수성 유기분자는 지방산 클로라이드 또는 안하이드리드에 부착될 화학량을 이용하여 탁산의 1차 반응기 즉, 파클리타셀의 2'OH기에 부착될 수 있다. 반응은 일반적으로 피리디닐 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 기타 염 존재하에 그리고 일반적으로 극성의 반양자성 유기 용매 하에서 실행된다. 실온에서 반응의 진행은 공지의 크로마토그래프 수단 예로써 3% 메탄올-클로로포름 용매 시스템을 이용하는 TLC를 이용하여 모니터할 수 있다. 화합물의 동정은 NMR 스펙트로스코피와 같은 스펙트로스코피와 다른 분석 수단을 이용하여 확인할 수 있다.
사용된 원료와 반응 물질을 포함한 다수의 인자에 따라 특정 반응과 정제 공정이 다양해질 수 있고 이는 본 기술 분야에 숙지의 지식을 가진 자가 본 발명의 범위 내에서 결정하고 관리할 수 있다. 예로써, 파클리타셀에 라우르산(C12)을 부착하기 위해 9mg(0.074mmoles) 디메틸아미노피리딘(DMAP), 50mg(0.059mmoles) 파클리타셀과 15mg(0.068mmoles) 라우릴 클로라이드를 5㎖ 클로로포름과 복합시킨다.
탁산에 있는 반응성이 약한 기에 소수성 유기분자를 부착할 때는 일반적으로 화학량적으로 과량의 분자 활성형을 요구한다. 파클리타셀의 7번 위치에 하이드록실기는 2'와 7위치에 OH기 모두에 소수성 유기분자를 결합시킴으로써 수정될 수 있고 2' 부분을 선택적으로 제거하여 7번 위치에 있는 기를 파클리타셀에 남아 있게 한다. 이와 같은 반응은 상기 설명과 동일한 과정을 이용하면 실행할 수 있다. 2'의 선택적인 제거는 약염기 예로써 중탄산나트륨의 화학량을 이용하여 실행할 수 있다.
또한, 파클리타셀의 7번 위치는 소수성 유기분자와 약물을 공유 결합시키기 전에 2'OH기를 "보호"함으로써 수정될 수 있다. 2'OH기는 트리페닐 메틸, 메톡시 트리페닐 메틸, 트리플로로아세틸과 헥사노일기와 같은 것으로 본 기술 분야에 공지의 일반 과정을 이용하여 보호할 수 있다. 보호된 파클리타셀은 분자의 활성형 예로써 지방산 안하이드리드 또는 클로라이드와 DMAP 와 피리딘과 같은 무수 유기 용매와 염기 하에서 반응시킨다. 약산 또는 약염기하에서 공지된 반응과정에 따라 2'위치로부터 보호기를 떼낼 수 있다. 예로써, 54mg(0.44mmoles)DMAP, 50mg(0.059mmoles) 파클리타셀, 77mg(0.35mmoles) 라우릴 클로라이드를 5㎖ 클로로포름과 복합시키고 파클리타셀의 7OH에 부착시키고 실온에서 반응을 유지시켜 2',7-디라우릴 파클리타셀을 수득한다. 그 다음, 3.0mg NaCl/(75㎕ 물)을 58mg(0.048mmoles) 2'7-디라우릴 파클리타셀을 포함하는 클로로포름/메탄올(1:1)용액에 첨가하여 2'-OH기에 부착된 라우릴산을 제거한다. 반응은 30℃에서 유지시키고 TLC를 한다. 그러나, 부착은 이와 같은 특정 양에 한정시키지 않고 본 발명의 범위 내에서 다양한 이유로 양을 변화시킬 수 있다.
R은 H 또는 Y1, Z1X1또는 Z1D1의 구조식을 가지는 기이고; R1은 H 또는 Y2, Z2X2또는 Z2D2의 구조식을 가지는 기이다. 적어도 R과 R1중 적어도 하나는 H가 아니다. Y1, Z1X2, Z1D1, Y2, Z2D2는 소수성 유기분자이다.
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식
C(O)(CH2)a(CH=CH)b(CH2)c(CH=CH)d(CH2)e(CH=CH)f(CH2)g(CH=CH)h(CH2)iCH3을 가진다. a + 2b + c + 2d + e + 2f + g + 2h + i의 합은 7내지 22(탄소원자의 수를 말함)가 된다; a가 0 또는 1 내지 22의 정수이고, b, d, f와 h가 각 0 또는 1이고; c가 0 또는 1 내지 22의 정수이고; e가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; g가 0 또는 1 내지 14의 정수이고; i는 0 또는 1 내지 11의 정수이고; 그리고 a 내지 i는 각 경우에서 동일하거나 상이하다. 적절하게는 Y1과 Y2는 독립적으로 포화될 수 있고 즉 인접 탄소원자간에 이중결합이 없다. 또한, b,d,f,h는 적절하게는 0이고 c,e,g,i 또한 각각 0이 되고 Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(O)(CH2)aCH3의 구조식을 가지는 기이고 이때, a는 7 내지 22의 정수이다. 더욱 적절하게는, Y1과 Y2는 각각독립적으로 -C(O)(CH2)10CH3또는 -C(O)(CH2)16CH3이다. 또는 Y1과 Y2는 불포화될 수 있고 즉 하나이상의 CH=CH기를 가진다. 이와 같은 경우에 b,d,f,h중에서 적어도 하나는 0이 아니다. 예로써, 불포화탄화수소가 하나의 이중 결합을 가지는 경우, b는 1이고, d,f,h는 0이다; Y1과 Y2는 각각 독립적으로 -C(O)(CH2)aCH=CH(CH2)cCH3의 구조식을 가지는 기이고; a는 0 또는 1 내지 18의 정수이고; c는 0 또는 1 내지 18의 정수이고, a 또는 c중 적어도 하나는 0이 아니고, a와 c의 합은 5 내지 20의 정수가 된다.
X1과 X2는 각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00009
G1은 -OP(O)2OCH2CH2N(CH3)3(포스포릴콜린), -OP(O)2OCH2CH2NH2(포스포릴에탄올아민), -OP(O)2OCH2CH(OH)CH2OH(포스포릴글리세롤), -OP(O)2OCH2CH(NH2)CO2H(포스포릴세린) 또는 포스포릴이노시틸을 포함하는 적절하게는 인산계 극성기가 된다. 더욱 적절하게는, G1는 포스포릴콜린이다. 그러나, 인대신에 질소, 황 및 다른 원자가 대체될 수 있다. Y1은 적절하게는 -C(O)(CH2)aCH3의 구조식을 가지는 기가 적절하다.
Z1과 Z2는 각각 독립적으로
C(O)(CH2)j(CH=CH)k(CH2)l(CH=CH)m(CH2)n(CH=CH)oCH2)p(CH=CH)q(CH2)rC(o)- 구조식의 링커이다. j + 2k + l + 2m + n + 2o + p + 2q + r의 합은 2 내지 22가 된다; k, m, o, q가 각 0 또는 1이고; j가 0 또는 2 내지 22의 정수이고; 1이 0 또는 1 내지 20의 정수이고; n가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; p는 0 또는 1 내지 14의 정수이고; 그리고 r은 0 또는 1 내지 11의 정수이다. j 내지 r는 각 경우에서 동일하거나 상이하다. 적절하게는 Z1또는 Z2는 각각 독립적으로 -C(O)(CH2)jC(O)-의 구조식을 가지는 기이고, 더욱 적절하게는 Z1또는 Z2는 -C(O)(CH2)8C(O)-이다.
D1과 D2각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00010
Y1과 Y2는 적절하게는 각각 독립적으로 -C(O)(CH2)aCH3의 구조식을 가지는 기이다. 예로써, Y1과 Y2모두 -C(O)(CH2)14CH3이다.
R1은 H일 때, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가진다; R이 H가 아니다. R이 Y1, Z1X1또는 Z1D1의 구조식을 가지고 탁산 유도체는 탁산의 2'위치에 부착된 소수성 유기성 분자로 구성된다. A1이 H일 때 또는 A1이 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지는 기일 때, R은 H이고 R1은 H가 아니다. R1은 Y2, Z2X2또는 Z2D2을 가지고 탁산 유도체는 탁산의 7위치에 부착된 소수성 유기성 분자로 구성된다. 또는 탁산 유도체는 탁산의 2'와 7번 위치에 부착된 소수성 유기성 분자로 구성된다; 이들 분자는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나 적절하게는 동일하다. 또는 R1은 Y2Z2X2또는 Z2D2을 가지는 경우 R은 Y1, Z1X1또는 Z1D1을 가진다.
또한 본 발명의 탁산 유도체와 제약학적으로 수용 가능한 매체로 구성된 조성물을 제공한다; 이와 같은 매체는 탁산 유도체와 연합될 수 있는 지질 담체로 구성된다. "제약학적으로 수용 가능한 매체"는 사람과 같은 동물에 활성 성분의 투여와 연관하여 사용되는데 정제, 캡슐, 알약과 같은 고형, 겔 부형제 또는 비수용성 용액을 포함한다. 예로써 활성성분은 이와 같은 매체에 복합되거나, 용해되거나 또는 현탁되거나 유화 시킬 수 있다. 제약학적으로 수용 가능한 매체는 다양한 이자에 따라 본 기술에 숙지된 자가 사용된 특정 활성성분, 이의 농도, 안정성 및 소요의 생체이용성, 조성물로 치료하고자 하는 질병, 질환 또는 상태, 그리고 조성물의투여경로 예로써 비강, 구강, 안구, 국소, 경피, 질, 유방, 피하, 복강, 정맥 또는 근육 등과 같은 것을 고려하고 결정할 수 있다(see, for example, J.G. Naim, in Remington's Pharmaceutical Science(A. Gennaro, ed), Mack Publishing Co., Easton, PA, (1985), pp.1492-1517). 비경구 약물 투여에 이용되는 제약학적으로 수용 가능한 매체는 덱스트로즈와 생리학적 염을 중량의 5% 포함하는 수용액 D5W를 포함한다. 제약학적으로 수용가능한 매체는 활성 성분의 안정성을 보강하기 위해 보존제와 항산화제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다.
"지질 담체"는 소수성 물질 또는 본 발명의 탁산 유도체가 안정하게 연합될 수 있는 소수성 도매인을 가지는 양쪽성 물질로 동물에 치료요법적으로 투여하기에 적합한 것이다. 여기에서 사용된 "연합"은 탁산에 부착된 소수성 유기 분자와 지질 담체의 소수성 부분사이에 연합을 의미한다. 소수성 유기 분자와 소수성 지질 도매인은 일반적으로 수용성 환경에서 소수성 분자사이에 작용하는 것으로 공지된 반 데르 발스 힘과 같은 다수의 힘의 작용을 통하여 일반적으로 연합된다. 지질 담체가 인지질로 구성된 경우 인산으로 회수할 수 있는 탁산 유도체의 비율을 결정함으로써 이와 같은 연합의 안정성을 결정하는 수단은 공지되어 있고 본 발명의 기술 범위 내에서 숙지의 기술을 가진 자에 의해 실행될 수 있다. 공지의 지식을 가진 자는 본 기술의 범위 내에서 적절한 지질 담체를 선택할 수 있다. 여기에는 지방산, 양쪽성 지질, 리포좀성 또는 비-리포좀성 리포프로테인 또는 기타 다른 것으로 포함하나 이에 국한시키지 않는다. 적절하게는 본 발명의 탁산 유도체와 지질 담체는 리포좀에 의해 연합된다.
리포좀은 지질 분자가 하나 이상의 이중 층으로 구성되는데 각 이중 층은 수용성 격실에 둘러싸여 있다. 단층 라멜라 리포좀은 하나의 지질 이중 층을 가지고 다층 라멜라 리포좀은 하나 이상의 이중 층을 가진다(for a review, see for example, see Chapman, "Physicochemical Properties of Phospholipids and Lipid-Water Systems." in Liposome Technology, Volume 1: Preparation pf Liposomes(G.Greoriadis, ed.)CRC Press, Boca Raton, FL(1984), pp1-18, the contents of which are incorporated herein by reference). 지질 이중 층을 구성하는 양쪽성 지질 분자는 극성 머리기와 하나 또는 두 개 아실 사슬로 구성된다. 극성 머리기는 인산-황 또는 질소계 기일 수도 있으나, 적절하게는 포스포콜린, 포스포릴에탄올아민, 포스포릴세린, 포스포릴글리세롤 또는 포스포릴이노시톨과 같은 인산기가 된다. 일반적으로 지방산은 4 내지 24개 탄소원자로 구성되고 포화되거나(예로써, 미리스틱산, 라우린산, 팔미틴산 또는 스테아린산) 또는 불포화될 수 있다(예로써, 올레인산, 리놀레닌산, 리놀레익산, 아라키돈산) 또한, 리포좀은 콜레스테롤과 같은 스테롤과 기타 지질로 구성될 수도 있다.
리포좀은 다층 라벨라 리포좀(MLV's)을 만드는 Bangham's 방법; 실제 라벨라간의 용질 분포가 균일한 MLVs를 만드는 Lenk's, Fountain's와 Cullis' 방법; 단층 라멜라 리포좀을 만들기 위해 MLVs의 압출, 초음파분쇄 또는 균질화방법; 그리고 에테르 또는 에탄올 주입 공정을 포함한 다양한 방법에 의해 만들어 질 수 있다(see, for example, U.S. Patent Nos. 4,522,803, 4,588,578, 5,030,453, 5,169,673, 4,975,282 and R.Deamer and P. Uster, "Liposome Preparation;Methods and Mechanisms." in Liposomes(M.Ostro, ed.), Marcel Dekker, Inc. New York(1983), pp.27-52, the contents of which are incorporated herein by reference).
지질 담체는 본 발명의 탁산 유도체와 연합될 수 있는데 예로써, 리포좀은 탁산 유도체에 추가되는 생활성 물질로 구성된다. 예로써, 리포좀을 준비하기 위해 사용되는 지질 또는 수용 상에 물질을 용해시킴으로써 생물학적 활성 물질을 리포좀에 적하시킬 수 있다. 또는 이온화 가능한 생체활성 물질은 우선 리포좀을 만들고 최외층 지질 이중 층을 가로질러 pH 농도 차를 만드는 방식으로 전기 화학적 전위를 만들고 그 다음 리포좀의 외부에 있는 수용성 매체에 이온화 가능한 물질을 첨가할 수 있다(see Bally et al., U.S. Patent No.5,077,056, and U.S. Serial No.08/112,875, the contents of which are incorporated herein by reference).
지질 담체/생활성 물질 조성물은 물질의 독성을 완충시키고 물질이 동물의 순환계로부터 제거되는 비율을 감소시키고 이는 소요의 치료요법적 효과를 얻기 위해 투여될 필요가 있는 물질의 량을 감소시킬 수 있음을 의미하는 것과 같이 생활성물질의 치료요법적 지수를 강화시킬 수 있다. 이에 대해 예로써 지질 담체는 하나 이상의 머리기 수정된 지질로 구성되고 이는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬 에테르, 강글리오시드, 유기 디카르복실산 또는 이와 유사체등과 같은 화학 분자군을 머리기에 결합시켜 유도된 양쪽성 지질로써 이는 지질 담체에 혈청 단백질의 결합을 저해하여 동물의 순환계에서 담체의 약리학적인 거동을 변경시킬 수 있다(see e.g., Blume et al., Biochem. Biophys. Acta. 1149:180(1993); Gabizon et al.,Pharm. Res. 10(5):703(1993); Park et al. Biochim. Biophys Acta. 1108:257(1992): Woodle et al., U.S. Patent No.5,013,556; Allen et al., U.S. Patent Nos. 4,837,028 and 4,920,016, U.S. Serial No. 142,691, filed October 25, 1993). 지질 담체는 일반적으로 동물의 세망내피계(RES)에 의해 동물의 순화계로 부터 제거된다. RES에 의한 제거를 피한다는 것은 담체가 순환계에 더 오래 머물 수 있다는 것을 의미하고 소요의 혈청 수준을 이루기 위해 투여될 필요가 있는 관련 약물의 양을 줄일 수 있다는 것을 말한다. 순환계에 있는 시간의 증가는 비-RES 조직에 리포좀을 보급할 수 있게 한다. 탁산에 부착된 소수성 분자군은 머리기 수정된 지질일 수도 있다.
지질에 결합된 머리기 수정된 지질의 양은 본 기술에 숙지의 지식을 가진 자에게 공지인 다수의 인자에 의해 달라질 수 있고 또는 실험 없이 이를 결정할 수 있다. 이들 인자에는 지질 형태와 머리기 수정된 형태, 담체의 형태와 크기; 그리고 제제의 소요 치료요법적 용도 등을 포함하나 에에 한정되지는 않는다. 담체에서 머리기 수정된 지질의 농도는 일반적으로 동물에서 담체의 순환 반감기를 연장시키는데 충분한 양이어야 하나 동물에서 불필요한 부작용을 유발시킬 정도로 큰 양이 되어서는 안되며 일반적으로 담체에 있는 지질의 적어도 5% 몰비정도가 된다. 적절한 머리기 수정된 지질은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민-글루타르산(DPPE-GA)이고 이는 전형적으로 지질량의 양 10몰%의 농도로 이용된다.
여기에서 사용되는 "생활성 물질"은 동물에 투여될 수 있는 그리고 생물학적 인 또는 진단학적인 활성을 가지는 임의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 생활성물질에는 아시클로비어(acyclovir), 지도부덴(zidovudine)과 같은 항바이러스제; 아미노글리코시드(aminoglycosides), 세팔로스포린(cephalosporins)과 테트라사이클린(tetrecyclines)과 같은 항균제; 폴리엔 항생제, 이미다졸과 트리아졸(triazoles)과 같은 항곰팡이제; 폴린산(folic acid), 퓨린과 피리미딘 유사체와 같은 항-대사 물질; 안트라사이클린 항생제와 식물 알칼로이드와 같은 항-신조직형성제; 당 및 전분 등의 탄수화물, 아미노산, 펩티드, 세포 수용체 단백질, 이뮤노글로블린, 효소, 호르몬, 신경전달물질과 당단백질과 같은 단백질; 방사능 동위원소와 방사능 동위원소-라벨된 탁산과 같은 방사능 라벨; 형광 라벨; 미리디틱 탁산; 기관지확장물질; 국소 마취제; 유사물질 등을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 추가 생활성 물질은 적절하게는 항균 또는 항-신조직형성물질이 된다. 추가 물질은 또한 제 2 탁산 유도체일 수 있다.
본 발명에서는 사람과 같은 동물에 탁산 유도체를 투여하는 방법을 제공한다. 방법은 유도체와 제약학적 매체로 구성된 조성물을 동물에 투여하는 것으로 구성된다. 매체는 적절하게는 지질 담체, 적절하게는 탁산 유도체와 연합된 리포좀이 된다. 본 발명에서 사용되는 탁산 유도체는 탁산에 부착된 소수성 유기 분자군으로 구성되고 다음과 같은 화학식을 가진다.
화학식 1
Figure pct00011
이때, A1은 H 또는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이고, Q는 C6H5-, (CH3)3CO- 또는 (CH3)CH=C(CH3)-; A2는 H 또는 CH3C(O)-이고; A3는 H 또는 OH이고; R이 H 또는 Y1, Z1X1또는 Z1D1을 가지는 기이고; 그리고 R1은 H이거나 또는 Y2, Z2X2또는 Z2D2의 구조식을 가지는 기이다. R1이 H일 때, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-구조식을 가지는 기이고 R은 H가 이니다; A1이 H일 때 또는 A1이 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지는 기일 때, R1은 H가 아니고; 그리고 R과 R1중에 적어도 하나는 H가 아니다. R1이 H일 때, R은 적절하게는 Y1구조식을 가지는 기이다. A1이 H일 때, R1은 적절하게는 Y2구조식을 가지는 기이다.
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식
C(O)(CH2)a(CH=CH)b(CH2)c(CH=CH)d(CH2)e(CH=CH)f(CH2)g(CH=CH)h(CH2)iCH3을 가진다. a + 2b + c + 2d + e + 2f + g + 2h + i의 합은 7내지 22가 된다; a가 0 또는 1내지 22의 정수이고, b, d, f와 h가 각 0 또는 1이고; c가 0 또는 1 내지 20의 정수이고; e가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; g가 0 또는 1 내지 14의 정수이고; i는 0 또는 1 내지 11의 정수일때; 그리고 a 내지 i는 각 경우에서 동일하거나 상이하다. Y1과 Y2는 각각 독립적으로 적절하게는 구조식 -C(O)(CH2)aCH3을 가진다. R이 Y1구조식을 가질 때 그리고 R1이 Y2구조식을 가질 때 각각 독립적으로 적절하게는 -C(O)(CH2)10CH3또는 -C(O)(CH2)16CH3을 가진다.
X1과 X2는 각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00012
G1은 -OP(O)2OCH2CH2N(CH3)3, -OP(O)2OCH2CH2NH2, -OP(O)2OCH2CH(OH)CH2OH, -OP(O)2OCH2CH(NH2)CO2H이다.
Z1과 Z2는 각각 독립적으로
C(O)(CH2)j(CH=CH)k(CH2)i(CH=CH)m(CH2)n(CH=CH)oCH2)p(CH=CH)q(CH2)rC(O)- 구조식의 링커이다. j + 2k + l + 2m + n + 2o + p + 2q + r의 합은 2 내지 22가 된다; k, m, o, q가 각 0 또는 1이고; j가 0 또는 2 내지 22의 정수이고; l이 0 또는 1 내지 20의 정수이고; n가 0 또는 1 내지 17의 정수이고; p는 0 또는 1 내지 14의 정수이고; 그리고 r은 0 또는 1 내지 11의 정수이다. j 내지 r는 각 경우에서 동일하거나 상이하다. 적절하게는 Z1과 Z2는 각각 독립적으로 구조식 -C(O)(CH2)iC(O)-을 가지고, 더욱 적절하게는 Z1과 Z2는 각각은 -C(O)(CH2)8C(O)을 가진다.
D1과 D2각각 독립적으로 다음의 구조식을 가진다;
Figure pct00013
적절하게는 Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식 -C(O)(CH2)aCH3, 예로써, -C(O)(CH2)14CH3을 가진다.
암에 걸린 동물은 본 발명의 방법에 따라 본 발명에서 제공하는 탁산 유도체의 항암 효과량을 투여함으로써 치료될 수 있다. 탁산 유도체는 여기에서 적절한용도로 사용될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 의해 치료될 수 있는 질병은 부착 안된 탁산으로 치료될 수 있는 것으로써 암종, 골수종, 신경아세포종 또는 뇌, 유방, 결장, 전립선 또는 난소 육종 뿐만 아니라 백혈병 또는 임파종을 포함하나 이에 한정하지 않는다.
탁산 유도체의 항암 활성은 유도체로 항암세포 조직 배양물과 배양시키고 그 다음 배양물에서 세포 성장 저해를 평가하여 시험관에서 검사한다. 이와 같은 테스트에 적합한 세포는 쥐 P388 백혈병, B16 흑색종 그리고 루이스 폐암세포 뿐만아니라 사람 유방 MCF7, 난소 OVCA-3 그리고 A549 폐 암세포를 포함한다. 유도체가 세포 배양물에서 50% 세포 성장 저해를 유도하는데 이용되는 탁산 유도체의 농도 즉 GI50을 결정하고 비교할 수 있다. 탁산 유도체의 GI50값이 낮을수록 암세포 성장 저해에 요구되는 유도체의 양은 적어진다. 따라서, GI50값이 낮은 화합물이 치료요법적 지수가 더 우수하다.
또한, 탁산 유도체는 항종양에 대한 생체 내 활성에 대해서도 테스트하는데 예로써, 적절한 테스트 동물, 누드 쥐에 우선 종양을 유발시킨다. 종양 유도에 적합한 세포는 시험관 테스트를 위한 전술한 것을 포함하고 뿐만 아니라 종양을 유도하기 위한 본 기술에 일반적으로 수용되는 다른 세포들도 포함한다. 그 다음 탁산 유도체는 동물에 투여된다; 동물에서 종양 성장의 50% 저해를 이루기 위해 필요한 유도체의 양은 생존된 쥐에서 결정된다. 본 발명에서 제공되는 기술을 가지는 자는 GI50, ED50와 같은 인자와 생존 값을 기초하여 특정 암에 대해 이용을 하기 위한 특정 탁산 유도체를 선택할 수 있다.
본 발명의 목적에서 탁산 유도체의 "항-암 효과량"이란 암의 발생, 생장, 전이, 침투 또는 퍼짐 등의 제거, 감소, 저해 또는 예방하는데 효과적인 탁산 유도체의 임의 효과량을 말한다. 본 발명의 탁산 유도체의 항암 효과량은 이에 상응하는 자유 탁산의 치료요법적 양과 동일할 수 있다. 그러나, 탁산 유도체를 수득하기 위해 탁산에 부착된 소수성 유기 분자군과 리포좀과 같은 지질이 탁산 유도체와 연합함으로써 약물의 치료요법적 지수는 강화된다. 따라서, 이는 소요의 치료요법적 효과를 얻는데 필요한 양에서 자유 탁산보다는 탁산 유도체의 요구량이 적어지고 따라서, 유도체의 항암 효과량은 자유 탁산의 항암 효과량보다 적어진다.
탁산 유도체의 항암 효과량은 여러 인자 예로써, 개체의 나이, 체격 및 일반적인 상태, 치료될 암 그리고 유도체의 투여경로에 따라 선택될 수 있고 본 기술의 공지의 지식을 가진 자가 공지의 방법인 약량시도 및 실험등에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 항암 유도체의 항암 효과량은 조성물이 투여될 동물의 kg당 0.1mg이 된다. 적절하게는 탁산 유도체의 항암효과량은 kg당 0.1mg 내지 1000mg이 된다.
또한, 본 발명에서 제공하는 방법은 동물에 추가 생활성제 일반적으로 항-신 조직형성 물질을 투여하는 것으로 구성된다. 이와 같은 추가 생활성 물질은 본 발명의 탁산 유도체의 투여 전에, 또는 동시에 또는 이어서 투여될 수 있다. 추가 생활성제는 리포좀내에 넣을 수도 있고 예로써, 본 발명의 탁산 유도체는 동일 리포좀에 연합될 수 있다.
본 발명의 다음의 실시예로 더욱 잘 이해될 수 있을 것이다. 그러나 본 기술에 숙지의 기술을 가진 자는 이와 같은 실시예가 이어지는 청구범위에 정의된 것과 같은 본 발명을 단순히 설명하기 위함 임을 인지할 것이다.
실시예 1
탁산의 합성
2' 카프로일-파클리타셀(100mg, 0.117mmoles), 디메틸아미노피리딘(DMAP)(18mg, 0.133mmoles)와 10㎖ 클로로포름은 오븐 건조시킨 50㎖ 밑둥근 플라스크 내에 18mg(0.147mmoles)과 복합시키고 실온에서 배양시킨다. 반응 과정은 3% 메탄올-클로로포름 용매계를 이용하여 실리카계(silica-based) 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터 한다. 4시간 뒤에 파클리타셀에 상응하는 점(Rf=0.3)은 더 이상 존재하지 않는다; 초기 반응 혼합물 분석(Rf=0.5)에 있지 않는 점들이 존재한다.
반응에 물(25㎖)을 첨가하고 DMAP의 대부분을 제거하기 위해 클로로포름내에서 추출한다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에 클로로포름상에 있는 물질은 1%메탄올/클로로포름에 용해시킨다. 용해된 물질은 4cm높이×4cm직경의 실리카 Ge160(Fluka Fine Chemicals) 플러그에 첨가하고 플러그를 통하여 300㎖ 1% 메탄올-클로로포름을 통과시킨다.
생성된 화합물은 NMR 스펙트로스코피(이하참조)에 의해 2' 카프로일-파클리타셀(파클리타셀의 2'-OH에 CH3(CH2)4C(O)-가 부착된 것)로 확인되었다.
7 라우로일-파클리타셀
파클리타셀(50mg, 0.059mmoles), DMAP(54mg, 0.44mmoles), 라우릴 클로라이드(77mg, 0.35mmoles)와 5㎖ 클로로포름은 오븐 건조시킨 50㎖ 밑둥근 플라스크 내에서 복합시키고 실온에서 배양시킨다. 반응 과정은 전술한 것과 같다. 4시간째에 파클리타셀에 상응하는 점이 더 이상 존재하지 않고 2' 라우릴-파클리타셀에 상응하는 점(Rf=0.5)은 가장 크고, 다른 점(Rf=0.7)도 나타난다. 24시간째에는 2' 라우릴-파클리타셀에 상응하는 점은 사라지고 2'와 7번 위치에 파클리타셀 아세틸화된 것에 상응하는 점(Rf=0.7)은 크기가 증가되었다.
반응물은 전술한 것과 같이 추출하고 실리카 플러그를 통하여 통과시킨다. 1.5%메탄올/클로로포름으로 구성된 용매 시스템을 이용한 플레쉬 크로마토그래피를 사용하여 전 용매와 함께 통과된 물질로부터 Rf=0.7에서 물질을 분리한다. 화합물은 NMR 스펙트로스코피에 의해 2',7 디-카프로일-파클리타셀로 확인되었다.
58mg(0.048mmoles) 디아세틸화된 물질은 75㎕ 물과 300㎖ 클로로포름/메탄올(1:1)에 용해된 중탄산나트륨 4.2mg과 복합시킨다. 2'위치에 있는 12개 탄소 잔기를 가수분해시키는 동안에 분자에서 다른 에스테르 결합의 가수분해를 최소화시키기 위해 반응 공정은 자주 모니터 한다. 8시간째에, 한 개의 주요 피크(Rf=0.5)와 두 개의 부수적인 피크(Rf=0.55, 0.45)가 관찰되었다; 그러나 반응 혼합물에 있는 물질의 대부분은 시발 물질인 것으로 나타났다. 추가 배양으로주요 점(Rf=0.5)들이 실제로 증가되지는 않는다. 따라서, 25㎖ 물을 반응 혼합물에 첨가하고 그 다음 클로로포름으로 추출한다. 화합물을 정제하기 위해 예비 TLC크로마토그레피(Whatman 20×20 c, fluorescent at @254nm, 1000미크론 플레이트)를 이용하였다. 화합물은 NMR 스펙트로스코피에 의해 7 카프로일-파클리타셀로 확인되었다.
NMR 스펙트로스코피
6, 12, 18 지방산과 반응한 파클리타셀의1H와 프로톤-결합안된13C 스펙트라를 취한다. 프로톤 알파로 확인된 공명이 OH기로의 전이는 이에 상응하는 OH기의 아실화를 나타낸다(see, for example, Kingston, Pharm. Ther.52(1991), pp.1-34), 2'OH기 프로톤과의 반응은 3.6ppm에서 공명이 사라지고 프로톤 알파에서 OH기로의 공명의 전이는 4.8ppm 내지 5.6ppm으로의 전이가 사라지는 것을 특징으로 한다. 유사한 변화가 2' OH기의 아실화반응에서 Kingston(Kingston, David G.I., Pharmac, Ther.(1991)52:1-34)에 의해 보고된바 있다.
2'와 7번 위치에서 지방산과 파클리타셀 유도체는 2'유도체에서 발생하는 동일한 변화 뿐만 아니라 2.5ppm(7OH기 프로톤)에서 공명의 손실과 4.5ppm 내지 5.65ppm으로의 공명 전이의 손실이 있는 것을 볼 수 있다. 7OH 프로톤과의 반응은 2.5ppm에서 공명이 사라지고 4.5ppm 내지 5.65ppm으로의 프로톤 알파에서 OH기로의 전이를 특징으로 한다. 유사한 변화가 7OH기의 아실화반응에서 Kingston(Kingston, David G.I., Pharmac, Ther.(1991)52:1-34)에 의해 보고된바 있다. 지방산에 부착된 파클리타셀의 탄소 스펙트라는 지방족 탄소(10 내지 60ppm)와 연합된 진동수에서 공명 뿐만 아니라 카르보닐 기능기(165 내지 200ppm)와 연합된 진동수에서 추가 공명을 가진다.
실시예 2
연합 검사
하기 표에서 제시된 지질 농도("DSPC"=디스테아로일 포스파티딜콜린; "EPC"=난 포스파티딜콜린; "GA"=디팔미토일 포스파티딜에탄올아민/글루타르산; "Chol"=콜레스테롤; "약물"=탁산 유도체)와 다중 라멜라 리포좀을 만들기 위한 표준 공정을 이용하여 리포좀을 만들고 이들은 균일한 라멜라 리포좀을 수득하기 위해 100nm 포어크기를 가지는 필터를 통하여 10회 추출한다(see, Cullis et al., U.S. Pat. No.5,008,050).
파클리타셀과 파클리타셀 소수성 유도체는 POPC로 구성된 리포좀내에 넣는다. 각 약물의 리포좀 제제 54.6nmoles은 6cm/min의 유속으로 BioGel A-15m. 200-400mesh Bio-Rad 마가로즈 비드가 충진된 55cm×3cm 칼럼을 통과시킨다.
결과는 도 1에 나타내었다. 파클리타셀의 경우에 칼럼을 통과시킨 후에 약물의 20%정도가 리포좀에 남아 있다. 그러나, 7-카프로일파클리타셀의 경우에는 약물의 90%가 리포좀과 연합된 상태로 남아 있다.
하기에서 제시한 표 1 "제제 연구의 요약"은 7-카프로일파클리타셀과 7 그테아로일-파클리타셀에서 리포좀 조성물의 효과에 대한 결과를 요약한 것이다. 특히, 포화 콜레스테롤과 PE-GA의 효과는 검사되었다. 칼럼 1에서는 검사된 리포좀 제제를 설명하고, 칼럼 2에서는 겔 침투 컬럼(전술한 것과 같음)을 통과시킨 후에 리포좀과 연합된 약물의 양을 나타내고, 칼럼 3에서는 리포좀 응집의 정량적 지수(마이크로스코피에 의해 관찰됨)를 나타내고 그리고 칼럼 4에서는 100nm 필터를 통하여 리포좀 제제의 압출 후에 지질과 연합된 몰비를 나타낸다. 다른 말이 없는 한, 초기 파클리타셀 농도는 5mole%이다.
Figure pct00014
실시예 3
탁산을 포함하는 POPC 리포좀의 특징
이하에서 상술한 과정에 따라 95:5, 지질;약물의 몰비에서 파클리타셀자체 또는 탁산-소수성 유기 분자 군을 포함하는 팔미토일올레일 포스파티딜콜린(POPC)리포좀을 준비한다. 크기 압출 칼럼(200-400 mesh Bio-Rad 마가로즈 비드)을 통하여 통과시키기 전에 그리고 통과시킨 후에 뿐만 아니라 리포좀 준비 후에 지질, 공액물질 그리고 파클리타셀 농도를 결정한다. 만일, POPC와 파클리타셀 또는 공액물의 연합이 감소되는 경우는 이를 계산하고 리포좀과 연합량을 측정하는데 이용된다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00015
실시예 4
생체내 연구
리포좀은 전술한 과정에 따라 디스테아릴 포스파티딜콜린(DSPC), 디스테아릴 포스파티딜에탄올아민-글루타르산(DPPE-GA), 그리고 7-카프로일 파클리타셀을 DSPC:DPPE-GA:7-C6이 8:1:0.6으로 만든다.
P-388 연구
쥐 집단에는 1×105P388세포를 투여하고 24시간뒤에 탁솔R(크레모포어계 파클리타셀 현탁액) 또는 탁산-함유 리포좀을 투여한다. 탁산을 함유하지 않는 "평범한" 리포좀을 512mg/체중kg으로 투여하였는데 이는 탁산을 포함하는 리포좀의 50mg/kg 약량과 등가이다. 리포좀 또는 탁솔R투여는 세포투여후 2, 3, 4, 5일에 실시하였다. 죽은 일자를 계산하고 평균 생존시간을 계산한다. 이들 데이터는 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00016
B-16 연구
쥐 집단에 1×106세포를 투여하고 그 다음 하루 지난 뒤에 PBS 또는 평범한 리포좀, 탁솔R또는 7-C6 리포좀을 투여한다. 세포투여후 3, 5, 7, 9일째에 치료를 반복한다. 21일째에 동물을 죽이고 이들의 폐를 떼어내어 포르말린에 고정시킨다. 확대경을 이용하여 흑색종 폐 노들의 수를 "블라인드"로 헤아리고; 그 데이터는 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00017
실시예 5
성장 저해 연구
세포(A549, MCF7, 또는 루이스 폐)를 다양한 농도의 파클리타셀에서 배양시키고 세포 성장 저해를 표준 방법에 의해 측정하였다. 이들 실험의 결과는 하기 표 5와 6에서 나타내었고 이들 데이터는 자유 파클리타셀 또는 자유 파클리타셀 유도체(표 5) 또는 리포좀성 파클리타셀 또는 유도체(표 6)의 몰농도(GI50)를 나타내고 이는 지정된 세포주의 성장이 50% 저해될 때의 농도를 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019

Claims (49)

  1. 다음의 화학식으로 된 탁산 유도체.
    Figure pct00020
    이때, A1은 H 또는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이고;
    Q는 C6H5-, (CH3)3CO-또는 (CH3)CH=C(CH3)-이고;
    A2는 H 또는 CH3C(O)-이고;
    A3는 H 또는 OH이고;
    R이 H 또는 Y1, Z1X1또는 Z1D1이고;
    R1은 H, Y2, Z2X2또는 Z2D2이고,
    이때, X1과 X2는 각각 독립적으로 다음의 구조식을 가지는데;
    Figure pct00021
    이때, G1은 -OP(O)2OCH2CH2N(CH3)3, -OP(O)2OCH2CH2NH2, -OP(O)2OCH2CH(OH)CH2OH, 또는 -OP(O)2OCH2CH(NH2)CO2H이고;
    이때, D1과 D2각각 독립적으로 다음의 구조식을 가지는데;
    Figure pct00022
    이때, Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식
    C(O)(CH2)a(CH=CH)b(CH2)c(CH=CH)d(CH2)e(CH=CH)f(CH2)g(CH=CH)h(CH2)iCH3을 가진다.
    a + 2b + c + 2d + e + 2f + g + 2h + i의 합은 7내지 22가 된다;
    a가 0 또는 1 내지 22의 정수이고;
    b, d, f와 h가 각 0 또는 1이고;
    c가 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    e가 0 또는 1 내지 17의 정수이고;
    g가 0 또는 1 내지 14의 정수이고;
    i는 0 또는 1 내지 11의 정수이고; 그리고 a 내지 i는 각 경우에서 동일하거나 상이하다;
    이때, Z1과 Z2는 각각 독립적으로
    C(O)(CH2)j(CH=CH)k(CH2)l(CH=CH)m(CH2)n(CH=CH)o(CH2)p(CH=CH)q(CH2)rC(O)- 구조식의 링커이다;
    j + 2k + l + 2m + n + 2o + p + 2q + r의 합은 2 내지 22가 된다;
    k, m, o, q가 각 0 또는 1이고;
    j가 0 또는 2 내지 22의 정수이고;
    l이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    n가 0 또는 1 내지 17의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 14의 정수이고:
    r은 0 또는 1 내지 11의 정수이고;
    j 내지 r는 각 경우에서 동일하거나 상이하다;
    이때, R1은 H일 때, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지고 R은 H가 아니다;
    이때, A1은 H일 때, 또는 A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지고 R은 H일 때, R1은 H가 아니다;
    그리고 이때 R과 R1중 적어도 하나는 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서, Q는 C6H5-인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서, A2는 CH3C(O)-이고 이때 A3은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  5. 제 2 항에 있어서, R은 Y1으로 구성된 기이고 이때 R1은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  6. 제 5 항에 있어서, Y1은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는탁산 유도체.
  7. 제 6 항에 있어서, Y1은 C(O)(CH2)10CH3또는 C(O)(CH2)16CH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  8. 제 2 항에 있어서, 이때, R은 Z1X1구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  9. 제 8 항에 있어서, Z1은 C(O)(CH2)jC(O)- 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  10. 제 8 항에 있어서, Z1X1구조식은 다음의 구조식으로 구성된 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
    Figure pct00023
    Figure pct00024
  11. 제 2 항에 있어서, 이때, R은 Z1D1구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  12. 제 11 항에 있어서, Z1은 C(O)(CH2)jC(O)- 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  13. 제 11 항에 있어서, Z1D1구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
    Figure pct00025
  14. 제 1 항에 있어서, A1은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  15. 제 1 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지고 R은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  16. 제 14 또는 15항에 있어서, R1은 Y2으로 구성된 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 .
  17. 제 16 항에 있어서, Y2은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  18. 제 17 항에 있어서, Y2은 C(O)(CH2)10CH3또는 C(O)(CH2)16CH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  19. 제 14 또는 15 항에 있어서, 이때, R1은 Z2X2구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  20. 제 14 또는 15 항에 있어서, 이때, R1은 Z2D2구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  21. 제 1 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OH)C(O)- 구조식을 가지고 R은 H가 아니고 R1은 H가 아닌 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  22. 제 21 항에 있어서, R은 Y1구조식을 가지는 기이고, R1은 Y2구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  23. 제 21 항에 있어서, R과 R1은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체.
  24. 뇌, 전립선, 결장, 유방, 난소 또는 폐에 암이 걸린 동물의 치료용 제약학적 조성물에 있어서, 제 1 항에 따른 탁산 유도체와 제약학적 수용가능한 매체로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 제약학적 수용가능한 매체는 지질 담체이고 탁산은 지질 담체와 연합된 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 지질 담체는 지방산, 지질, 리포프로테인, 복합체, 응집체, 미셀 또는 리포좀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 지질 담체는 리포좀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 지질 담체는 추가 활성제로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 탁산 유도체와 제약학적으로 수용가능한 담체로 구성된 조성물을 인체를 제외한 동물에 투여하는 방법에 있어서, 탁산유도체는 다음의 화학식으로 구성되고
    Figure pct00026
    이때, A1은 H 또는 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-이고;
    Q는 C6H5-, (CH3)3CO- 또는 (CH3)CH=C(CH3)-이고;
    A2는 H 또는 CH3C(O)-이고;
    A3는 H 또는 OH이고;
    R이 H 또는 Y1, Z1X1또는 Z1D1이고;
    R1은 H 또는 Y2, Z2X2또는 Z2D2이고,
    이때, X1과 X2는 각각 독립적으로 다음의 구조식을 가지는데;
    Figure pct00027
    이때, D1과 D2각각 독립적으로 다음의 구조식을 가지는데;
    Figure pct00028
    이때, G1은 -OP(O)2OCH2CH2N(CH3)3, -OP(O)2OCH2CH2NH2, -OP(O)2OCH2CH(OH)CH2OH 또는 -OP(O)2OCH2CH(NH2)CO2H이고;
    이때, Y1과 Y2는 각각 독립적으로 구조식
    C(O)(CH2)a(CH=CH)b(CH2)c(CH=CH)d(CH2)e(CH=CH)f(CH2)g(CH=CH)h(CH2)iCH3을 가진다.
    a + 2b + c + 2d + e + 2f + g + 2h + i의 합은 7 내지 22가 된다;
    a가 0 또는 1 내지 22의 정수이고;
    b, d, f와 h가 각 0 또는 1이고;
    c가 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    e가 0 또는 1 내지 17의 정수이고;
    g가 0 또는 1 내지 14의 정수이고;
    i는 0 또는 1 내지 11의 정수이고; 그리고 a 내지 i는 각 경우에서 동일하거나 상이하다;
    이때, Z1과 Z2는 각각 독립적으로
    C(O)(CH2)j(CH=CH)k(CH2)l(CH=CH)m(CH2)n(CH=CH)o(CH2)p(CH=CH)q(CH2)rC(O)- 구조식의 링커이다;
    j + 2k + l + 2m + n + 2o + p + 2q + r의 합은 2 내지 22가 된다;
    k, m, o, q가 각 0 또는 1이고;
    j가 0 또는 2 내지 22의 정수이고;
    l이 0 또는 1 내지 20의 정수이고;
    n가 0 또는 1 내지 17의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 14의 정수이고;
    r은 0 또는 1 내지 11의 정수이고;
    j 내지 r는 각 경우에서 동일하거나 상이하다;
    이때, R1은 H일 때, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지고 R은 H가 아니다;
    이때, A1은 H일 때, 또는 A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)-을 가지고 R은 H일 때, R1은 H가 아니다;
    그리고 이때 R과 R1중 적어도 하나는 H가 아니다.
  30. 제 29 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, R은 Y1으로 구성된 기이고 이때 R1은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, Y1은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, R1은 C(O)(CH2)10CH3또는 C(O)(CH2)16CH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  34. 제 29 항에 있어서, A1은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  35. 제 29 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지고 R은 H인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  36. 제 34 또는 35 항에 있어서, R1은 Y2으로 구성된 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, Y2은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, Y2은 C(O)(CH2)10CH3또는 C(O)(CH2)16CH3구조식을 가지는것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  39. 제 29 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OH)C(O)- 구조식을 가지고 R은 H가 아니고 R1은 H가 아닌 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, R은 Y1구조식을 가지는 기이고, R1은 Y2구조식을 가지는 기인 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, R과 R1은 C(O)(CH2)aCH3구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 탁산 유도체 투여 방법.
  42. 제 29 항에 있어서, 매체는 지질 담체인 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 지질 담체는 리포좀인 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  44. 제 29 항에 있어서, 지질 담체는 추가 활성제로 구성된 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  45. 제 29 항에 있어서, 인체를 제외한 치료 대상 동물은 암에 걸려있고, 항-암 효과량의 탁산 유도체를 투여하는 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 암은 뇌, 전립선, 결장, 유방, 난소 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 탁산 유도체의 항암효과량은 동물 체중당 0.1 내지 1000mg/kg이 되는 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  48. 제 29 항에 있어서, A1은 Q-C(O)NHCH(C6H5)CH(OR)C(O)- 구조식을 가지고 Q는 C6H5-인 것을 특징으로 하는 투여 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, A2는 CH3C(O)-이고, A3는 H인 것을 특징으로 하는 투여 방법.
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