JPH11500712A

JPH11500712A - 疎水性タキサン誘導体

Info

Publication number: JPH11500712A
Application number: JP8521801A
Authority: JP
Inventors: メイヒュー，エリック; フランクリン，ジェイ．，クレイグ; バーティア，シュレシュ; ハーモン、ポール、エイ．; ジャノフ，アンドリュー，エス
Original assignee: ザリポソームカンパニー、インコーポレーテッド
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1999-01-19
Also published as: ES2154622T3; ES2163613T3; GR20010300005T1; US6291690B1; ES2154622T1; US6118011A; PT1063234E; ATE238290T1; EP1063234A2; DK0802911T3; AU691401B2; US5939567A; EP1063234A3; KR19980701289A; DE69627722T2; WO1996021658A1; CA2209001C; DK1063234T3; CA2209001A1; DE69627722D1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）のタキサン誘導体を提供するものであり、このものは疎水性有機基がタキサンに結合している。ＲおよびＲ′は各々独立してＨまたは疎水性有機基であり、ＲおよびＲ′の少なくとも１つはＨではない。該タキサンに疎水性有機基を結合させてタキサン誘導体とすることにより、一般に、リポソーム性脂質を含めた脂質、該誘導体−担体結合物が投与される動物の血漿中の担体と該誘導体との結合を安定化するものである。また本発明ではタキサン誘導体および薬理学的に許容し得る媒体を含有する組成物を提供するものであり、この媒体は脂質担体を含有することが好ましく、上記誘導体は担体と結合していることが好ましい。更に本発明では、例えば癌にかかっている動物へのタキサン誘導体を投与する方法をも提供している。

Description

【発明の詳細な説明】疎水性タキサン誘導体本発明はタキサン（ｔａｘａｎｅ）に結合している疎水性有機基を含有するタキサン誘導体、該化合物を含有する組成物、この組成物は脂質担体−含有組成物をも包含するものであり、また癌におかされたものを含んだ動物へのこのような組成物の投与方法を提供するものである。タキサン類は抗癌剤として用いることができ、これは細胞分裂を阻止することによって細胞増殖に影響を与えるものである。例えば、パクリタキセル（Ｐａｃｒｉｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＬ^R、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）は微少管チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）に結合する抗核分裂剤であり、それにより微小管の分解を阻止しその結果、細胞分裂を抑止するものである（Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ２７７：６６５（１９７９））。微小管の重合および安定化に対するｐａｃｌｉｔａｘｅｌの最適な効果はチューブリン二量体を化学量論的当量に近い濃度で観られる（ＳｃｈｉｆｆａｎｄＨｏｒｏｖｃｉｔｚ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７（３）：１５６１−１５６５（１９８０））。Ｐａｃｒｉｔａｘｅｌは悪性メラノーマ、結腸癌、白血病および肺癌の他に卵巣および乳癌に対して活性を有することが判明している（例えばＢｏｒｍａｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＮｅｗｓ、１９９１年９月２日、１１−１８頁、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ…（ＧｏｏｄｍａｎＧｉｌｍａｎら編）…、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ-Ｙｏｒｋ（１９９０）、１２３９頁；「ＴｈｅＡｌｋａｌｏｉｄｓ、Ｖｏｌ．ＸＸＶ」ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９８５）、第１章、６〜１８頁におけるＳｕｆｆｉｎｅｓｓ、ＡｍｔｉｔｕｍｏｒＡｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｒｉｚｚｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．８（２）：１５９−１６４（１９９０）；およびＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：９３３−９３８（１９９１年１０月）を参照されたい）。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌは天然の材料から単離されるか、または天然に存在する前駆体、例えばｂａｃｃａｔｉｎから合成的に調製することができる。即ち、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌの水酸基と成る上記前駆体の水酸基へ保護基を結合し、該前駆体を変換し、次いでこの水酸基から該保護基を外してｐａｃｌｉｔａｘｅｌを得るものである（例えばＷＯ９３／１００７６、国際公開日１９９３年５月２７日；Ｋ．Ｖ．Ｒａｏ、米国特許第５，２００，５３４号；Ｒ．Ａ．Ｈｏｌｔｏｎ、米国特許第５，０１５，７４４号；ＰＣＴ/ＵＳ９２／０７９９０；Ｖ．Ｊ．ＳｔｅｌｌａａｎｄＡ．Ｅ．Ｍａｔｈｅｗ、米国特許第４，９６０，７９０号；Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｕ，Ｎａｔｕｒｅ３６４（１９９３），ｐｐ．４６４−４６６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．らＮａｔｕｒｅ３６７（１９９４），ｐｐ．６３０−６３４；Ｈｏｌｔｏｎ，Ｒ．Ａ．らＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６（１９９４）ｐｐ．１５９７−１６００；ＷＯ９３／１６０５９，国際公開日１９９３年８月１９日；ＥＰ５２８，７２９、１９９３年２月２４日公開；ＥＰ５２２，９５８、１９９３年１月１３日公開；ＷＯ９１／１３０５３、国際公開日１９９１年９月５日；ＥＰ４１４，６１０、国際公開日１９９１年２月２７日を参照されたい）。これらの合成工程で使われる保護基は単鎖脂肪族アルキル基であるが、本発明で使用されている疎水性有機基ではない。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌは水および水性溶媒に非常にとけ難く、ヒマシ油のポリオキシエチル誘導体およびエタノールＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^R中のエマルジョンとして現在の所、供給されている。しかしながら、この製剤を投与するときには、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ担体の持っている毒性を緩和するために、他の薬剤の前投薬や大容量のものの低速注入が一般的に必要である。そこで患者は病院に入院して夜間も治療を受ける必要がある。脂質担体を結合させたタキサン誘導体を含有する本発明の組成物は、投与されるときタキサン脂質担体に安定して保持されている製剤を提供しているため上記のような問題を解決することができる。脂質担体と安定して結合しているので現在用いられている搬送システムの抱える毒性の問題および低速注入投与の必要性を回避することができるのである。発明の要旨本発明は次の式で表されるタキサンを提供するものである。式中Ａ¹はＨまたは式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基である。ＱはＣ₆Ｈ₅−、(ＣＨ₃)₃Ｃ-Ｏ−または(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)−；Ａ₂はＨまたはＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−；Ａ³はＨまたはＯＨである。Ａ¹は好ましくは(Ｃ₆ Ｈ₅)(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−である。好ましくはＡ²はＣＨ₃Ｃ (Ｏ)−、そしてＡ³はＨ、即ち、タキサン誘導体は好ましくはｐａｃｌｉｔａｘｅｌである。Ｒ¹はＨであり、Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＲはＨではなく、式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹を有する基である。Ａ¹がＨ、またはＡ¹がＱ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＲがＨであるとき、Ｒ¹はＨではなく、Ｒ¹は式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²を有する基である。したがって、少なくとも１個の疎水性有機基がタキサンに結合している。更にまた、２個の疎水性有機基がタキサンに結合していることができ、そのときＲは式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹を有する基であり、Ｒ¹は式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²を有する基である。Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_a(ＣＨ＝ＣＨ)_b(ＣＨ₂)_c(ＣＨ＝ＣＨ)_d(ＣＨ₂)_e(ＣＨ＝ＣＨ)_f(ＣＨ₂)_g(ＣＨ＝ＣＨ)_h(ＣＨ₂)_iＣＨ₃を有する基である。ａ＋２ｂ＋ｃ＋２ｄ＋ｅ＋２ｆ＋ｇ＋２ｈ＋ｉの和は７から２２の整数であり(炭素原子数に相当する)；ａはゼロまたは１から２２の整数；ｂ、ｄ、ｆおよびｈの各々は独立してゼロまたは１であり；ｃはゼロまたは１から２０の整数；ｅはゼロまたは１から１７の整数；ｇはゼロまたは１から１４の整数；ｉはゼロまたは１から１１の整数：そしてａからｉはその時々で同じでも異なってもよい。Ｚ¹およびＺ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_j(ＣＨ＝ＣＨ)_k(ＣＨ₂)_l(ＣＨ＝ＣＨ)_m(ＣＨ₂)_n(ＣＨ＝ＣＨ)_o(ＣＨ₂)_p(ＣＨ＝ＣＨ)_q(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)を有する基である。ｊ＋２ｋ＋ｌ＋２ｍ＋ｎ＋２ｏ＋ｐ＋２ｑ＋ｒの和は２から２２の整数、ｋ、ｍ、ｏおよびｑの各々は独立してゼロまたは１：ｊはゼロまたは２から２２の整数；ｌはゼロまたは１から２０の整数；ｎはゼロまたは１から１７の整数；ｐはゼロまたは１から１４の整数；そしてｒはゼロまたは１から１１の整数である。ｊからｒの各々はその時々で同じでも異なってもよい。Ｘ¹およびＸ²の各々は独立して式を有する基であり、Ｇ¹は−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₃(ホスホリルコリン)、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂(ホスホリルエタノールアミン)、−ＯＰ(Ｏ )₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ(ホスホリルグリセロール)、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯ₂Ｈ(ホスホリルセリン)またはホスホイルイノシトールである。Ｄ¹およびＤ²の各々は独立して式を有する基である。ＲがＨでないときは式Ｙ¹を有することが好ましい。Ｙ¹は好ましくは式−Ｃ( Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を、より好ましくは−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)( ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃を有するものである。しかしながらＲは式Ｚ¹Ｘ¹を有する基であることもできる。Ｇ¹は好ましくはホスホリルコリンであり、Ｚ¹は好ましくは− Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₈Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは好ましくは式又はを有する基であり、式中Ｙ¹は式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基であることが好ましい。Ｒは更にＺ¹Ｘ¹であることもできる。Ｚ¹は式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_jＣ(Ｏ)−を有する基であることが好ましく、より好ましくは−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₃Ｃ(Ｏ)−である。Ｒ¹はＨでないときは式Ｙ²であることが好ましく、より好ましくは式−Ｃ(Ｏ) (ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基であり、更に好ましくは−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃である。しかしながらＲ¹は式Ｚ²Ｘ²を有する基であることもでき；Ｇ¹はそのとき好ましくはホスホリルコリンであり、Ｚ²は好ましくは−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₈Ｃ(Ｏ)−である。Ｒ¹は更に式Ｚ²Ｄ²を有する基であることができ；Ｚ²はそのとき式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_jＣ(Ｏ)−を有する基、好ましくは −Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₃Ｃ(Ｏ)−を有する基である。疎水性有機基は２’位および７位の両者で同じタキサンに結合することができ；そのときＲとＲ’もＨではない。ＲおよびＲ’は−Ｃ(Ｏ)( ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃のような同一基であることもでき、また異なる基であってもよいが同一の基であることが好ましい。本発明のタキサン誘導体と薬理学的に許容し得る媒体を含有する組成物も本発明では提供される。この媒体はタキサンと結合した脂質担体を含有することが好ましく、例えば脂肪酸、脂質、ミセル、凝集物、リポプロテインまたはリポソームを含有することが好ましい。脂質担体として好ましいものはリポソームである。この脂質担体は生物活性剤をタキサン誘導体の他に更に含有することができる。脂質担体はまた頭部基修飾脂質を含有することもできる。更に本発明では動物、特に人間にタキサン誘導体を投与する方法を提供する。本発明の方法は、抗癌有効量の上記誘導体を癌にかかっている動物を治療するために使用することができる。“抗癌有効”量のタキサン誘導体は、通常、該誘導体が投与される動物の体重１ｋｇ当り少なくとも約０．１ｍｇの誘導体であり；一般的には、体重１ｋｇ当り少なくとも約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ／ｋｇである。投与される抗癌性タキサン誘導体の好ましいものとしては、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ誘導体が挙げられる。図面の簡単な説明図１ｐａｃｌｉｔａｘｅｌとパルミトイルオイル(ＰＯＰＣ)リポソームに結合しているｐａｃｌｉｔａｘｅｌ疎水性有機基との結合を表わすｈｉｓｔｏｇｒａｍｎである。Ｘ−軸：ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；２’−Ｃ１２ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(２’位でｐａｃｌｉｔａｘｅｌに結合している−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₂ＣＨ₃)；７ −Ｃ１２ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(７位でｐａｃｌｉｔａｘｅｌに結合している− Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₂ＣＨ₃)および２Ｘ−Ｃ１２ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(２’位および７位でｐａｃｌｉｔａｘｅｌに結合している−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₂ＣＨ₃)。Ｙ−軸：リポソームに結合しているｐａｃｌｉｔａｘｅｌのパーセンテージ。発明の詳細な説明本発明は式のタキサンに結合している疎水性有機基を有するタキサン誘導体を提供するものである。Ａ¹はＨまたは式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基である。ＱはＣ₆Ｈ₅−、(ＣＨ₃)₃ＣＯ−または(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)− であり、：Ａ²はＨまたはＣＨ₃ＣＯ−；Ａ³はＨまたはＯＨである。Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であることが好ましく、Ｑは好ましくはＣ₆Ｈ₅、Ａ²は好ましくはＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−であり、Ａ³は好ましくはＨである。したがって、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(［化合物Ｉ］；ＴＡＸＯＬ^R(Ｃ₄₇Ｈ₅₁ＮＯ)、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ)がここでは好ましい。しかしながら、ｔａｘｏｔｅｒｅ(II)、このものはＣ−１３位にベンゾイル基の代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有し、Ｃ−１０位にアセチルオキシ基の代わりにヒドロキシ基を有する点でｐａｃｌｉｔａｘｅｌと異なるが、このものも本願では有用である。即ち、ｔａｘｏｔｅｒｅに対しては、Ａ¹は式(ＣＨ₃)₃ＣＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)(Ｏ)−、Ａ²はＨ、そしてＡ³はＨである。Ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ(III)はｐａｃｌｉｔａｘｅｌとＣ−１３エステルの末端に存在するアミド基において異なる。Ａ¹は式(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−、Ａ²はＣＨ₃ Ｃ(Ｏ)−、そしてＡ³はＨである。本発明で有用な追加し得るタキサンとしてはｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、ｔａｘｏｔｅｒｅおよびセファロマンニンの他、１９− ヒドロキシｂａｃｃａｔｉｎ III〔IV〕、ＢａｃｃａｔｉｎＶ〔Ｖ〕、１０− デアセチルセファロマンニン〔VI〕、１０−デアセチルｐａｃｌｉｔａｘｅｌ〔VII〕、７−Ｅｐｉ−１０−デアチルｐａｃｌｉｔａｘｅｌ〔VIII〕、７−Ｅｐｉ− １０−デアセチルセファロマンニン〔IX〕、および１０−デアセチルｂａｃｃａｔｉｎ III〔Ｘ〕が次の表に示すように挙げられる。挙げられている化合物名は、非置換のタキサン、即ち疎水性有機基が結合していないタキサンとして挙げられている。ＲおよびＲ¹は各々独立してＨ又は疎水性有機基であり、ＲおよびＲ¹の少なくとも１つはＨでない。「疎水性有機基」はタキサンに結合することのできる炭素をベースとする分子基である。遊離のタキサンは、タキサン／脂質結合物が投与されている動物の血漿中でそれらと結合している脂質から容易に解離する。遊離のタキサンへ疎水性有機基を結合させてタキサン誘導体とすることにより該誘導体と脂質との結合を安定させることができる。疎水性有機基は飽和又は不飽和の脂肪族もしくは分枝の脂肪酸であることができるが、これらに限定されることはない。このような基としてはまた、極性基および１以上の脂肪酸を含んだ両親媒性脂質に基くグリセロールまたはマンニトールのようなポリオールをも含んでいる。更に、スフィンゴミエリンのようなスフィンゴ脂質を含んだ他の疎水性有機基は、動物の血漿中でのタキサン誘導体と脂質の間の結合を安定にすることができ、本発明の方法にしたがってタキサンに結合させることもできる。このような他の基については本発明の教示にしたがい当業者が適宜選択することができる。「結合」としては縮合、共役結合、結合（ｌｉｎｋｉｎｇ）またはタキサンと疎水性有機基との間に化学結合を形成するようなものである。基の結合はタキサン上の１ヶもしくはそれ以上の反応基、通常は水酸基に為される。例えばＰａｃｌｉｔａｘｅｌは、疎水性有機基が結合し得る３個の水酸基を有している。これらは２′、７および１位に位置し、その反応性の相対順位は２′＞７≫１(最も反応性のものから最小の反応性へ)であると考えられている。疎水性有機基はタキサンの第一義的反応性基、例えばＰａｃｌｉｔａｘｅｌの２′ＯＨ基に、化学量論量の結合される基、例えば脂肪酸クロライドまたは無水物を使用して結合させることができる。反応は通常ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等のような塩基の存在下で一般に使用される極性、中性有機溶媒中で行われる。室温における反応の進行は良く知られているクロマトグラフ的手段、例えば３％メタノールのクロロホルム溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーによってモニターすることができる。化合物の同定はＮＭＲ分光分析のような分光分析および他の分析手段によって確認できる。特定の反応および精製条件は、それに限られるものではないが使用される原料および作用物質を含む種々のファクターにより一般に変わってくるものであり、当業者が本発明の教示にしたがい、適宜選択、調節できるものである。例えばＰａｃｌｉｔａｘｅｌへのラウリン酸(Ｃ１２)の結合においては、９ｍｇ (０．０７４ミリモル)のジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、５０ｍｇ(０．０５９ミリモル)のＰａｃｌｉｔａｘｅｌおよび１５ｍｇ(０．０６８ミリモル)のラウロイルクロライドを５ｍｌのクロロホルムと反応させることができる。タキサン上の反応性の低い基へ疎水性有機基を結合する場合、通常、化学量論量を越える活性型基を使用することが必要となる。例えばＰａｃｌｉｔａｘｅｌの７位における水酸基は、例えば２′および７位のＯＨ基の両方に疎水性有機基を結合させ、次いで２′の基を選択的に除去し、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌに結合している７位の基を保持するものである。このような反応は上述のものと本質的に同じ方法によって行うことができる。２′位の変更の選択的除去は化学量論量の弱塩基、例えば重炭酸ソーダ(ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ)を用いて行うことができる。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌの７−ＯＨ基は、疎水性有機基と薬剤を共有結合的に結合させる前に２′ＯＨ基を保護することによって、改変することができる。この２′ＯＨ基は、例えば、トリフェニルメチル、メトキシトリフェニルメチル、トリフルオロアセチルおよびヘキサノイル基のような基を用いて、当業者に周知の方法により保護することができる。保護された、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌを該基の活性型、例えば脂肪酸無水物またはクロライドとＤＭＡＰおよびピリジンのような塩基および無水有機溶媒中で反応させる。この保護基は弱酸性もしくは弱塩基性条件下、周知の通常行われている方法で２′位から外すことができる。例えば、ラウリン酸は、５４ｍｇ(０．４４ミリモル)のＤＭＡＰ、５０ｍｇ(０．０５９ミリモル)Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌおよび７７ｍｇ(０．３５ミリモル)のラウロイルクロライドと５ｍｌのクロロホルムを混合し、室温で反応を続けることによってＰａｃｌｉｔａｘｅｌの７０Ｈに結合させることができ、２′，７−ジラウロイルＰａｃｌｉｔａｘｅｌを得ることができる。次いで、５８ｍｇ(０．０４８ミリモル)の２′，７−ジラウロイルＰａｃｌｉｔａｘｅｌを含有するクロロホルム／メタノール(１：１)溶液に３．０ｍｇのＮａＣｌ含有水７５マイクロリットルを加えて２′−ＯＨ基に結合しているラウリン酸を除去することができる。この反応は３０℃でインキュベートすることによって行われ、直ちに薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかけられる。しかしながら、結合に当たって上記のような特定の量を用いる必要はなく、当業者であれば本発明の教示に従ってその範囲内で量等を変えることができる。ＲはＨまたは式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹もしくはＺ¹Ｄ¹で表される基であり；Ｒ¹はＨまたは式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²もしくはＺ²Ｄ²で表される基である。ＲおよびＲ¹の少なくとも１つはＨではない。Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹、Ｚ¹Ｄ¹、Ｙ²、Ｚ²Ｘ²およびＺ²Ｄ²は疎水性有機基である。Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_a(ＣＨ＝ＣＨ)_b(ＣＨ₂)_c(ＣＨ＝ＣＨ)_d(ＣＨ₂)_e(ＣＨ＝ＣＨ)_f(ＣＨ₂)_g(ＣＨ＝ＣＨ)_h(ＣＨ₂)_iＣＨ₃を有する基である。ａ＋２ｂ＋ｃ＋２ｄ＋ｅ＋２ｆ＋ｇ＋２ｈ＋ｉの和は７〜２２の整数であり(炭素原子数に関し)；ａはゼロまたは１〜２２の整数であり；ｂ、ｄ、ｆおよびｈの各々は独立してゼロまたは１であり；ｃはゼロまたは１〜２０の整数；ｅはゼロまたは１〜１７の整数；ｇはゼロまたは１〜１４の整数；ｉはゼロまたは１〜１１の整数；そしてａ〜ｉはそれが出てくるたびに同一であってもよいし異なってもよい。Ｙ¹およびＹ²は各々独立して飽和であることが好ましく、即ち隣り合う炭素間に二重結合を有さない。したがって、ｂ、ｄ、ｆおよびｈは各々ゼロであることが好ましく、ｃ、ｅ、ｇおよびｉもまた各々ゼロであることが好ましく、Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂）_aＣＨ₃(式中ａは７〜２２の整数)を有する基であることが好ましい。より好ましくは、Ｙ¹およびＹ² は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃である。さもなければＹ¹およびＹ²は各々不飽和であることができ、即ち１またはそれ以上のＣＨ＝ＣＨ基を有する。この場合、ｂ、ｄ、ｆおよびｈの少なくとも１つはゼロではない。例えば、この不飽和炭化水素が１つの二重結合を有するとき、ｂは１であり、ｄ、ｆおよびｈはゼロであり；Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式− Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)_cＣＨ₃であり、ａはゼロまたは１〜１８の整数、ｃはゼロまたは１〜１８の整数で、ａまたはｃの少なくとも１つはゼロではなく、ａおよびｃの和は５〜２０の整数である。Ｘ¹およびＸ²は各々式を有する基であり、Ｇ¹は好ましくはリン酸塩を基体とする極性基で、特にそれらに限定されることはないが、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₃(ホスホリルコリン)、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂(ホスホリルエタノールアミン)、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ(ホスホリルグリセロール)、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯ₂Ｈ(ホスホリルセリン)およびホスホイルイノシトールのようなものを含む。より好ましくはＧ¹はホスホリルコリンである。しかしながら窒素、硫黄および他の原子でリン(ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ)を置換することもできる。Ｙ¹は式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基であることが好ましい。Ｚ¹およびＺ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_j （ＣＨ＝ＣＨ)_k(ＣＨ₂)_l(ＣＨ＝ＣＨ)_m(ＣＨ₂)_n(ＣＨ＝ＣＨ)_o(ＣＨ₂)_p(ＣＨ＝ＣＨ)_q(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)のリンカーである。ｊ＋２ｋ＋ｌ＋２ｍ＋ｎ＋２ｏ＋ｐ＋２ｑ＋ｒの和は２〜２２の整数であり、、ｋ、ｍ、ｏおよびｑの各々は独立してゼロまたは１であり、ｊはゼロまたは２〜２２の整数であり、ｌはゼロまたは１〜２０の整数であり、ｎはゼロまたは１〜１７の整数であり、ｐはゼロまたは１〜１４の整数であり、ｒはゼロまたは１〜１１の整数である。ｊ〜ｒの各々は、それらが出てくるたびに同一または異なることができる。Ｚ¹およびＺ²の各々は式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_jＣ(Ｏ)− を有する基であることが好ましく、より好ましくはＺ¹およびＺ²の各々はＣ(ＣＯ)(ＣＨ₂)₈Ｃ(Ｏ)−である。Ｄ¹およびＤ²は各々独立して又はである。Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃である。例えばＹ¹およびＹ²の両者は各々−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₄ＣＨ₃であることができる。Ｒ¹がＨであるとき、Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＲはＨではない。Ｒは式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹の式を有する基であり、そしてこのタキサン誘導体はタキサンの２′位に結合している疎水性有機基を含有する。Ａ¹がＨであるか、またはＡ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅) ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基でありＲがＨであるとき、Ｒ¹はＨではない。Ｒ¹ はＹ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²であり、このタキサン誘導体は７位に結合している疎水性有機基を有している。さもなければこのタキサン誘導体はタキサンの２′ および７位の両者に結合している疎水性有機基を有することができる。これらの有機基はそれらが出てくる度毎に同一でも異なってもよいが、同一であることが好ましい。Ｒ¹がＹ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²を有する基であるときＲは式Ｙ¹、Ｚ¹ Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹の式を有する基である。本発明のタキサン誘導体および薬理学的に許容し得る媒体を含有する組成物もまた本発明で提供され、このような媒体としてはタキサン誘導体と結合している脂質担体を含有しているものが好ましい。「薬理学的に許容し得る媒体」は、例えば人間等の動物に活性成分を投与することに関連した用途を一般的に指向しており、ピル、カプセルおよび錠剤のような固体、ゲル、賦形剤、水性もしくは非水性溶液等を包含している。活性成分はこのような媒体に溶解、分散もしくは懸濁により混合することができる。薬理学的に許容し得る媒体は、当業者にとって考慮される範囲の多くのファクターにしたがって調剤され、このファクターとしては使用される活性成分の種類、その濃度、安定性および指向される生物学的有用性、病気、障害または該組成物を投与される病状、投与対象、その年齢、体格および全身症状、および該組成物の投与ルート、例えば経鼻、経口、眼の、局所的、経皮、膣の、皮下の、乳房内、腹膜内、静脈内または筋肉内(例えばＪ．Ｇ．Ｎａｉｍ，Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ(Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．)、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，(１９８５)、１４９２〜１５１７頁を参照)であるか等が挙げられるが、これらに限られることはない。非経口的な薬剤投与に用いられる通常の薬理学的に許容し得る媒体としては、例えばＤ５Ｗ、即ちデキストロース５％重量／容量および生理的食塩水を含有する水溶液である。薬理学的に許容し得る媒体は、防腐剤および抗酸化剤を含めて、活性成分の安定性を高めるような追加の成分を含有することができる。「脂質担体」は疎水性物質または疎水性ドメインを有するａｍｐｈｉｐｏａｔｈｉｃ物質であり、この物質と本発明のタキサン誘導体は安定な結合を形成し、このものが動物への治療用途に適しているのである。ここで用いられている「結合」とは一般に、タキサンに結合している疎水性有機基と脂質担体の疎水性部分との間の結合を意味する。疎水性有機基および疎水性脂質ドメインは一般的には多くの力、ＶａｎｄｅｒＷａａｌｓ力のような水性環境における疎水性分子間を操作することがよく知られている力の作用を通じて結合する。このような結合の安定性を測定する手段、例えば脂質担体がリン脂質を含有するときリンでｒｅｃｏｖｅｒし得るタキサン誘導体のパーセンテージを測定するというよく知られた方法により当業者が容易になし得るものである。本発明の教示により、当業者は適当な脂質担体を選択することができる。これらとしては脂肪酸、両親媒性脂質、リポソーム性または非リポソーム性リポプロテインその他があるが、これらに限定されることはない。本発明のタキサン誘導体が結合する脂質担体はリポソームが好ましい。リポソームは脂質分子の１もしくはそれ以上のバイレイヤーを含有し、各バイレイヤーは１つの水性区画を有している。ユニラメラリポソームは１つの脂質バイレイヤーを有し、マルチラメラリポソームは１より多いバイレイヤーを有している(例えば、Ｃｈａｐｍａｎ，“ＰｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓａｎｄＬｉｐｉｄ−ＷａｔｅｒＳｙｓｔｅｍｓ，”ｉｎ：ＬｉｐｏｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１：ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＬｉｐｏｓｏｍｅｓ (Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，ｅｄ．)．ＣＲＣＰｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ (１９８４)，ｐｐ．１−１８、を参照されたい)脂質バイレイヤーを形成している両親媒性脂質分子は極性(親水性)頭部基および１または２つのアシル鎖を有している。極性基としてはホスフェート、スルフェートまたは窒素基体基であることができるが、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルグリセロールまたはホスホイルイノシトールのようなホスフェート基が好ましい。脂肪酸は一般的には４〜２４の炭素原子を含有し、飽和であってもよく(例えばミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチル酸、もしくはステアリン酸)または不飽和(例えばオレイン酸、リノレイン酸(ｌｉｎｏｌｅｉｃ)、リネオレイン酸(ｌｉｎｅｏｌｅｉｃ)およびアラキドン酸)であることができる。更に、リポソームはまたコレステロールのようなステロール類およびその他の脂質を含有することができる。リポソームは種々の方法で作ることができ、例えばマルチラメラリポソーム( ＭＬＶ)をつくるＢａｎｇｈａｍの方法、実質的に均等なラメラ溶液分布を有するＭＬＶ製造のＬｅｎｋ、ＦｏｕｎｔａｉｎおよびＣｕｌｌｉｓの方法；ＭＬＶを押出し、音波処理またはホモジナイズ処理してユニラメラリポソームを作る方法；およびエーテルまたはエタノール注入処理法(例えば米国特許第４，５２２，８０３号、第４，５８８，５７８号、第５，０３０，４５３号、第５，１６９，６３７号および第４，９７５，２８２号、およびＲ．ＤｅａｍｅｒおよびＰ．Ｕｓｔｅｒ、“ＬｉｐｏｓｏｍｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ，”ｉｎＬｉｐｏｓｏｍｅｓ(Ｍ．Ｏｓｔｒｏ，ｅｄ．)，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ(１９８３)，ｐｐ．２７−５２を参照されたい)。本発明のタキサン誘導体と結合している脂質担体、例えばリポソームは追加的に生物活性剤を含有することができ、タキサン誘導体の他に生物活性剤を含有することができる。リポソームは、例えば該リポソームを製造するために使用される脂質または水性相中に生物学的活性剤を溶解することにより該生物学的活性剤を装填することができる。さもなければ、イオン化し得る生物学的活性剤を、まずリポソームを製造し、次いでＰＨ勾配等により、最外層のリポソームバイレイヤーをはさんで電気化学的ポテンシャルを形成し、次いでこのイオン化し得る剤をリポソームの外側にある水性媒体中に添加することによって装填することができる(Ｂａｌｌら、米国特許第５，０７７、０５６号および特許出願０８／１１２，８７５号を参照されたい)。脂質担体／生物活性剤製剤は、生物活性剤の治療指数を高めることができ、それは例えば該薬剤の毒性を緩衝し、この薬剤が動物の治療系から排出される速度、割合を減少させ、それによって必要とされる治療効果を得るための薬剤量が少なくて済むということになる。この点に関しては、脂質担体、例えばリポソームは１もしくはそれ以上の頭部基修飾脂質を含有することができ、頭部基修飾脂質はその極性頭部基が、ポリエチレングリコール、ポリアルキルエーテル、ガングリオシド、有機ジカルボン酸のような化学基を結合させることによって誘導体化された両親媒性の脂質であり、このものは脂質担体に対する血清蛋白の結合を抑制することができ、それによって動物の循環系における担体の薬理学的動態を変えることができる(例えばＢｌｕｍｅｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１１４９：１８０(１９９３)；Ｇａｂｉｚｏｎｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０(５)：７０３(１９９３)；Ｐａｒｋｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．ＢｉｏＰｈｙｓ．Ａｃｔａ．１１０８：２５７(１９９２)；Ｗｏｏｄｌｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＮｏ．５，０１３，５５６；Ａｌｌｅｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＮｏｓ．４，８３７，０２８ａｎｄ４，９２０，０１６；Ｕ．Ｓ．ＳｅｒｉａｌＮｏ．１４２，６９１，ｆｉｌｅｄＯｃｔｏｂｅｒ２５，１９９３を参照されたい)。脂質担体は一般的にその網状内皮細胞系(ＲＥＳ)によって動物の循環系から排出される。ＲＥＳ排出を抑制することにより該担体を循環系により長く留めることを可能にするものであり、必要とされる血清中の水準(ｌｅｖｅｌ)を得るのに結合薬剤が少量で済むということである。担体中に導入される頭部基修飾脂質の量は、当業者によく知られている種々のファクターに応じて過度の実験を行うことなく決めることができる。これらのファクターとしては脂質のタイプおよび頭部基改変のタイプ；担体のタイプおよびサイズ；および該製剤をどのような治療に用いるか等があるが、これらに限定されることはない。担体における頭部基改変脂質の濃度は一般的に動物における該担体の循環半減期を延長させるのに十分なものであるが、動物における望ましくない副作用を生じる程多量ではないことが必要で、通常は担体中に少なくとも約５％存在する。好ましい頭部基改変脂質はジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−グルタール酸(ＤＰＰＥ−ＧＡ) であり、このものは通常約１０モル％の濃度で使用されている。本発明で用いられる「生物活性剤」は動物に投与して生物学的または診断的活性を有する化合物、組成物であれば何でもよい。生物活性剤としてはａｃｙｃｌｏｖｉｒ、ｚｉｄｏｖａｄｉｎｅおよびインターフェロンのような抗ウィルス剤；アミノグリコシド、セファロスポリンおよびテトラサイクリンのような抗菌剤；ポリエンアンチバイオティック、イミダゾールおよびトリアゾールのような抗かび剤；葉酸、プリンおよびピリミジン誘導体のような代謝拮抗剤；アントラサイクリン系抗生物質および植物アルカロイドのような抗腫瘍剤；コレステロール、糖類、でん粉のような炭水化物；アミノ酸、ペプチド、細胞受容体蛋白質、免疫グロブリン、酵素、ホルモン、神経伝達物質およびグリコプロテインのような蛋白質；染料；放射性同位元素および放射性同位元素標識タキサンのような放射性標識剤；Ｘ線不透明タキサン；蛍光性タキサン；散瞳性タキサン；気管支拡張剤；局所麻酔剤等のようなものがあるが、これらに限定されることはない。追加の生物活性剤としては抗微生物剤または抗腫瘍剤が好ましい。追加の生物活性剤はセラミド(ｃｅｒａｍｉｄｅ)のような治療脂質であってもよい。また追加の生物活性剤は第２のタキサン誘導体であってもよい。更に本発明では動物、例えば人間にタキサン誘導体を投与する方法をも提供する。この方法は該タキサン誘導体および薬理学的媒体を含有する組成物を投与することを含有する。この媒体は、好ましくは脂質担体、より好ましくはリポソームをタキサン誘導体を結合した形で含有する。本発明の方法で使用されるタキサン誘導体はタキサンに結合した疎水性有機基を含有し、式を有し、式中Ａ¹はＨまたは式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)− を有する基；ＱはＣ₆Ｈ₅−、(ＣＨ₃)₃ＣＯ−または(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)−；Ａ²はＨまたはＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−；Ａ³はＨまたはＯＨ；ＲはＨまたは式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹ またはＺ¹Ｄ¹を有する基であり；そしてＲ¹はＨまたは式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ² Ｄ²を有する基である。Ｒ¹がＨであるとき、Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅ )ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基でありＲはＨでない；Ａ¹がＨであるときまたはＡ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であるときＲ¹はＨではない。Ｒ¹がＨであるとき、Ｒは式Ｙ¹を有する基であることが好ましい。Ａ¹がＨであるとき、またはＲがＨであるとき、Ｒ¹は式Ｙ¹を有する基であることが好ましい。Ｙ¹およびＹ²の各々は独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_a(ＣＨ＝ＣＨ)_b(ＣＨ₂)_c(ＣＨ＝ＣＨ)_d(ＣＨ₂)_e(ＣＨ＝ＣＨ)_f(ＣＨ₂)_g(ＣＨ＝ＣＨ)_h(ＣＨ₂)_iＣＨ₃を有する基である。ａ＋２ｂ＋ｃ＋２ｄ＋ｅ＋２ｆ＋ｇ＋２ｈ＋ｉの和は２〜２２の整数であり；ｂ、ｄ、ｆおよびｈは各々独立してゼロまたは１であり；ｃはゼロまたは１〜２０の整数であり；ｅはゼロまたは１〜１７の整数であり；ｇはゼロまたは１〜１４の整数であり；ｉはゼロまたは１〜１１の整数であり；そしてａからｉは各々それが出てくるたびに同じであってもよいし異なってもよい。Ｙ¹およびＹ²の各々は、好ましくは独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃ を有する基である。Ｒが式Ｙ¹を有する基であるとき、そしてＲ¹が式Ｙ²を有する基であるとき、各々は独立してＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃ またはＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃であることが好ましい。Ｘ¹およびＸ²の各々は独立して式を有する基であり、Ｇ¹は−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₃、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯ₂Ｈ。Ｚ¹およびＺ²の各々は独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_j(ＣＨ＝ＣＨ)_k(ＣＨ₂)_l(ＣＨ＝ＣＨ)_m(ＣＨ₂)_n(ＣＨ＝ＣＨ)_o(ＣＨ₂)_p(ＣＨ＝ＣＨ)_q(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)−のリンカーである。ｊ＋２ｋ＋ｌ＋２ｍ＋ｎ＋２ｏ＋ｐ＋２ｑ＋ｒの和は２〜２２の整数であり；ｋ、ｍ、ｏおよびｑの各々は独立してゼロまたは１であり；ｊはゼロまたは２〜２２の整数であり；ｌはゼロまたは１〜２０の整数であり；ｎはゼロまたは１〜１７の整数であり；ｐはゼロまたは１〜１４の整数であり；ｒはゼロまたは１〜１１の整数であり、ｊ〜ｒの各々はそれが出てくるたびに同じであってもよいし異なってもよい。Ｚ¹およびＺ²の各々は独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂ )_jＣ(Ｏ)−を有することが好ましく；より好ましくはＺ¹およびＺ²の各々はＣ( ＣＯ)(ＣＨ₂)₈Ｃ(Ｏ)−である。Ｄ¹およびＤ²の各々は独立してを有する基である。Ｙ¹およびＹ²の各々は独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃、例えば−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₄ＣＨ₃を有する基である。癌にかかっている動物は本発明の方法により、本発明で提供されるタキサン誘導体を抗願有効量を投与することにより治療することができる。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ誘導体がここでは好ましく用いられる。一般的に言って本発明の方法により治療し得る癌としては、対応の遊離の、即ち、なんの基も結合していないタキサンで治療し得る癌が挙げられ、例えば白血病またはリンパ腫の他、脳、乳、肺、結腸、前立腺または卵巣のカルチノーマ、ミエローマ、ニューロブラストーマまたはザルコーマが挙げられるが、これに限られることはない。タキサン誘導体の抗癌活性はｉｎｖｉｔｒｏで、例えば癌細胞培養液を本願誘導体と共にインキュベートし、この培養液中での細胞増殖抑制を評価することによって測定することができる。このような試験に適した細胞としてはネズミ( ｍｕｒｉｎｅ)Ｐ３８８白血病、Ｂ１６メラノーマおよびＬｅｗｉｓ肺癌細胞、ヒト乳房ＭＣＦ７、卵巣ＯＶＣＡ−３およびＡ５４９肺癌細胞等がある。ＧＩ₅₀ 値、即ち培養液で５０％の細胞増殖抑制を誘導するのに必要とされるタキサン誘導体の濃度が測定され、比較することができる。タキサン誘導体のＧＩ₅₀が低い程、癌細胞増殖を抑制するのに必要とされるタキサン誘導体の量が低くなる。したがってより低いＧＩ₅₀をもつ化合物がよりよい治療指数をもつことになるのである。別法として、タキサン誘導体は抗癌活性はｉｎｖｉｖｏでテストすることができ、例えば適当なテスト動物例えばヌードマウスにおいて腫瘍を確立(ｅｓｔａｂｌｉｓｈ)することによって行う。腫瘍を確立するのに適した細胞は、上記のｉｎｖｉｔｒｏテストの所で述べられたものが、腫瘍を確立する技法において一般的に用いられている他の細胞同様用いられる。続いて、タキサン誘導体を該動物に投与する；ＥＤ₅₀値、即ち動物における腫瘍の増殖を５０％抑制するために必要とされる上記誘導体の量を、生存テストによって決定する。当業者であれば本発明の教示にしたがい、ＧＩ₅₀、ＥＤ₅₀および生存値のようなファクターに基き、ある特定の癌に対してどのようなタキサン誘導体を用いればよいかを選択することができる。本発明の目的を達成するために、「抗癌有効量」のタキサン誘導体としては、癌の成立、増殖、転移、侵攻または拡大を改善、減少、抑制または予防するような量のいずれの量でもかまわない。本発明のタキサン誘導体の抗癌有効量は相当する遊離のタキサンの治療投与量と同量であることができる。しかしながら、タキサン誘導体を得るためにタキサンに疎水性有機基を結合させることにより、そしてこの誘導体を脂質、例えばリポソームと結合させることによりその薬剤の治療指数を高めることができる。したがって遊離のタキサンに比べ少量のタキサン誘導体によって必要とされる治療効果を得ることができ、抗癌有効量も遊離のタキサンに比ベタキサン誘導体は少量となるのである。タキサン誘導体の抗癌有効量は多くのファクター、例えば年齢、体の大きさおよび投与対象の全体的な体調、治療される癌の種類および該誘導体を投与する経路等により選択され、種々の手段、例えば投与量変更試験のような本発明の開示を受けた当業者によって容易に為し得る、周知の方法によって決定される。一般的に言って、本発明のタキサン誘導体の抗癌有効量は、この組成物を投与される動物の体重１ｋｇ当り、少なくとも約０．１ｍｇの誘導体を用いる。好ましくは、タキサン誘導体の抗癌有効量は１ｋｇ当り約０．１ｍｇから約１０００ｍｇである。更に、本発明の方法は追加的な生物活性剤、通常は抗腫瘍剤を動物に投与することを包含することができる。追加の生物活性剤は、本発明のタキサン誘導体の投与前、投与時また投与に続いて動物に投与される。この追加の剤はリポソーム、例えば本発明のタキサン誘導体が結合できるものと同じリポソームに装填することができる。本発明は次の実施例からよりよく理解されるであろう。しかしながら、これらの実施例は本発明の特許請求の範囲で定義されている本発明を単に説明するためのものである。実施例実施例１Ｔａｘａｎｅの合成２′カプロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌＰａｃｌｉｔａｘｅｌ(１００ｍｇ、０．１１７ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(１８ｍｇ、０．１３３ミリモル)および１０ｍｌのクロロホルムを、乾燥機で乾燥した５０ｍｌの丸底フラスコ中で１８ｍｇ(０．１４７ミリモル)のカプロイルクロライドと混合し、室温でインキュベートした。反応の進行状況を、３％のメタノール−クロロホルム溶媒系を用いて、シリカ−基体薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)でモニターした。４時間でｐａｃｌｉｔａｘｅｌに相当するスポット(Ｒ_f＝０．３)はもう既に見られなかった。最初の反応混合物を分析したときには存在しなかったスポット(Ｒ_f＝０．５)が存在した。水(２５ｍｌ)をこの反応物に加え、次いでクロロホルム中に抽出しＤＭＡＰのほとんどを除去した。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルム相からの物質を１％のメタノール−クロロホルム溶液中に溶解した。この溶解した物を次いで４ｃｍ高×４ｃｍ径のシリカゲル６０(ＦｌｕｋａＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ) の充填体(ｐｌｕｇ)に添加し、次いで３００ｍｌの１％メタノール−クロロホルム混合液をこの充填体に通過させた。得られた混合物のＮＭＲ分光分析(後出参照)によりＣＨ₃(ＣＨ₂)₄Ｃ(Ｏ)−がｐａｃｌｉｔａｘｅｌの２′−ＯＨ基に結合した２′カプロイル−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌであると同定した。７ラウロイル−Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(５０ｍｇ、０．０５９ミリモル)、ＤＭＡＰ(５４ｍｇ、０．４４ミリモル)、ラウロイルクロライド(７７ｍｇ、０．３５ミリモル)および５ｍｌのクロロホルムを５０ｍｌ丸底フラスコ中で合わせ、室温でインキュベートした。反応の進行を上述のようにしてモニターした。４時間インキュベートした時点で、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌに相当するスポットは存在せず、２′ラウロイル−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌに相当するスポット(Ｒ_f＝０．５)が最大で、もう１つのスポット(Ｒ_f＝０．７)が出始めた。２４時間で２′ラウロイル−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌに相当するスポットが消え、２′および７位の両方でアセチル化された、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌに相当するスポット(Ｒ_f＝０．７)のサイズが大きくなっていた。上述のようにして反応物を抽出し、シリカ充填体を通過させた。１．５％メタノール−ｎ−クロロホルム含有溶媒を使用したフラッシュクロマトグラフィー( ｆｌａｓｈｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ)を用いて、該溶媒と共に先端まで流れていく物質からＲ_f＝０．７のスポットにおける物質を分離した。この化合物はＮＭＲ分光分析により２′，７ジカプロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌと同定した。５８ｍｇ(０．０４８ミリモル)のジアセチル化された物質を４．２ｍｇの重炭酸ソーダを７５μｌの水に溶解したものと、３０ｍｌのクロロホルム／メタノール(１：１)中で混合した。反応の進行を頻繁に分析し、２′位に存在する１２炭素残基を加水分解する間の、該分子上の他のエステル結合の加水分解を最小に抑えた。８時間経過時に、１つの主要なピーク(Ｒ_f＝０．５)および２つの微小なピーク(Ｒ_f＝０．５５，０．４５)が観察された。しかしながら、反応混合物におけるほとんどの物質が出発原料であった。更にインキュベーションを続けても主要なスポット(Ｒ_f＝０．５)は実質的に増えなかった。したがって、２５ｍｌの水を該混合物に加え、次いでクロロホルム中に抽出した。ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＴＬＣクロマトグラフィー(Ｗｈａｔｍａｎ２０×２０Ｃ，２５４ｎｍでの蛍光、１０００ミクロンプレート)を使用して化合物を精製した。この化合物はＮＭＲ分光分析により７−カプロイル−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌと同定した。ＮＭＲ分光分析６、１２および１８炭素数の脂肪酸と反応したｐａｃｌｉｔａｘｅｌの¹Ｈおよび脱プロトン(ｐｒｏｔｏｎ−ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ)¹³Ｃスペクトルを取った。ヒドロキシル基に対してアルファプロトンと同定された共鳴におけるシフトは対応ヒドロキシル基のアシル化を示しているものである(例えば、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．５２(１９９１)１〜３４頁参照)。２′ＯＨ基プロトンとの反応は３．６ｐｐｍにおける共鳴の消去、およびヒドロキシ基に対するプロトンアルファの４．８ｐｐｍから５．６ｐｐｍへのシフトにより特徴づけられる。同様の変化が２′ＯＨ基のアセチル化についてＫｉｎｇｓｔｏｎにより報告された。２′および７位における脂肪酸により誘導体化されたＰａｃｌｉｔａｘｅｌは２′における誘導体化と同様の変化が生じ、更に２．５ｐｐｍにおける共鳴(７ −ＯＨ基プロトン)がなくなり、また、４．５ｐｐｍから５．６５ｐｐｍへの共鳴シフトがある。７ヒドロキシプロトンとの反応は２．５ｐｐｍでの共鳴の喪失およびＯＨ基に対するプロトンアルファの４．５から５．６５ｐｐｍへのシフトにより特徴づけられる。同様の変化が、７−ＯＨ基のアセチル化についてＫｉｎｇｓｔｏｎにより報告された。脂肪酸に結合しているｐａｃｌｉｔａｘｅｌのカーボンスペクトルは、カルボニル官能基に関連した周波数(１６５〜２００ｐｐｍ)において、脂肪族炭素(１０〜６０ｐｐｍ)と関連した周波数における共鳴の他に、更なる共鳴を有する。実施例２結合分析以下の表に示された脂質濃度(ＤＳＰＣ＝ジステアロイルホスファチジルコリン、ＥＰＣ＝卵ホスファチジルコリン、ＧＡ＝ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−グルタール酸、Ｃｈｏｌ＝コレステロール、薬剤＝タキサン誘導体)を用い、マルチラメラリポソームをつくる標準的方法によりリポソームを製造し、製造物を１００ｎｍの孔を有するフィルターを１０回通過させてユニラメラリポソームを得た(Ｃｕｌｌｉｓら、米国特許第５，００８，０５０号)。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌおよびｐａｃｌｉｔａｘｅｌの疎水性誘導体を、ＰＯＰＣから形成されるリポソーム中に調剤した。各々の薬剤のリポソーム製剤５４．６ナノメーターをＢｉｏＧｅｌＡ−１５ｍ、２００−４００メッシュＢｉｏ− Ｒａｄアガロースビーズを充填した５５ｃｍ×３ｃｍカラムに６ｃｍ／分で通過させた。結果を図１に示す。ｐａｃｌｉｔａｘｅｌについては約２０％の薬剤がカラムを通過させた後もリポソームと会合したままである。しかしながら、７カプロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌについては約９０％の薬剤がリポソームと会合したままである。以下の表１は、製剤のまとめに関するものであるが、７カプロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌおよび７ステアロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌについてのリポソーム組成物の効果のいくつかを示すものである。特に、飽和コレステロールおよびＰＥ −ＧＡ封入の効果を試験した。第１欄は試験されるリポソーム製剤を記載し、第２欄はゲル濾過カラムを通過させた(上述のようにして)後のリポソームと会合している薬剤の量、第３欄はリポソーム凝集(顕微鏡で観察)の質的インデックス、そして第４欄はリポソーム調製および１００ｎｍフィルターを通じての押出し後の脂質と会合しているタキサンのモル％を示している。特に断らない限り、初めのｐａｃｌｉｔａｘｅｌの濃度は５モルパーセントであった。実施例３タキサン（Ｔａｘａｎｅ）−含有ＰＯＰＣリポソームの特徴ｐａｃｌｉｔａｘｅｌそれ自身あるいはタキサン−疎水性有機基結合体を含有するパルミトイルホスファチジルコリン(ＰＯＰＣ)リポソームを上記の方法により９５：５モル比の脂質：薬剤で調製した。この脂質、結合体およびｐａｃｌｉｔａｘｅｌ濃度をサイズ排除カラム(２００−４００メッシュＢｉｏ−Ｒａｄアガロースビーズ)を通過させる前後およびリポソーム調製後に測定した。ｐａｃｌｉｔａｘｅｌまたはＰＯＰＣとの結合体における結合の減少はどのようなものも全て計算し、リポソームとの結合度の測定に使用された。その結果を以下の表２に示す。実施例４ＩｎＶｉｖｏ研究ジステアロイルホスファチジルコリン(ＤＳＰＣ)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−グルタール酸(ＤＰＰＥ−ＧＡ)および７−カプロイルｐａｃｌｉｔａｘｅｌ(７−Ｃ６)を用い、ＤＳＰＣ：ＤＰＰＥ−ＧＡ：７−Ｃ６のモル比８：１：０．６で上記の方法にしたがってリポソームが製造された。Ｐ−３８８研究マウスの複数のグループに１×１０⁵Ｐ−３８８細胞を注射し、２４時間経過後、Ｔａｘｏｌ^R(ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−基体ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ懸濁液)またはタキサン−含有リポソームを注入した。“ｐｌａｉｎ（無）”については、タキサンを含有せず体重１ｋｇ当り５１２ｍｇのリポソームを投与したが、これはタキサン含有リポソームを体重１ｋｇ当り５０ｍｇ投与したことに相当するものであった。リポソームまたはＴａｘｏｌ^Rについては、細胞投与後２、３、４および５日後に投与を繰り返した。死ぬまでの日数を観察し、次いで平均生存時間を計算した。これらのデータは以下の表３に示している。Ｂ−１６研究マウスの複数のグループに１×１０⁵Ｂ−１６細胞を静脈注射し、１日経過後、ＰＢＳ、プレインリポソーム、Ｔａｘｏｌ^Rまたは７−Ｃ６リポソームを注入した。細胞投与後３、５、７および９日でこの処理を繰り返した。２１日目に処理された動物を殺し、肺を摘出しホルマリン固定した。メラノーマ性肺結節数を拡大鏡を使用して肉眼によらずにカウントした。データは以下の表４に示している。実施例５増殖抑制研究細胞(Ａ５４９、ＭＣＦ７またはルイス肺)を種々の濃度のｐａｃｌｉｔａｘｅｌと共にインキュベートした。細胞増殖抑制を標準的手段で測定した。これらの実験の結果を以下の表５および６に示す。これらの表におけるデータは遊離のｐａｃｌｉｔａｘｅｌまたは遊離のｐａｃｌｉｔａｘｅｌ誘導体(表５)またはリポソーム性ｐａｃｌｉｔａｘｅｌまたは誘導体(表６)の濃度(ＧＩ₅₀)、マイクロモルを示し、これは即ち、示された細胞株の増殖を約５０％抑制する濃度である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１月１７日【補正内容】できる。即ち、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌの水酸基と成る上記前駆体の水酸基へ保護基を結合し、該前駆体を変換し、次いでこの水酸基から該保護基を外してｐａｃｌｉｔａｘｅｌを得るものである（例えばＷＯ９３／１００７６、国際公開日１９９３年５月２７日；Ｋ．Ｖ．Ｒａｏ、米国特許第５，２００，５３４号；Ｒ．Ａ．Ｈｏｌｔｏｎ、米国特許第５，０１５，７４４号；ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７９９０；Ｖ．Ｊ．ＳｔｅｌｌａａｎｄＡ．Ｅ．Ｍａｔｈｅｗ、米国特許第４，９６０，７９０号；Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｕ，Ｎａｔｕｒｅ３６４（１９９３），ｐｐ．４６４−４６６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．らＮａｔｕｒｅ３６７（１９９４），ｐｐ．６３０−６３４：Ｈｏｌｔｏｎ，Ｒ．Ａ．らＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６（１９９４）ｐｐ．１５９７−１６００；ＷＯ９３／１６０５９，国際公開日１９９３年８月１９日；ＥＰ５２８，７２９、１９９３年２月２４日公開；ＥＰ５２２，９５８、１９９３年１月１３日公開；ＷＯ９１／１３０５３、国際公開日１９９１年９月５日；ＥＰ４１４，６１０、国際公開日１９９１年２月２７日を参照されたい）。これらの合成工程で使われる保護基は単鎖脂肪族アルキル基であるが、本発明で使用されている疎水性有機基ではない。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌは水および水性溶媒に非常にとけ難く、ヒマシ油のボリオキシエチル誘導体およびエタノールＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^R中のエマルジョンとして現在の所、供給されている。しかしながら、この製剤を投与するときには、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ担体の持っている毒性を緩和するために、他の薬剤の前投薬や大容量のものの低速注入が一般的に必要である。そこで患者は病院に入院して夜間も治療を受ける必要がある。脂質担体を結合させたタキサン誘導体を含有する本発明の組成物は、投与されるときタキサン脂質担体に安定して保持されている製剤を提供しているため上記のような問題を解決することができる。脂質担体と安定して結合しているので現在用いられている搬送システムの抱える毒性の問題および低速注入投与の必要性を回避することができるのである。ヨーロッパ特許出願第558,959号はPaclitaxelの２’および７ヒドロキシル基への親水性基の結合を記載している。この出願は疎水性基の結合については記載しておらず、したがって、脂質担体との会合に好適なPaclitaxel誘導体については記載していないのである。ヨーロッパ特許出願第558,959号はPaclitaxelのアシル化に関する技術を記載しているが、このアシル基はアセチルおよびエチル基であり、これらの基はPaclitaxelと脂質担体とを安定に結合するための十分な長さを持っておらず、本発明で記載している７〜２２の炭素数のアシル基よりも、有意に短いものである。発明の要旨本発明は次の式で表されるタキサンを提供するものである。【手続補正書】【提出日】１９９８年４月１４日【補正内容】【図１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ (72)発明者フランクリン，ジェイ．，クレイグアメリカ合衆国ニュージャージー州 08540 プリンストンシコピードライブ 28 イー (72)発明者バーティア，シュレシュインド国ニューデリー 110019 アラカナダタラアパートメントエフ13 (72)発明者ハーモン、ポール、エイ. アメリカ合衆国ペンシルヴァニア州 18940 ニュートンアマリリスレーン 40 (72)発明者ジャノフ，アンドリュー，エスアメリカ合衆国ペンシルヴァニア州 19067 ヤードレイカウンテスドライヴ 560 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．式式中Ａ¹はＨまたは式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり；ＱはＣ₆Ｈ₅−、(ＣＨ₃)₃Ｃ−Ｏ−または(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)−；Ａ²はＨまたはＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−；Ａ³はＨまたはＯＨ；ＲはＨ、または式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹を有する基であり；Ｒ¹はＨ、または式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²を有する基であり；式中、Ｘ¹およびＸ²の各々は独立して式を有する基であり、式中、Ｇ¹は−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₃、−ＯＰ( Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ、または−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯ₂Ｈである。式中、Ｄ¹およびＤ²の各々は独立して式を有する基であり、式中、Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_a(ＣＨ＝ＣＨ)_b(ＣＨ₂)_c(ＣＨ＝ＣＨ)_d(ＣＨ₂)_e(ＣＨ＝ＣＨ)_f(ＣＨ₂)_g(ＣＨ＝ＣＨ)_h(ＣＨ₂)_iＣＨ₃を有する基であり、ａ＋２ｂ＋ｃ＋２ｄ＋ｅ＋２ｆ＋ｇ＋２ｈ＋ｉの和は７から２２の整数であり；ａはゼロまたは１から２２の整数；ｂ、ｄ、ｆおよびｈの各々は独立してゼロまたは１であり；ｃはゼロまたは１から２０の整数；ｅはゼロまたは１から１７の整数；ｇはゼロまたは１から１４の整数；ｉはゼロまたは１から１１の整数；そしてａからｉはその時々で同じでも異なってもよい。式中、Ｚ¹およびＺ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_j(ＣＨ＝ＣＨ)_k(ＣＨ₂)_l( ＣＨ＝ＣＨ)_m(ＣＨ₂)_n(ＣＨ＝ＣＨ)_o(ＣＨ₂)_p(ＣＨ＝ＣＨ)_q(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)−を有する基であり、ｊ＋２ｋ＋ｌ＋２ｍ＋ｎ＋２ｏ＋ｐ＋２ｑ＋ｒの和は２から２２の整数、ｋ、ｍ、ｏおよびｑの各々は独立してゼロまたは１；ｊはゼロまたは２から２２の整数；ｌはゼロまたは１から２０の整数；ｎはゼロまたは１から１７の整数；ｐはゼロまたは１から１４の整数；そしてｒはゼロまたは１から１１の整数であり、ｊからｒの各々はその時々で同じでも異なってもよく；式中、Ｒ¹がＨであるとき、Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ( Ｏ)−を有する基であり、かつＲはＨではない；Ａ¹がＨ、あるいはＡ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＲがＨであるとき、Ｒ¹はＨではない；そしてＲおよびＲ¹の少なくとも１つはＨではない。２．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基である請求項１記載のタキサン誘導体。３．ＱがＣ₆Ｈ₅−である請求項２記載のタキサン誘導体。４．Ａ²がＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−であり、Ａ³がＨである請求項３記載のタキサン誘導体。５．Ｒが式Ｙ¹を有する基であり、Ｒ¹がＨである請求項２記載のタキサン誘導体。６．Ｙ¹が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項５記載のタキサン誘導体。７．Ｙ¹が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃を有する基である請求項６記載のタキサン誘導体。８．Ｒが式Ｚ¹Ｘ¹を有する基である請求項２記載のタキサン誘導体。９．Ｚ¹が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_jＣ(Ｏ)−を有する基である請求項８記載のタキサン誘導体。１０．Ｚ¹Ｘ¹が式又はを有する基である請求項８記載のタキサン誘導体。１１．ＲがＺ¹Ｄ¹の式を有する基である請求項２記載のタキサン誘導体。１２．Ｚ¹が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_jＣ(Ｏ)−を有する基である請求項１１記載のタキサン誘導体。１３．Ｚ¹Ｄ¹が式を有する基である請求項１１記載のタキサン誘導体。１４．Ａ¹がＨである請求項１記載のタキサン誘導体。１５．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、式中ＲがＨである請求項１記載のタキサン誘導体。１６．Ｒ¹は式Ｙ²である請求項１４または１５記載のタキサン誘導体。１７．Ｙ²が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項１６記載のタキサン誘導体。１８．Ｙ²が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃を有する基である請求項１７記載のタキサン誘導体。１９．Ｒ¹が式Ｚ²Ｘ²を有する基である請求項１４または１５記載のタキサン誘導体。２０．Ｒ¹が式Ｚ²Ｄ²を有する基である請求項１４または１５記載のタキサン誘導体。２１．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、式中ＲはＨではなく、また式中Ｒ¹はＨでない請求項１記載のタキサン誘導体。２２．Ｒが式Ｙ¹を有する基であり、式中、Ｒ¹は式Ｙ²を有する基である請求項２１記載のタキサン誘導体。２３．ＲおよびＲ¹の各々が独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項２１記載のタキサン誘導体。２４．請求項１記載のタキサン誘導体および薬理学的に許容し得る媒体を含有する組成物。２５．薬理学的に許容し得る媒体が脂質担体を含有し、タキサンが脂質担体と会合している請求項２４記載の組成物。２６．脂質担体が脂肪酸、脂質、リポプロテイン、複合体、凝集体、ミセルまたはリポソームである請求項２５記載の組成物。２７．脂質担体がリポソームである請求項２６記載の組成物。２８．脂質担体が更に生物活性剤を含有する請求項２５記載の組成物。２９．タキサン誘導体および薬理学的に許容し得る媒体を含有する組成物を動物に投与する方法であり、該タキサン誘導体は式、式中Ａ¹はＨまたは式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり；ＱはＣ₆Ｈ₅−、(ＣＨ₃)₃ＣＯ−または(ＣＨ₃)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)−；Ａ²はＨまたはＣＨ₃ＣＯ−；Ａ³はＨまたはＯＨ；ＲはＨ、または式Ｙ¹、Ｚ¹Ｘ¹またはＺ¹Ｄ¹を有する基であり；Ｒ¹はＨ、または式Ｙ²、Ｚ²Ｘ²またはＺ²Ｄ²を有する基であり；式中、Ｘ¹およびＸ²の各々は独立して式を有する基であり、式中、Ｇ¹は−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₃、 −ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨ、または−ＯＰ(Ｏ)₂ＯＣＨ₂ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯ₂Ｈである。式中、Ｄ¹およびＤ²の各々は独立して式を有する基であり、式中、Ｙ¹およびＹ²は各々独立して式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_a(ＣＨ＝ＣＨ)_b(ＣＨ₂)_c(ＣＨ＝ＣＨ)_d(ＣＨ₂)_e(ＣＨ＝ＣＨ)_f(ＣＨ₂)_g(ＣＨ＝ＣＨ)_h(ＣＨ₂)_iＣＨ₃を有する基であり、ａ＋２ｂｆｃ＋２ｄ＋ｅ＋２ｆ＋ｇ＋２ｈ＋ｉの和は７から２２の整数であり；ａはゼロまたは１から２２の整数；ｂ、ｄ、ｆおよびｈの各々は独立してゼロまたは１であり；ｃはゼロまたは１から２０の整数；ｅはゼロまたは１から１７の整数：ｇはゼロまたは１から１４の整数；ｉはゼロまたは１から１１の整数：そしてａからｉはその時々で同じでも異なってもよい。式中、Ｚ¹およびＺ²は各々独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_j(ＣＨ＝ＣＨ)_k(ＣＨ₂)_l( ＣＨ＝ＣＨ)_m(ＣＨ₂)_n(ＣＨ＝ＣＨ)_o(ＣＨ₂)_p(ＣＨ＝ＣＨ)_q(ＣＨ₂)_rＣ(Ｏ)−を有する基であり、ｊ＋２ｋ＋ｌ＋２ｍ＋ｎ＋２ｏ＋ｐ＋２ｑ＋ｒの和は２から２２の整数、ｋ、ｍ、ｏおよびｑの各々は独立してゼロまたは１；ｊはゼロまたは２から２２の整数；ｌはゼロまたは１から２０の整数；ｎはゼロまたは１から１７の整数；ｐはゼロまたは１から１４の整数；そしてｒはゼロまたは１から１１の整数であり、ｊからｒの各々はその時々で同じでも異なってもよく；式中、Ｒ¹がＨであるとき、Ａ¹は式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ( Ｏ)−を有する基であり、かつＲはＨではない；Ａ¹がＨ、あるいはＡ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ⁶Ｈ⁵)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＲがＨであるとき、Ｒ¹はＨではない；そしてＲおよびＲ¹の少なくとも１つはＨではない。で表わされるものである、動物へのタキサン誘導体の投与方法。３０．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基である請求項２９記載の方法。３１．Ｒが式Ｙ¹を有する基であり、Ｒ¹がＨである請求項３０記載の方法。３２．Ｙ¹が式Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項３１記載の方法。３３．Ｒが式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃を有する基である請求項３２記載の方法。３４．Ａ¹がＨである請求項２９記載の方法。３５．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、式中ＲがＨである請求項２９記載の方法。３６．Ｒ¹は式Ｙ²を有する基である請求項３４または３５記載の方法。３７．Ｙ²が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項３６記載の方法。３８．Ｙ²が式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₀ＣＨ₃またはＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)₁₆ＣＨ₃を有する基である請求項３６記載の方法。３９．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、式中ＲはＨではなく、また式中Ｒ¹はＨでない請求項２９記載の方法。４０．式中、Ｒが式Ｙ¹を有する基であり、式中、Ｒ¹は式Ｙ²を有する基である請求項３９記載の方法。４１．ＲおよびＲ¹の各々が独立して式−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_aＣＨ₃を有する基である請求項４０記載の方法。４２．動物が人間である請求項２９記載の方法。４３．媒体が脂質担体を含有する請求項２９記載の方法。４４．脂質担体がリポソームである請求項４３記載の方法。４５．動物に更に追加の生物活性剤を投与する請求項２９記載の方法。４６．動物が癌に罹っており、抗癌有効量のタキサン誘導体を投与する請求項２９記載の方法。４７．癌が脳、前立腺、結腸、乳、卵巣または肺癌である請求項４６記載の方法。４８．抗癌有効量のタキサン誘導体が動物の体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ／ｋｇである請求項４６記載の方法。４９．Ａ¹が式Ｑ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ₆Ｈ₅)ＣＨ(ＯＲ)Ｃ(Ｏ)−を有する基であり、ＱがＣ₆Ｈ₅−である請求項２９記載の方法。５０．Ａ²がＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−であり、Ａ³がＨである請求項４９記載の方法。