KR100375856B1 - 치료물질의생체내생산을위한조성물 - Google Patents

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데스캉 벵상
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무리에르 필리프
나화 나디아
페리코데 미셀
벵셍크 윌리앙
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아방티 파르마 소시에테 아노님
앵스티띠 파스퇴르
엉스티튜 나시오날 드 라 상테 에 드라 리세르세 메디칼르
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Abstract

본 발명은 생체내 이식을 위한 세포 조성물을 제공하며 치료물질의 지속적이고 조절된 전달을 위하여 고안되었다.

Description

치료물질의 생체내 생산을 위한 조성물
본 발명은 유전자 및 세포 치료 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 지속적이며 조절된 방식으로 치료물질을 전달하기위한 생체내 이식될 세포 조성물에 관한 것이다.
유전자 치료는 병에 걸린 개체의 체내로 유전 정보를 도입함으로써 결핍 또는 비정상(돌연변이, 이상 발현등)을 교정하는 것이다. 이 유전 정보는 시험관 상에서 생체로 부터 추출된 세포에 도입시킨 후, 변형된 세포를 다시 체내로 도입하거나 생체내에서 직접 적절한 조직에 도입시킨다. 이러한 유전정보의 도입을 위한 각종 기술이 기술되어 있으며, 이들 가운데 DNA와 DEAE-덱스트란(Pagano 일동, J. Viol. 1 (1967) 891), DNA와 세포핵 단백질(Kaneda 일동, Science 243 (1989) 375), DNA와 지질(Felgner 일동, PNAS 84 (1987) 7413)의 복합체를 이용하는 기술및, 리포좀(Fraley 일동, J. Biol. Chem. 255 (1980) 10431)을 이용하는 것등 각종 형질 감염 기술이 있다. 보다 최근에는 유전자 전이의 벡터로서 바이러스를 이용하는 것이 이런 물리적 형질감염 방법에 대한 유망한 대안인 것으로 보인다. 이런 맥락에서 여러 바이러스의 세포감염능력이 시험되었다. 특히 레트로바이러스(RSV, HMS, MMS등과 같은), HSV 바이러스, 아데노관련(Adeno-associated) 바이러스, 아데노바이러스등이 시도되었다.
생체내로 직접 유전자를 투여하는 기술은 체내로의 유전자의 비선택성 분산, 짧은 반감기, 면역 반응의 위험 또는 주입후 유전자 조절의 부재 등과 같은 결점들이 있다. 이런 이유들로 인하여, 세포를 분리해내어 생체외부에서 변형시킨 후 다시 투여시키는 세포 치료는 유리한 대안을 제공한다. 이 결과로, 확인된 세포군만이 치료 유전자에 의해 변형된다. 그러나 투여 후에 변형된 세포의 운명은 조절되지 않는다. 마찬가지로, 치료를 중단하는것이 더이상 가능하지 않다. 최근에는, 이러한 치료가 치료될 세포를 생체로부터 추출하여 체외에서 조작한후 즉시 재이식시킬 수 있음을 의미한다.
이 결과, 혈액 세포에대한 실시로 제한된다.
본 발명은 이러한 문제점에 대한 유리한 해결책을 제공한다. 사실상 본 발명은 치료물질을 암호화 하는 이종 DNA 서열을 포함하는 재조합 아데노바이러스에 의해 변형된 세포, 겔화제 및 전술한 세포가 고정되도록 하는 지지제로 구성된, 체내로 이식될 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 이식은, 특히 이식될 세포수의 조절, 감염된 세포수의 조절, 이식전 치료유전자 발현 정도의 측정, 바이러스의 직접적인 주입과 관계되는 면역반응의 부재, 이식물의 수시 제거 가능성등 종래기술에 비하여 많은 잇점을 가진다.
유전적으로 변형된 세포의 이식은 당해분야에 이미 주지되었다. 그래서, Palmer 일동 [PNAS 88 (1991) 1330] 및 Moullier 일동 [Nature genetics 4 (1993) 154]은 레트로바이러스에의해 유전적으로 변형된 섬유아세포의 이식에 대해 기술하였다. 그러나 레트로바이러스의 이용은 본 기술의 적용을 제한하는 몇몇의 문제점을 가지고 있다. 특히, 레트로바이러스는 높은 역가로 생산하기 어렵고 따라서 높은 중복감염도로 사용하지 못한다. 레트로바이러스는 또한 크기가 큰 이종 DNA 절편이 삽입되기 어려우며 따라서 치료적 적용을 제한한다는 단점을 가진다. 최근에는, 레트로바이러스가 섬유아세포의 게놈상으로 삽입되어 이식후 종양 세포의 출현에 영향을 미치는것으로 알려졌다. 더구나 Palmer 일동에의해 기술된 섬유아세포는 단지 콜라겐 내에만 피복되었으며 얻어진 이식물은 충분히 부각되지 못하였다. 이 결과로 이들은 점차 체내에서 붕괴되어 이식부 외부로 세포의 조절불가능한 유출을 야기하였다.
본 발명에 따른 조성물은 이런 단점을 극복할 수 있다. 본 발명은 부분적으로, 아데노바이러스가 시험관상에서 배양세포에대한 감염도가 높다는 사실의 결과이다. 그래서, 100%의 배양중인 섬유아세포를 감염시키는것이 가능하다. 더구나, 감염중복도를 변화시킴으로써 세포당 많은수의 아데노바이러스 카피를 얻어(100 카피 이하), 본 발명의 이식물의 치료효과를 상당히 높이는것이 가능하다. 더구나, 본 발명의 아데노바이러스는 높은 역가로 생산될 수 있어 1차 배양세포 뿐 아니라 이미 클로닝되어 보관된 2차 배양세포 역시 감염시킬 수 있다. 본 발명의 아데노바이러스는 또한 그들이 감염시킬 세포의 게놈상에 통합되지 않는다는 잇점을 가지고 있다. 이 결과로, 본 발명의 이식물은 종양 세포의 출현을 덜 유발하는 것으로 보인다. 더구나 만약 이식된 세포가 분열한다면 감염된 아데노바이러스는 세대가 지나면서 희석될 것이고 그것이 감염된 세포에 부여하던 특성은 딸세포에 전달되지않을 것이다. 최근에는 본 발명에서 사용된 아데노바이러스 벡터가 큰 크기의 이종 DNA 단편을 삽입시키도록 변형되었다. 그래서, 다른 바이러스 벡터와는 달리, 예를들면 인자 VIII 또는 디스트로핀과 같은 크기가 큰 이종 유전자를 삽입시키는것이 가능하다. 더구나, 치료 유전자 뿐 아니라 그것이 발현될 때에는 예를 들면 감염된 세포를 파괴시키는 안전 유전자(safety gene) 또한 삽입될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 당해 분야에 기술된 시스템에 비하여 보다 큰 치료가능성을 부여하는 많은 잇점을 지닌다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 섬유아세포, 내피세포, 상피세포, 신경교세포, 간세포, 케라틴 합성세포 또는 근원세포와 같은 여러 세포종으로 부터 제조 가능하다. 바람직하게, 섬유아세포가 본 발명의 구성에서 사용되었다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 차후에 이식될 환자로부터 추출된 세포인 자기이식성 세포(autologous cell)가 사용된다. 그러나 일부 경우에 있어서, 이식물의 점차적인 거부반응을 유도하여 한시적 효과를 부여하는 알로제닉(allogeneic) 또는 제노제닉(xenogeneic) 세포를 이용하는것이 유리할 수 있다. 특히 쥐에서 기원한 세포는 점진적인 거부반응 이외의 어떤 영향 없이 인간에게 이식될 수 있다.
본 발명의 구성에서 사용된 세포는 1차 배양세포일 수 있다. 이런 경우에, 이들은 당 분야에서 숙련인들에게 알려져있는 여타의 기술에 의해 제거될 수 있으며 나중에 증식이 가능한 조건하에서 배양될 수 있다. 섬유아세포의 경우를 보다 상세히 말하면, 예를들면 Ham에 의해 기술된 방법[참조문헌 : Methods Cell. Biol.21a (1980) 255]에따라 생검으로 부터 손쉽게 얻을 수 있다. 이런 세포는 본 발명의 조성물의 제조에 직접 사용될 수 있거나 후속의 사용을 위한 자가은행(autologous bank) 설립을 위하여 예를 들면 동결시킴으로써 보관될 수 있다. 바람직하게, 본발명에 따른 조성물은 105-1010개의 세포로 구성된다. 보다 바람직하게는, 이들은 106-108개의 세포로 구성된다.
배양 세포는 원하는 치료효과를 부여하기 위하여 재조합 아데노바이러스로 감염된다. 감염은 당 분야의 숙련인들에게 알려진 방법에의해 시험관 내에서 수행된다. 특히, 사용되는 세포의 종류및 원하는 세포당 바이러스 카피수에 따라, 당 분야의 숙련인은 감염중복도 및 경우에 따라, 수행될 감염 횟수를 조절할 수 있다. 수득된 화합물의 체내 투여를 위하여 이런 과정들이 적절한 무균 조건에서 수행되어야함은 명확하다.
세포 감염을 위해 사용되는 재조합 아데노바이러스의 투여량은 특히, 세포 종류, 문제시되는 병리, 발현될 유전자 또는 원하는 치료기간등의 여러 파라미터에따라 조절된다. 일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 재조합 아데노바이러스는 104-1014pfu/ml, 바람직하게는 106-1010pfu/ml의 투여량으로 사용된다. pfu(플라크 형성단위)라는 용어는 바이러스 용액의 감염력에 해당하며 적절한 세포(예를 들면 293 세포주)에 감염시킨 후 일반적으로 2내지 4일 후에 감염된 세포의 플라크 수를 셈으로써 결정된다. 바이러스 용액의 pfu 여가를 결정하는 기술은 문헌에 잘 기술되어 있다.
본 발명의 구성에서 사용된 재조합 아데노바이러스는 말하자면, 감염된 세포내에서 자가복제 할 수 없는 결손이 있다. 일반적으로, 본 발명의 구성에서 사용된 결손 아데노바이러스의 게놈은 적어도, 감염된 세포내에서 전술한 바이러스의 복제를 위해 요구되는 서열이 결핍되어 있다. 이 영역은 제거되거나(완전히 또는 부분적으로), 혹은 기능이 없게 하거나 또는 다른 서열, 특히 이종 DNA 서열로 치환될 수 있다. 그럼에도 불구하고 바람직하게, 이 결손 바이러스는 바이러스 입자의 캡시드화에 요구되는 게놈의 서열을 간직하고 있다.
여러 혈청형의 아데노바이러스가 있으며 이들의 구조와 특성은 다소 차이가 있다. 그러나 이 바이러스들은 사람, 특히 면역억제상태가 아닌 피검자에게 병을 유발시키지 않는다. 이 혈청형 중에서 유형 2 또는 5 인간 아데노바이러스(Ad2 또는 Ad5), 또는 동물 기원의 아데노바이러스(출원 제 FR 93/05954 호)를 사용하는 것은 본 발명의 구성에서 선호된다. 본 발명의 구성에서 이용될 수 있는 동물 기원의 아데노바이러스 중에서 개, 소, 쥐(예: MAV1, Beard 일동, Virology 75 (1990) 81), 양, 돼지, 새 또는 원숭이(예: SAV) 기원의 아데노바이러스가 언급될 수 있다. 바람직하게는, 동물 기원의 아데노바이러스는 개 아데노바이러스이고 더욱 바람직하게는 CAV2 아데노바이러스 (예를들면, Manhattan 균주 또는 A26/61 (ATCC VR-800)이다.
바람직하게는, 인간, 개 또는 인간 아데노바이러스에서 기원한 영역과 개 아데노바이러스에서 기원한 영역으로 구성된, 혼합형 기원의 아데노바이러스가 본 발명의 구성에서 사용된다.
본 발명에 따른 결손 재조합 아데노바이러스는 당 분야의 숙련인에게 잘 알려진 여타의 기술[참조문헌 : Levero 일동, Gene 101 (1991) 195, EP 185 573 ; Graham, EMBO J. 3 (1984) 2917]에 의해 제조될 수 있다. 특히, 아데노바이러스와 그중에서도 특히 이종 DNA 서열을 포함하는 플라스미드와의 상동성 재조합에 의해 제조될 수 있다. 상동성 재조합은 전술한 아데노바이러스와 플라스미드를 적절한 세포주에 동시 형질 감염시킨 후 일어난다. 사용된 세포주는 바람직하게는 1) 전술한 요소에 의해 형질 전환되어야 하며 2) 결손 아데노바이러스 게놈부분을 보상할 수 있는 서열을 재조합의 위험을 피하기 위해 되도록이면 통합된 형태로 함유하여야 한다. 세포주의 예로서 인간 태아 신장 세포주 293 (Graham 일동, J. Gen. Virol. 36 (1997) 59)가 있는데 이것은 게놈상에 삽입된 형태로 Ad5 아데노바이러스의 게놈 왼쪽부분(12%)을 가지고 있다. 아데노바이러스로 부터 유도된 벡터 작제을 위한 전략은 본원에서 참조로 인용된 출원 제 FR 93/05954 호와 제 FR 93/08596 호에 기술되어 있다.
이어서, 증폭된 아데노바이러스는 실시예에서 보여지는 바와 같은 통상적인 분자 생물학적 기술에 의해 회수되고 정제되었다.
상기한바와 같이, 본발명의 구성에 사용된 재조합 아데노바이러스는 치료물질을 암호화하는 이종 DNA 서열을 포함한다. 치료물질은 체내에서의 생산이 바람직한 여타의 RNA, 펩타이드, 폴리펩타이드 및 단백질이 될 수 있다.
바람직하게, 이종 DNA 서열은 감염된 세포내에서 치료물이 생산될 수 있게하는 발현 시그날을 포함한다. 이것은 감염된 세포내에서 이 서열이 기능을 갖게될때 자연적으로 치료 물질을 발현시키는 서열일 수 있다. 이들은 또한 상이한 기원의 서열(다른 단백질을 발현시키거나 또는 합성된 서열)일 수 있다. 특히, 이들은 진핵 생물 또는 바이러스 유전자의 프로모터 서열일 수 있다. 예를 들면, 감염시킬 세포의 게놈으로 부터 유래한 프로모터 서열일 수 있다. 이와 유사하게, 이들은 사용되는 아데노바이러스를 포함한 바이러스의 게놈으로부터 유래한 프로모터 서열일 수 있다. 이런 맥락에 있어서, 예를 들면 E1A, MLP, CMV, RSV, PGK와 같은 프로모터들이 언급될 수 있다. 게다가 이 발현 서열들은 활성화 및 조절 서열등의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 더구나, 삽입된 유전자가 발현 서열을 갖지않을때, 이것은 이러한 서열의 하부에 오도록 감염시킬 바이러스의 게놈내에 삽입 될 수 있다.
보다 바람직하게, 이종 DNA 서열은 이식된 감염된 세포내에서 치료물질이 발현 되거나 분비될 수 있게하는 시그날들을 포함한다. 사실, 본 발명에 따른 이식물의 혈관 신생은 특히 효과적으로 치료물질이 순환계로 지속적이고 조절된 상태로 방출 되도록 한다. 결국, 이종 DNA 서열은 일반적으로, 합성된 치료물질을 감염된 세포의 분비 경로로 유도하는 시그날 서열을 치료 유전자의 상부에 포함한다. 이 시그날 서열은 치료물질의 천연 시그날 서열일 수도 있으나 감염된 세포내에서 기능을 가지는 다른 서열이거나 합성 시그날 서열일 수도 있다.
유리하게, 치료 물질은 효소(특히 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제, 아밀라제, 리파제, 아미다제, 키모신등), 혈액 유도체(혈청 알부민, α- 또는 β-글로빈, 제 VII 인자, 제 VIII 인자, 제 IX 인자, von Willebrand 인자, 피브로넥틴,α1-안티트립신등), 인슐린 및 이의 변이체, 림포카인(인터루킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자[G-CSF, GM-CSF, M-CSF, SCF등] TNF, TRF등), 성장 인자(성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 부갑상선 호르몬, FGF, EGF, PDGF, TGF, BDNF, NGF, CNTF등), 아포리포프로테인 또는 백신 생산을 위한 항원성 폴리펩타이드(헤파타이티스, 사이토메가로바이러스, 엡스테인-바, 헤르페스등)이다.
상기한 대로, 본 발명에 따른 이식물은 첫째로 감염 중복도 및 이식된 세포의 수에의해 규정되는 체내로의 치료물질의 방출을 조절 할 수 있다는 의미에서 특히 유리하다. 차후에, 이식물을 제거하여 영구적으로 치료를 중단하거나 치료 유전자의 발현을 유도 또는 억제할 수 있게하는 조절 가능한 발현 시스템을 사용함으로써 방출이 조절 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에 있어서, 여러 다른 겔화제가 사용될 수 있다. 겔화제는 겔 성분을 포함한 매트릭스내에 세포를 포함함으로써 지지물에 대한 세포의 부착을 촉진하기위해 사용된다. 특히 콜라겐, 젤라틴, 글리코스아미노글리칸, 피브로넥틴, 렉틴 등과 같은 여러 다른 종류의 부착제가 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 구성에 있어 콜라겐이 사용되었다. 콜라겐은 사람, 소 또는 쥐 기원의 콜라겐일 수 있다. 보다 바람직하게는, 유형 I 또는 유형 III의 콜라겐이 사용된다.
상기한 대로, 본 발명에 따른 조성물은 세포를 고정시키는 지지물을 포함한다. 고정(anchorage)이라는 용어는 세포가 지지물에대해 유착(adhesion) 및/또는부착(attachment)을 부여하는 생물학적 및/또는 화학적 및/또는 물리학적 상호작용의 형태를 지칭한다. 더구나 세포는 사용된 지지물을 피복하거나 이 지지물내로 투입될 수 있거나 또는 둘 다 가능하다. 본 발명의 구성에 있어서, 고체, 비독성 및/또는 생물학적으로 적합한 지지물이 사용되는것이 바람직하다. 특히, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)섬유가 사용될 수 있다. 본 발명의 구체적 양태에 있어, 생물학적 기원의 지지물은 특히, 가요 결합된 콜라겐, 뼈 분말, 탄수화물-기본 중합체 및 석회석-기본 지지물등이 있다.
본 발명의 주제는 또한 하기 단계의 수행에따른 상기에서 규정한 조성물의 제조 방법이다.
a) 생체로부터 조직샘플을 적출하고,
b) 원하는 세포(섬유아세포, 내피세포, 상피세포, 신경교 세포, 간세포, 케라틴 합성세포, 근원세포등)를 분리하고 시험관 내에서 배양한 후,
c) 치료물을 암호화하는 이종 DNA서열을 포함하는 재조합 아데노바이러스로 b)에서 얻은 세포를 감염시키며,
d) 감염된 세포를 겔화제가 포함된 배지에서 배양한후,
e) d)에서 얻어진 혼합물을 차후에 경우에 따라 지지물을 겔화제로 코팅한 후 이 지지물상에 침착시키며,
f) e)에서 얻은 혼합물을 겔화제의 겔화와 지지물에 대한 세포의 고정이 되게하는 조건하에서 배양하고,
g) 이식에 사용가능한 이식물을 구성하는, 수득된 조성물을 수거한다.
상기한 대로, 만약 출발 물질이 2차 배양세포 또는 세포 은행으로부터 추출된 세포로 구성되었을 경우에는 a)와 b)단계가 생략될 수 있다. 보다 바람직하게는, d)단계 전에 감염된 세포를 수차례 세척할 수 있다. 그 후 이식물을 제조하기위해, 감염된 세포를 겔화제 존재하에 배양하고 매트릭스가 형성되었을때 경우에 따라 지지물도 겔화제와 접촉시킨 후 지지물 상에 침착시킨다.
더구나 세포 또는 지지물은 이식물의 형성을 촉진하는 맥관형성 인자와 같은 성장인자와 접촉시킬 수도 있다. 이런 경우에 있어, 성장인자의 극소량이 이식물에 잔존한다. 지지물/겔화제/세포 혼합물은 겔화제의 겔화를 위해 충분한 시간 동안 배양하고 수득된 매트릭스는 세포가 스스로 지지물에 고정되도록 배양액내에서 유지된다. 이렇게 제조된 이식물은 체내에 직접 이식하는것이 가능하다.
이식물의 제조 방법은 Moullier일동에 의해서도 기술되었으며[Nature Genetics 4 (1993) 154] 이 방법은 당분야의 숙련인에의해 본 발명에 따른 이식물의 제조에 적용될 수 있다(FR 93/09,185 및 FR 93/ 04,700 참조).
본 발명은 또한 병을 치료할 수 있는 치료물질의 생산을 가능하게하는 상기에서 규정한 조성물의 이식으로 구성된, 병치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 이 방법은 치료물질의 결핍으로인한 병의 치료에 적용가능하며, 이식물이 전술한 산물을 생산할 수 있다. 보다 바람직하게 본 발명에 따른 방법은 지중해빈혈 치료 및 에리스로포이에틴(신부전증등), 성장호르몬, 아포리포프로테인, 갑상선 호르몬, 응집 인자등의 결핍을 치료하는데 이용가능하다. 유리하게, 본 발명에 따른 방법은 복강내, 피하조직(치골 상부, 장골 또는 서혜부와등), 기관내, 근육, 종양 또는 중추 신경계 또는 점막하에 이식하는것으로 구성되어 있다.
본 발명을 예시하는 것이며 제한하는것은 아닌, 하기의 실시예에 의해 보다 완전하게 기술될 것이다.
실 시 예
1. 일반적인 기술
1.1 섬유아세포의 분리 및 배양
섬유아세포는 무균 조건하에서 수행된 피부 생검으로 부터 수득되었다.
하나 또는 그 이상의 피부조각을 적출한 후 조각조각으로 나누고 효소 분해한다. 이 목적을 위하여 조각조각으로 나뉜 단편을 2mM L-글루타민, 스트렙토 마이신 및 태송아지 혈청(250 μg/ml)이 첨가된 DMEM배양액내, 37℃에서 약하게 교반하면서 배양한다. 2 시간 후 용액을 1500 rpm에서 원심분리하고 세포 펠레트를 효소가 없는 동일한 배양액으로 2회 세척한다.
세포의 수를 센 후 4 × 106개의 생존 세포/플라스크를 기본으로 약 25ml의 동일한 배양액이 든 플라스크에 접종한다.
1.2 재조합 아데노바이러스를 사용한 섬유아세포의 감염
재조합 아데노바이러스를 사용한 섬유아세포의 감염은, 예를 들면 세슘 클로라이드로 정제한(실시예 2.2) 정제된 바이러스 용액을 이용하여 유리하게 수행된다. 이러한 방법의 가치는, 특히 레트로바이러스와는 반대로, 1회 감염 사이클로 매우 높은 백분율의 감염된 세포(100%에 달하는)를 얻는데 충분하다는 사실에 있다. 더구나, 아데노바이러스의 가치는 또한 매우 높은 감염 중복도(예를 들면 1000 pfu/세포)에 있다.
일반적으로, 합류될때, 세포는 특별한 양의 재조합 아데노바이러스를 포함하는 농축된 용액의 존재하에 배양된다. 감염 중복도는 당 분야의 숙련인에의해 적절하게 조절될 수 있다. 약 1 시간 후, 배양 상충액이 가해지고 세포는 밤새 유지된다. 세포를 바이러스가 없는 배양액으로 세척한 후 수거하고 다시 세척한다. 세포를 겔화제가 포함된 배양액에 투입한다. 감염 백분율을 확인한다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니나 세포당 카피수를 증가시키기 위하여 부가의 감염 사이클을 수행할 수 있다. 더욱이 이 방법은 내피, 상피 또는 신경교 세포, 간세포, 케라틴 합성세포 또는 근원세포와 같은 다른 세포 유형예도 적용될 수 있다.
1.3. 이식물의 제조
사용된 지지물(합성 또는 생물학적 지지물)은 바람직하게 오토클레이브에 의해 멸균된 후 유형 I 콜라겐으로 코팅되었다. 보다 상세하게, 폴리테트라플루오로에틸렌 섬유가 사용된 경우(Gore 일동), 콜라겐 첨가는 섬유를 약 1 시간 정도 콜라겐을 함유한 용액[0.1% 래트 콜라겐(Sigma)을 함유한 0.1 N 아세트산 용액]에 담금으로써 수행된다.
바람직하게, 이러한 조작은 섬유에 존재하는 공기를 제거하기 위하여 진공상태에서 수행된다. 이렇게 함으로써 수득된 콜라겐의 필름으로 코팅된 지지물을 페트리 디쉬로 옮겨 건조조시킨다. 인산염 완충용액으로 희석된 성장 인자를 포함하는 용액이 가해진다(10-20 ng의 기본적 FGF/50 mg 섬유). 지지물을 원하는 이식물의 크기에 맞는 웰 또는 접시에 둔다. 재조합 아데노바이러스로 감염된 세포를 콜라겐과 기본적 FGF를 포함하는 RPMI 배양액에 현탁시킨다. 이 세포 현탁액을 지지물위에 둔다. 콜라겐의 겔화(37℃, 5% CO2하에서 약 30분)후 겔의 격자를 바늘을 이용하여 웰로부터 떼어내고 수축 속도에 따라 48내지 96 시간 동안 실온에서 유지시킨다(배지는 48시간 후에 교체한다). 수득된 조성물은 이식에 사용가능하다.
1.4. 이식
상술된 조성물은 마취상태에서 예를 들면 서망과 같은 혈관 생성이 잘되어있는 복강 부분에 이식된다. 하나 또는 그이상의 이식물이 한 개체의 동일한 위치 또는 다른 위치(예를 들면 치료 유전자, 병리, 이식물의 크기등에 따라 10까지)로 주입될 수 있다. 이식후, 이식물(들)의 유지 및 그들의 제거를 용이하게 하기위한 공동(pocket)을 만들 수 있다. 일반적으로, 혈관 연결은 처음 몇일내에 이루어져 효과적으로 치료물이 방출되도록 한다.
본 발명의 조성물은 피하조직(치골 상부, 장골 또는 서혜부와등), 기관 또는 근육 또는 점막하부에 이식될 수 있다.
2. 에리스로포이에틴을 암호화하는 이종 DNA서열을 포함하는 재조합 아데노바이러스의 작제.
에리스로포이에틴(Epo)은 적혈구 전구체의 말기 증식 및 분화에 특이적으로 작용하는 호르몬이다. 이 유전자는 클로닝되고 염기서열이 결정되었으며 시험관 내에서 발현되었다(EP 148,605). 재조합 Epo는 만성 신부전증의 경우에 신장에 의한생성의 결손을 대신하기위해 광범위하게 사용된다.
높은 투여량에 있어, Epo는 또한 유전적으로 결정된 빈혈(β-지중해빈혈, 디프라노사이토시스)및 일부의 조혈작용 결함에 대한 잠재적인 치료가치를 가진다. 이러한 모든 적용에 있어서, 본 발명에 따른 이식 방법에 의한 Epo의 지속적이고 조절된 생산은 상당한 잇점과 재조합 Epo의 높은 투여를 어렵게하는 비용이 감소되도록 한다.
2.1. 플라스미드 pAd.RSV.Epo의 작제
플라스미드 pAd.RSV.Epo는 β-gal 유전자를 Epo 유전자로 치환함으로써 플라스미드 pAd.RSV.βGal[Stratford-Perricaudet 일동., J. Clin. Invest.(1992) 626]로 부터 작제되었다.
이 목적을 위하여, 원숭이 Epo를 암호화하며 자신의 분비 시그날을 포함하는 cDNA를 XhoI-EcoRV 단편의 형태로 Bluescript 플라스미드로부터 분리한다. 이 단편은 벡터 pAd.RSV.βGal의 SalI 부위(RSV LTR후위에 위치)및 EcoRV부위(Ad5 PIX 전위에 위치)에 클로닝하여 β-gal 유전자를 Epo c-DNA로 치환한다.
2.2. 결손 재조합 아데노바이러스 Ad.RSV.Epo의 작제
아데노바이러스 Ad.RSV.Epo는 생체내에서 돌연변이 아데노바이러스 Ad.dl1324[Thimmappaya 일동, Cell 31 (1982) 543]와 벡터 pAd.RSV.Epo사이의 상동성 재조합에의해 수득되었다.
이러한 목적을 위하여, ClaI 효소로 선형화 시킨 플라스미드 pAd.RSV.Epo와 아데노바이러스 Ad.dl1324를 인산 칼슘존재하에서 293세포주에 동시 형질감염시켜상등성 재조합이 일어나게 한다. 생성된 재조합 아데노바이러스는 플라크 정제에의해 선별된다. 분리후 재조합 아데노바이러스로 부터의 DNA는 세포주 293에서 증폭되어 약 1010pfu/ml의 역가를 지니는 미정제 재조합 결손 아데노바이러스를 함유하는 배양 상충액이 된다.
바이러스 입자는 일반적으로 공지된 기술(특히 Graham 일동, Virology 52 (1973) 456)에 의거한 세슘 클로라이드 농도구배 원심분리에 의해 정제된다. 아데노바이러스 Ad.RSV.Epo는 20% 글리세롤 중 -80℃에서 보관 가능하다.
3. 재조합 아데노바이러스 Ad.RSV.Epo로 감염된 섬유아세포, 콜라겐 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 섬유로 구성된 이식물의 제조.
실시예 1.1에서 기술된 방법에 따라 DBA2J 마우스의 피부로부터 준비된 섬유아세포(107cell/ml)를 교회위치(confluence)에서 실시예 2에서 기술된 세슘 클로라이드 농도구배로 정제한 아데노바이러스 Ad.RSV.Epo로 감염시킨다(1단일 감염 사이클). 각각 10과 100의 감염중복도에 해당하는 108과 109pfu의, 2개 역가의 감염조건이 사용되었다.
감염 24시간 후에 세포를 세척하고 트립신 처리한 후 수거하였다. 한차례 더 세척한 후 실시예 1.3에 기술된 방법에 따라 각각 107세포로 구성된 4개의 이식물을 준비한다(각 바이러스 역가당 2개의 이식물).
배양 72 시간 후에 얻어진 이식물은 수거되어 실시예 1.4에서 기술된 방법에따라 2마리의 8주령 DBAD2J 마우스의 복강에 이식하였다(마우스당 2개의 이식물). 마우스 1은 109pfu의 바이러스 역가로 감염된 섬유아세포로 제조된 2개의 이식물를 가지고있다. 마우스 2는 108pfu의 바이러스 역가로 감염된 섬유아세포로 제조된 2개의 이식물을 가지고있다.
생체내에서의 Epo의 발현은 혈액에서 분석되었으며 그의 효과는 Epo의 생리학적 활성을 반영하는 헤마토크릿의 증가, 말하자면 적혈구 수의 증가를 측정함으로써 결정되었다. 이 목적을 위해 마이크로 헤마토크릿 관을 이용하여 안와후위 맥동(retroorbital sinus)위치에서 천자함에 의해 혈액 샘플을 수거한 후 마이크로 헤마토크릿 원심분리기에서 원심분리한다. 얻어진 결과를 제 1 도에서 나타내었다. 이것은 본 발명에 따른 이식부가 헤마토크릿에 있어 현저하며, 투여량에 따른 증가를 유도하였음을 명확히 보여준다.

Claims (22)

  1. 치료물질을 암호화하는 이종 DNA 서열을 포함하는 결손 재조합 아데노바이러스에 의해 변형된 세포, 겔화제 및 전술한 세포가 고정되는 지지물로 이루어짐을 특징으로 하는 체내 이식용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 세포가 섬유아세포, 내피세포, 상피세포, 신경교세포, 간세포, 케라틴 합성세포 및 근원세포 중에서 선택되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 세포가 섬유아세포인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 이식될 생체에 대하여 자기이식성(autologous)인 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노바이러스 인간, 개 또는 혼합형에서 기원한 아데노바이러스조성물.
  6. 제5항에 있어서, 아데노바이러스가 Ad2, Ad5 또는 CAV2 아데노바이러스로부터 수득되는 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료물질이 RNA, 펩타이드, 폴리펩타이드 및 단백질 중에서 선택되는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 이종 DNA 서열이 치료물질이 생성되고 분비될 수 있게 하는 시그날을 포함하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 치료물질이 효소, 혈액 유도체, 인슐린 및 그의 변형체, 림포카인, 성장 인자, 아포리포프로테인 또는 백신 생산을 위한 항원성 폴리펩타이드로부터 선택되는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 겔화제가 콜라겐, 젤라틴, 글리코사미노글리칸, 피브로넥틴 및 렉틴으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 지지물이 고체성, 비독성이며 생체에서 사용가능한 지지물인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 지지물이 생물학적 지지물인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 지지물이 가교 결합된 콜라겐, 뼈 분말, 탄수화물-기본 중합체 및 석회석-기본 지지물로부터 선택되는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 지지물이 폴리테트라플루오로에틸렌 섬유에서 선택되는 조성물.
  15. a) 생체로부터 조직샘플을 적출하고,
    b) 목적하는 세포를 분리하고 시험관 내에서 배양하며,
    c) 치료물질을 암호화하는 이종 DNA 서열을 포함하는 결손 재조합 아데노바이러스로 b)에서 수득한 세포를 감염시키고,
    d) 감염된 세포를 겔화제가 포함된 배지에서 배양하며,
    e) 지지물을 겔화제로 코팅한 후 d)에서 수득된 혼합물을 이 지지물 위에 점착시키며,
    f) e)에서 수득한 혼합물을 겔화제의 겔화와 지지물에 대한 세포의 고정이 허용되는 조건하에서 배양한 다음,
    g) 수득된 조성물을 수거하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는,
    제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  16. 제1항에 있어서, 이종 DNA 서열이 결핍증을 교정할 수 있는 치료물질을 암호화하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 지중해빈혈(thalassaemia) 및, 에리스로포이에틴, 성장호르몬, 아포리포프로테인, 갑상선 호르몬 또는 응집 인자의 결핍증 치료용 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 이식이 복강내, 피하조직내, 기관, 근육, 종양 또는 중추 신경계내 또는 점막하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제9항에 있어서, 치료물질이 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제, 아밀라제, 리파제, 아미다제, 키모신, 혈청 알부민, α- 또는 β-글로빈, 제 VII인자, 제 VIII인자, 제 IX인자, 본 빌레브란트(von Willebrand)인자, 피브로넥틴, α1-안티트립신, 인터루킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자, TNF, TFR, 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 부갑상선 호르몬, FGF, EGF, PDGF, TGF, BDNF, NGF, CNTF, 또는 헤파타이티스, 사이토메가로바이러스, 엡스테인-바 또는 헤르페스의 항원성 폴리펩타이드로부터 선택되는 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 치료물질이 G-CSF, GM-CSF, M-CSF 또는 SCF인 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 신부전증 치료를 위한 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 이식이 치골 상부, 장골 또는 서혜부와 (inguinal fossae)에서 수행되는 방법.
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