KR100378255B1

KR100378255B1 - β-Ｄ-만노피라노시드의 입체선택적 제조방법

Info

Publication number: KR100378255B1
Application number: KR10-2000-0086281A
Authority: KR
Inventors: 정성기; 박규환; 임현석
Original assignee: 학교법인 포항공과대학교
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2003-03-29
Also published as: KR20020058237A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 저급알코올, 단당류 또는 다당류에 란탄족 촉매를 반응시킴으로써 입체선택적으로 β-D-만노피라노시드(mannopyranoside)를 합성하는 제조방법을 제공한다.

상기 식에서, R₁은 수소, C₁내지 C₆의 저급알킬기 또는 페닐유도체를 나타내고; R₂는 수소, 알킬옥소, 알킬옥시아세틸 또는 알킬옥소아세틸기를 나타내고, 여기서 알킬이란 C₁내지 C₆의 저급알킬을 의미하며; R₃, R₄및 R₅는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시기의 보호기를 나타내며; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.

본 발명에 따르는 제조방법은 란탄족 촉매를 이용함으로써 비교적 간단한 조작으로 β-입체선택성을 높일 수 있다는 장점이 있다.

Description

β-Ｄ-만노피라노시드의 입체선택적 제조방법{Stereoselective preparation method of β-D-mannopyranoside}

본 발명은 β-D-만노피라노시드(mannopyronoside)의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 란탄족 촉매를 사용하여 입체선택적으로 β-D-만노피라노시드를 합성하는 방법에 관한 것이다.

최근 생체내에서의 다양한 생리적인 과정에 탄수화물이 관여하고 있다는 것이 알려지면서 탄수화물의 성질이나 역할을 이해하려는 많은 노력이 시도되고 있다. 세포내에서 탄수화물은 당단백질이나 당지질과 같은 형태로 존재하며 세포성장, 면역반응, 염증, 및 바이러스 감염 등에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 특히 당단백질은 필수적으로 β-D-만노피라노시드의 잔기를 포함하고 있다. 하지만 생물학적으로 중요한 올리고당의 화학적 합성, 특히 β-D-만노피라노시드를 입체선택적으로 합성하는 것은 매우 어려운 것으로 알려져 있다.

현재까지 문헌상으로 알려진 입체선택적인 β-D-만노피라노시드 합성을 위한 방법으로는 첫째, 인트라몰레큘라 애글리콘 딜리버리(Intramolecular aglycon delivery, IAD)를 이용하는 방법 (J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 9376;J. Am.Chem. Soc. 1996,118, 247;Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1994, 33,1765)과 둘째, 당받게를 넣는 시점을 달리함으로써 이중치환반응을 통해 β-형을 합성하는 방법 (J. Org. Chem. 1997,62,1198) 등이 있다.

그러나 IAD를 이용하는 방법에서는 적당한 연결가지를 통해 당주게에 당받게를 공유결합으로 연결해야 하는 데, 이 때 여러 단계가 필요하며 다소 불안정한 중간체를 사용해야 한다. 또한 당받게가 이차알코올일 경우 대체로 수율이 낮다. 둘째로 당받게를 넣는 시점을 달리하는 방법에서는 이차알코올에서 선택성이 떨어지고 일부 당주게 외에는 원하는 결과를 얻지 못했다.

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상술한 바와 같은 문제점을 해결한 비공유결합을 통한 IAD전략으로 효과적인 β-D-만노피라노시드의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 첨가제 존재하에서 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.

[화학식 1]

ROH

상기 식에서 R은 C₁내지 C₆의 저급알코올, 단당류 또는 다당류를 나타낸다.

Ln_ℓX_m

상기 식에서 Ln은 란탄족 원소이며; X는 F, Cl, Br 혹은 I와 같은 할로겐 원소, 트리플루오로메탄술포네이트(OTf), 히드록시(OH), 니트로(NO₃), 산소(O), 아세톡시(CH₃CO₂), 술포네이트(SO₄) 등의 리간드를 나타내며; ℓ은 1 또는 2의 정수; m은 2, 3, 또는 4의 정수를 나타낸다.

상기 식에서 R₁은 수소, C₁내지 C₆의 저급알킬기 또는 페닐유도체를 나타내고; R₂는 수소, 알킬옥소, 알킬옥시아세틸 또는 알킬옥소아세틸기를 나타내고, 여기서 알킬이란 C₁내지 C₆의 저급알킬을 의미하며; R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시기의 보호기를 나타내며; R은 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명에서 다른 특별한 제한이 없는 경우, 각각의 용어는 다음과 같은 의미를 가리킨다.

「수소 또는 히드록시의 보호기」란, 예를 들면 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리페닐실릴, 벤질, p-메톡시벤질, t-부톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸 등을 들 수 있다.

「저급알킬」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 페닐 등을 들 수 있다.

「저급알코올」이란, 상기 저급알킬이 치환된 알코올을 의미하며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 페놀 등을 들 수 있다.

「란탄족 원소」란 원자번호 57 내지 71의 원소로서, 바람직하게는 Yb, La Sm 및 Eu 등을 들 수 있다.

이하 본 발명에 따른 제조방법은 반응식을 통하여 상세히 설명하기로 한다. 이하 반응식에서 R₁, R₂, R₃, R_4,R_5,R, Ln, X, ℓ, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다. 상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 하기 반응식으로 설명할 수 있다.

[반응식 1]

먼저 상기 반응식에서 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려진 통상적 방법으로 제조가 가능한 상기 화학식 1과 화학식 2로 표시되는 화합물에 화학식 3으로 표시되는 란탄족 촉매를 넣어서 반응을 시킴으로써 입체선택적으로 β-D-만노피라노시드가 제조된다. 상기 반응식의 용매로 헥산, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세토니트릴 등이 이용된다.

게다가, 반응의 촉매 또는 첨가제로 N-브로모숙신이미드(NBS), N-요도숙신이미드(NIS), N-클로로숙신이미드(NCS), 트리플루오로메탄술폰산(TfOH), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Tf₂O) 등으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상의 촉매를 더 부가할 수 있다. 또한 상기 반응식은 -100 내지 50^oC에서 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 -80 내지 30^oC에서 진행된다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.

[실시예 1]

메틸 2,3,4-트리-O-벤질-6-O-(3,4,6-트리-O-벤질-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드의 제조

아르곤 기체 조건하에서 3,4,6-트리-O-벤질-1-에틸술피닐-D-만노피라노시드 (30 mg, 60 μmol)와 메틸 2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노시드 (33.4 mg, 72μmol)를 아세토니트릴 (1 ml)에 녹였다. Eu(OTf)₃(36 mg, 60 μmol)와 분자체(molecular sieve) (100 mg)를 넣고 -40^oC에서 1시간 교반한 후 포화 소디움티오설페이트 (0.5 ml)로 반응을 중지시켰다. 셀라이트를 이용하여 무기물질을 제거하고, 디클로로메탄으로 유기층을 추출한 후 포화 NaHCO₃, 포화 소디움 티오설페이트 및 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한 후 속성 컬럼크로마토그래피로 메틸 3,4-트리-O-벤질-6-O-(3,4,6-트리-O-벤질-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드를 82%의 수율로 얻었다. 이 화합물은 α와 β가 1:4.3의 비율로 얻어졌다. 관찰된 입체선택성은 Eu(OTf)₃첨가제를 사용하지 않았을 때와 비교하여 β-아노머(anomer)의 생성이 17.2배 증가된 것에 해당한다.

α-아노머

Rf : 0.17(헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1)

[α]_D ²⁵= +71.2 (c=0.95, CH₂Cl₂)

¹H NMR(CDCl₃) :

δ 7.40-7.10(m, 30H, aromatic), 5.02-4.40(m, 12H, 6OCH ₂ Ph), 4.96(d, J=1.5, 1H, H-1'), 4.60(d, J=3.7, 1H, H-1), 4.03(dd, J=3, 15, 1H, H-2'), 3.99(app t, J=9.4, 1H, H-3), 3.85(dd, J=4.5, 10.0, 1H, H-6a), 3.83(m, 1H, H-3'), 3.82(dd, J=3.5, 10.0, 1H, H-6b), 3.70(m, 3H, H-5, H-4', H-5'), 3.62(dd, J=4.0, 11.0, 1H, H-6a'), 3.55(dd, J=2.0, 11.0, 1H, H-6b'), 3.50(dd, J=3.7, 9.8, H-2), 3.45(app t, J=9.4, 1H, H-4), 3.33(s, 3H, OMe), 2.40(br s, OH)

¹³C NMR(CDCl₃) :

δ 138.8-137.8, 128.5-127.5(aromatic), 99.5, 97.8, 82.1, 80.0, 79.9, 77.7, 74.2, 71.2, 69.8, 68.2, 75.8, 75.0, 74.9, 73.4, 73.2, 71.9, 69.8, 65.9, 55.1(OMe)

β-아노머

Rf : 0.20 (헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1)

[α]_D ²⁵= +34.82 (c=0.35, CH₂Cl₂)

¹H NMR(CDCl₃) :

δ 7.35-7.15(m, 30H, aromatic), 5.0-4.53(m, 12H, 6OCH ₂Ph), 4.51(d, J=3.5, 1H, H-1), 4.10(app s, 1H, H-1'), 4.09(dd, J=1.5, 10.8, 1H, H-6a'),4.00(2t, 1H, J=9.5, H-3, H-4'), 3.91(br s, 1H, H-2'), 3.82(t, J=9.5, 1H, H-4), 3.76(m, 1H, H-5'), 3.73(dd, J=2.0, 10.2, 1H, H-6a), 3.66(dd, J=5.0, 10.2, 1H, H-6b), 3.56(dd, J=5.5, 10.8, H-6b') 3.50(m, 2H, H-2, H-3'), 3.32(m, 1H, H-5), 3.32(s, 3H, OMe), 2.37(br s, 1H, OH) ppm

¹³C NMR(CDCl₃) :

δ 138.8-138.0, 128.5-127.6(aromatic), 100.0, 97.9, 82.2, 81.3, 79.9, 77.6, 75.4, 74.3, 69.8, 68.3, 75.7, 75.2, 74.7, 73.5, 73.4, 71.4, 69.3, 68.18, 55.20 (OMe)

[실시예 2]

메틸 3,4,6-트리-O-벤질-β-D-만노피라노시드의 제조

아르곤 기체 조건하에서 페닐 2-O-(아세톡시아세틸)-3,4,6-트리-O-벤질-1-티오-D-만노피라노시드 (30 mg, 4.8 μmol)을 아세토니트릴 (1 ml)에 녹였다. Yb(OTf)₃(10.3 mg, 19.2 μmol)와 분자체 (100 mg)를 넣고 1시간 교반한 뒤 N-브로모숙신이미드 (1.7 mg, 9.6 μmol)를 첨가하였다. 그리고, 당받게인 메탄올 (185μℓ, 4.8 μmol)을 실온에서 천천히 약 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 추가로 실온에서 3시간 교반한 후 포화 소디움 티오설페이트 (0.5 ml)로 반응을 중지시켰다. 셀라이트로 여과하여 무기물질을 제거하고 디클로로메탄으로 유기층을 추출한 후 포화 NaHCO₃, 포화 소디움 티오설페이트 및 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 속성 컬럼크로마토그래피로 메틸 3,4,6-트리-O-벤질-만노피라노시드를 57%의 수율로 얻었다. 이 경우 선택적으로 β-아노머만이 얻어졌으며, Yb(OTf)₃첨가제를 사용하지 않을 경우 α-아노머만 생성되는 것과 비교해서 매우 우수한 입체선택성을 보였다.

Rf : 0.38 (헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)

[α]_D ²⁵= -13.0 (c=0.35, CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃) :

δ 7.35-7.18(m, 15H, 3OCH₂ Ph), 4.90-4.52(m, 6H, 3OCH ₂Ph), 4.33(d, J=0.8, 1H, H-1), 4.08(app s, 1H, H-2), 3.86(t, J-9.3, 1H, H-4), 3.78(dd, J=2.3, 10.7, 1H, H-6a), 3.72(dd, J=5.0, 8.4, 1H, H-6b), 3.58(app t, J=3.5, 1H, H-3), 3.55(s, 3H, OMe) 3.45(m, 1H, H-5), 2.40(br s, 1H, OH)

¹³C NMR(CDCl₃) :

δ 138.1, 128.4-127.5(aromatic), 100.7, 81.5, 75.2, 75.1, 74.2, 73.5, 71.4, 69.2, 68.1(3OCH₂Ph, ring carbon), 56.9(OMe)

본 발명은 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것이 불과하며, 본발명이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 가진 당업자라면 이로부터 다양한 변경및 균등한 실시가 가능하다는 것이 분명할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

상술한 바와 같이 본 발명에 따른 β-D-만노피라노시드의 제조방법은 란탄족 촉매를 이용함으로써 기존의 알려진 방법에서 필요로 하는 당주게 출발물질을 여러 단계를 거쳐 합성할 필요없이 간단하고 입체선택적으로 β-형의 제조가 가능하다는 장점이 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 첨가제 존재하에서 반응하여 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

ROH

[화학식 3]

Ln_ℓX_m

[화학식 4]

상기 식들에서, R₁은 수소, C₁내지 C₆의 저급알킬기 또는 페닐유도체를 나타내고; R₂는 수소, 알킬옥소, 알킬옥시아세틸 또는 알킬옥소아세틸기를 나타내고, 여기서 알킬이란 C₁내지 C₆의 저급알킬을 의미하며; R₃, R₄및 R₅는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시기의 보호기를 나타내며; ROH는 C₁내지 C₆의 저급알코올, 단당류 또는 다당류를 나타내고; Ln은 란탄족 원소를 나타내며; X는 할로겐 원소, 트리플루오로메탄술포네이트(OTf), 히드록시(OH), 니트로(NO₃), 산소(O), 아세톡시(CH₃CO₂), 술포네이트(SO₄) 등의 리간드를 나타내며; ℓ은 1 또는 2의 정수; m은 2, 3, 또는 4의 정수; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 2,3,4-트리-O-벤질-6-O-(3,4,6-트리-O-벤질-D-만노피라노실)-α-D-글루코피라노시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 메틸 3,4,6-트리-O-벤질-β-D-만노피라노시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 반응성을 향상시키기 위한 첨가제 및 활성제로서 N-브로모숙신이미드(NBS), N-요도숙신이미드(NIS), N-클로로숙신이미드(NCS), 트리플릭산(TfOH), 트리플릭산 무수물(Tf₂O) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세토니트릴 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.