KR100337977B1

KR100337977B1 - 약용화합물

Info

Publication number: KR100337977B1
Application number: KR1019960701835A
Authority: KR
Inventors: 보리스 블라디미로비치 파인긴
Original assignee: 펩테크 (유케이) 리미티드
Priority date: 1993-10-08
Filing date: 1994-10-05
Publication date: 2002-10-09
Also published as: ATE183397T1; HU9600887D0; EP0722332B1; US5877147A; EP0722332A1; GB9320820D0; LV11595B; WO1995010293A1; JPH09503776A; ZA947894B; LV11595A; BG100476A; AU680302B2; SK42396A3; JP3954644B2; AU7789094A; DE69420145D1; CA2173322A1; IL111198A0; DE69420145T2

Abstract

무라밀 펩티드 화합물은 암의 예방에 특히 점막 또는 상피의 암과 관련되는 전암병변의 치료에 유용하다.

Description

약용 화합물

본 발명은 전-암 중상의 치료를 포함한, 암 예방에 있어 무라밀펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.

암이란 신속하고 억제되지 않는 방식으로 성장하고 흔히 침입하는 비정상세포의 발육을 서술하는데 사용되는 술어이다. 중요기관의 침입은 자주 환자의 죽음을 가져온다.

암은 극히 넓게 분포되고 또한 약 30%의 사람은 암이 약20% 죽음을 일으키기때문에 그들의 삶에서 암으로 위축되는 것이다. 암의 전통치료법은 외관 및 방사선 요법이 있지만, 최근 암세포를 손상시킬수 있고 죽일주 있는 화합요법 제 또는 세포독성제의 개발로 처리가 전환되었다.

근년에, 변화 부위에서 특수 암의 연속적인 발전으로 위험증가를 나타내는 조직변화의 발생에 대하여 증가되고 있다. 결장과 직장암의 사고가 증대되는 것과 관련되는 장내벽(장내돌기)의 변형, 피보의 암종과 연관되는 피부(활성 각질물)의 교대와 자궁경부암과 연관되는 경우의 콘딜로마타올 포함하여, 다양한 이들에 기술되어 왔다.

본분야의 전문가에게는 암이 진행하거나 암의 발전과 연관이 있거나, 현저한 암의 위험을 가져오는 경향이 있는 이러한 증상 또는 조직변화가 전암증상 또는 병변으로서 알려져있다. 이러한 전암 증상의 원인은 햇빛에 과도한 노출로 나오는 활성각질물의 경우에서와 같이 또는 자궁의 콘딜로마타의 경우 인체 돌기종 바이러스의 감염으로 잘일어나게된다. (지.에이. 지 리스, 에스. 이. 굿맨과 제이. 에이. 불리모어에 의한 암의실제, 퍼브 버터워스-헤인만, 옥스포드 1993) 다른 경우에는 전암 병변의 원인이 확인되지 않았다.

본발명은 암예방, 특히 전암병변의 치료에서 무라밀 펩티드화합물(MDPs)의 용도에 관한 것이다.

면역계의 비-특히 자극은 박테리아에 노출되어 올수 있거나, 또는 박테리아 세포로 부터 추출된 성분에 의하여 올수 있는것으로 오래동안 알려져왔다. 이러한 활동성에 원인을 제공하는 특히 성분이 세포벽의 당-함유 펩티드로서 확인되었고, 더우기 펩티드의 생화학적 분석으로 이들이 세포벽의 펩티도글리칸 성분으로 확인되었다. 최소의 유효 합성 분자는 프로토형 무라밀 디펩티드 또는 포로토형 MDP로서 흔히 알려져 있는 N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 [머서 등, Biochem, Biophys, Res. Comm. 66 1316(1975)]으로 알려져 있다.

따라서, 여러가지 다양한 프로토형 무라밀 디펩티드의 유사체가 합성되었으며, 이들중 몇몇은 면역기능 회복용 또는 면역계의 비-특히 자극용 치료물로써 제안되었다. 이들 유사체와 프로토형 MDP 그자체는 무라밀 펩티드 화합물(MDPS)로서 알려져 왔다.

과거에 몇몇 연구에서는 암의 치료에 MDPs를 사용했으며, 예를들면, 키 등 J. Natl. Cancer Inst. 6915), 1189-1198(1982)에는 MDP 유도체를 함유하는 리포솜으로 폐 흑색종 전이를 치료하는 것이 기술되어 있다. 차후, 동일한 연구가 그룹에서는 리포송 캡슐화 MDP 유도체 MTP-PE를 사용하여, 흑색종 전이를 근절하기 위한 최적의 조건과 제한을 연구했다. (피들러 등 Cancer Immunol. Immunother. 21(3)1690173(1986)] 더불어 경구 투여된 비-리포솜 캡슐화 MTP-PE는 폐와 녹강 대식 세포에서 살 종양 활성을 나타냈고, 이것이 잘 발생된 흑색종 전이를 근절시키는데 유효하지 않드라고 폐와 림프 마디 전이증을 억제시키는데는 효과적임을 알았다. [피들러등 J. Immunol, 138(12), 4509-4514(1987)]

또한 필립스 등 J. Biol. Response Modif., 6(6), 678-691에는 친유성 MDP 유사체를 함유하는 리포솜을 사용하여 실험적 폐전이의 치료에 관한 연구가 기술되어 있다. 또한 화합물을 마우스에서 실험적으로 유도된 폐 B16 흑색종양을 치료하는데 사용했다. 그러나 클레이너 등 J. Clin, Oncology, 9(2), 259-267(1991)에는 MDP 유도체 L-MTP-PE가 전이병을 치료하는데 단일 양식으로서 사용하는 것은 가능성이 없음을 결론짓고 있다.

몇가지 MDPs는 인체치료용 임상적 시험에 사용되어 왔다.

예를들면, 클레이너만 등 (클레이너만, ES, Cancer Immunal. Immunother. 34:211-220, 1992)은 골육종 환자에 전개되어 있는 폐 전이를 치료하는데 리포솜 제제의 친유성 유사체를 사용했다.

암의 치료에 MDPs의 실용성을 입증한 상기 시도에도 불구하고, 또한 MDP가 약 20년전에 발견된 사실에도 불구하고, 인체의 암을 치료하는데 MDP의 현저한 효과의 예가 기록된 것은 하나도 없다.

그러나, 본발명자는 무라밀 펩티드 유도체가 특히 전안 병변의 치료방법에서유효함을 발견하였으며, 이 방법은 전암 병변으로 고통을 받고 있는 환자에게 유효량의 무라밀 펩티드 화합물을 투여하는 것으로 이루어진다. 그러므로 이러한 처리방법은 암 채료에 접근하는 예방법을 구성한다.

이러한 방법은 새로을 뿐만아니라, 이는 장기간, 위험하고, 불안하고, 흔히 성공할 수 없는 기종암의 치료보다 암발생을 예방하는 것이 더 바람직하기 때문에 특히 유리하다. 그러므로 제일의 본발명에서는 전암 병변의 치료제의 제조에 무라밀 펩티드 화합물의 사용을 제공한다.

치료제가 점막 또는 상피 암을 유도하는 전암 병변의 치료에 특히 바람직하드라도 이는 어떠한 형의 전암 병변을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 암 예방제의 제조에 무라밀 펩티드 화합물의 사용을 제공한다.

예방제는 상피와 점막 암을 예방하는데 가장 성공적으로 사용하지만, 어떠한 형의 암을 예방하는데 사용될 수 있다. 약제의 예방활성은 몇몇 경우에 전아 병변의 치료에 사용하여 일어나지만 약제활성이 암의 위험에 있으나 전암병변을 갖지 않는 환자에게 예방 효과를 갖는 경우에도 일어날수 있다.

어떠한 무라밀 펩티드 화합물을 이용하는데 어려움을 일으키는 문제는 발열성이다. 발열성은 적당한 제제(예를들면, US-A-4522811과 US-A-4684625의 리포솜성 제제)에 의하여 약화시킬수 있지만, 일반적으로 본발명의 용도에서는 낮은 내인성의 발열성을 갖는 무라밀 펩티드 화합물을 선택하는 것이 바람직하다.

본발명에 유용한 여러가지 무라밀 펩티드 화합물은 다음 일반식(I)에 들어간다.

상기식에서

R¹은 수소원자 또는 C₁-C₂₂아실기를 나타내고;

R²는 수소원자 또는 C₁-C₂₂아실기를 나타내며;

R³는 수소원자 또는 C₁-C₆알킬기를 나타내며;

R⁴는 C¹-C²¹알킬기 또는 C₆나 C₁₀아릴기를 나타내며;

R⁵는 수소윈자를 나타내며;

R은 잔기중 최소한 하나가 친유성기를 임의로 치환되는, 2∼6의 아미노산 잔기로 이루어지는 직쇄 펩티드, 또는 아미노산 잔기를 나타낸다.

R¹과 R²에서 바람직한 아실기는 아세틸과 같은 C₁-C₅아실기이며; 아실기에 서 탄수소에서 탄소수는 카르보닐 부분을 포함하지 않음을 알것이다. R³에서 바람직한알킬기는 메틸과 에틸과 같은 C₁-C₄알킬이며, R⁴에서 바람직한 알킬기는 C₁-C₆알킬기, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 C₁-C₄알킬기이고, 페닐은 아릴기가 바람직하다.

R은 모노-, 디-또는 트리-펩티드를 나타내는것이 바람직하다.

기부 펩티드 잔기 (또는 단하나일때, 유일한 펩티드 잔기)는 L-아미노산의 잔기가 바람직하다.

예를들면,

L-알라닐 L-트립토파닐

L-바릴 L-리실

L-류실 L-오르니틸

L-이소류실 L-알기닐

L-α-아미노부티릴 L-히스티딜

L-세릴 L-글루타밀

L-트레오닐 L-글루타미닐

L-메티오닐 L-아스파르틸

L-시스테이닐 L-아스파라기닐

L-페닐알라닐 L-프롤일

L-티로실 L-히도록시프롤일

L-트레오닐일때, L-알라닐이 바람직하다.

펩티드의 기부 말단으로부터 다음 아미노산은 D-배열이 바람직하다. 이는 산성이 바람직하고 D-글루탐산이나 B-아스파르트산 또는 모노-,디-나 혼합 C₁-C₂₂(바람직하기로는 C₁-C₆)알킬 에스테르, 아미드 또는 이의 C₁-C₄알킬 아미드일 수 있다. "혼합"이란 표현은 하나의 카르복실기가 아미드화되고 다른것이 에스테르화될때를 예시한 것이다.

만약하나일때, 연쇄의 기부 말단으로 부터 제3 아미노산 잔기는 기부 아미노산 잔기에 관하여 상기에서 지적한 바와같이, L-배열이 바람직하다. L-알라닐과 L-리실이 바람직하다. 아미노산 잔기 또는 직 쇄 펩티드는 최고한 하나의 친유성기로 임의로 치환된다. 친유성기는 스테아로일 또는 디-(C₁₀∼C₂₂아실)-Sn-글리세로-3'-히드록시-포스페릴옥시기(예를들면, 여기서 C₁₀-C₂₂아실기는 각각 팔미토일기 일수있다. )와 같은 C₁₀-C₂₂아실기이다. 친유성기는 선택적으로 (또는 부가적으로 하나 이상의 치환기가 존재할때) C₂-C₆에스테르기:예를들면 부틸에스테르와 같은 C₁-C₁₀에스테르기이다.

일반식(I)의 범위에 들어가는 무라밀 디펩티드의 예를들면 다음과 같다:

무로크타신, MDP-Lys(L18) (N²-CN-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐)-N⁰-스테아로일-L-리신)으로 알려져 있음;

MTP-PE (N-아세틸-무라밀-L-알라닐-B-이소글루타미닐-L-알라닐-2(1',2'-디팔미토일-Sn-글리세포-3'-히도록시-포스포릴옥시)에틸아미드, 모노나트륨);

무라부티드(N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민-α-N-부틸 에스테르);

t-MDP(N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민)

무로크타신의 제조는 EP-A-0021367과 US-A43177에 개시되어 있고, 무라부티드의 제조는 레프란시어 등의 J. Med. Chem, 25.87(1982)에 개시되어 있다. t-MDP의 제조는 본분야에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 무라밀 펩티드화합물에 관하여 상세히 설명한 특허 공보는 일반적으로

BE-A-0834753, BE-A-0834754, BE-A-0847103,

BE-A-0849214, DE-A-2710455, DE-A-2922533,

DE-A-2747379, DE-A-2912865, FR-A-2355505,

FR-A-2358159, FR-A-2375249, EP-A-0004512,

EP-A-0002677, JP-A-54063016, JP-A-54073729,

JP-A-55019236, US-A-4082735와 US-A-408273601

있다.(프로토형 무라밀 디펩티드의 제조는 DE-A-2450355와 US-A-4235771에 개시되어 있다.) 이 명세서에 언급된 모든 문헌은 참고적으로 이에 혼입한다.

본발명에 유용한 무라밀 디펩티드가 모두 일반식(I)에 들어가는 것은 아니다. 대부분 다음일반식(II)에 들어가고, 이는 본발명에서 사용하는 매우 바람직한화합물 그룹을 나타낸다.;

상기식에서

R은 아미노산의 잔기 또는 2∼6개의 아미노산 잔기로 이루어지는 직쇄 펩티드를 나타내며, 잔기의 최소한 하나는 친유성기로 임의로 치환되며;

n는 1 또는 2이다.

또한 화합물은 일반식(II)의 아노머일수 있다. R에 대한 바람직한 의미는 일반식(I)에서 설명한 바와같다. 특히 펩티드 R이 프로토형 MDP(L-Ala-D-isoGln)의 펩티드에 해당하는 것이 바람직하다. 선택적으로 다른 바람직한 구성에서 R이 L-Ala-D-Glu를 나타낼수 있다.

n의 바람직한 값은 1일때이다.

일반식(II)의 화합물은 US-A-4395399에 개시되어 있고 이 문헌에 열거된 우선성은 본발명에서도 동일하게 바람직하다. 더불어, 본발명에서 R기는 상술한 바와같이, 친유성으로 치환될 수 있다.

본 발명에 사용하는 가장 바람직한 화합물의 하나는 일반식(II)에 들어가고 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(GMPP)이고, 이의 구조는 다음과 같다:

이 화합물(US-A-4395399의 화합물II)은 글리코핀으로 알려져 있는 것으로, USSR 에서 임상 사용을 허가하는데 요구되는 약물동력학적 조사와 예비임상적 독성 시험을 이미 받았다.(이는 희술한 바와같다.) LD50시험에 의하여 측정된, 마우스의 급성 독성은 7g/kg이다. 이러한 수치는 화합물이 거의625mg/kg와 마우스에서 LD50값을 갖는 무로크타신 보다 적은 독성크기를 갖는것을 나타내고, 이는 치료적 용도에 있어 열과같은 불쾌한 부작용과 연관된다.

GMDP의 발열성은 MDP의 약50%이고, 이의 임상적 평가를 방지하지 못하면, 몇몇 상황에서는 더 적은 발열성 유사체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이와같은 유사체를 이용할 수 있고, N-아세틸-D-글루코사미닐-(β10-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(GMDP-A)이고, 이는 US-A-4395399에서 화합물III이고, 이의 구조는 다음과 같다:

일반실(II)의 범위에 들어가는 다른 바람직한 화합물에는 다음과 같은 것이 있다:

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-L-이소글루타민(GMDP-LL):

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 n-부틸 에스테르(GMDP-OBu):

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-리신(GMDP-Lys):

다음구조식의 N^α-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐]-N^α-스테아로일-L-리신(GMDP-Lys(st))

다음 유용한 화합물은 다음과 같은것이 있다.:

다음구조식의 Nα-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-γ-D-글루타밀]-Nα-스테아로일-L-리신;

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐--D-글루탐산 디벤질 에스테르

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-N-메틸-L-알라닐-D-이소글루타민 :

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-이소글루타민):

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-글루탐산):

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-리신):

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스[L-알라닐-D-이소글루타미닐-N^ε-스테아로일-L-리신]:

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민-1-아다만틸 에스테르

다음 구조식의 L-트레오닐-N^ε-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐]-L-리실-L-프롤일-L-알기닌

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐-L-트레오닐-L-리실-L-프롤일-L-알기닌

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-α-D글루타밀-L-리실-L-트레오닐-N'-스테아로일-L-리실-L-프롤일-L-알기닌

다음 구조식의 N^ε-[N-아세틸-B-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐]-L-리실-L-히스티딜-L-글리신 아미드:

다음 구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-글루타밀-L-트립토판 :

다음구조식의 N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-ε-아미노헥사노일-L-글루타밀-L-트립토판:

다음 구조식의 N^α-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐]-N^ε-스테아로일-L-리실-L-글루타밀-L-트립토판:

다음 구조식의 N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민:

다음 구조식의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민-n-부틸 에스테르:

상기 구조식에서 사용된 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다:

Bzl - 벤질 ;

Me - 메틸 ;

Ahx - ε-아미노헥사노일

가장 바람직한 화합물은 GMDP-A로 이어지는 GMDP와 무라부티드가 있다.

일반식(II)의 범위에 속하는 글루코사미닐-무라밀 디펩티드는 US-A-4395399에 개시되어 있는 방법에 의하여 대량으로 비교적 저렴하게 제조할 수 있다. 개시된 제조방법은 박테리아 미크로코커스 리소덱티커스(Micrococcus lysodect icus)에서 나온 이당류 성분을 추출하고 정제한 다음 예글들어 통상의 펩티드 화학에 의하여 합성된 디펩티드에 화학적으로 결합시키는 것을 기초로한다. 그러나, 이 당류는 표준 당분화학을 사용하여 화학적으로 잘 합성할 수 있다.

상술한 일반식(I)과 (II)의 바람직한 화합물의 다른 장점은 이들이 환자에게 투여하는데 용이한 수용성인 것이다.

MDPs의 예방 용도는 전암 증상의 치료에서 화합물의 효과에서 일어날 수 있다.

전-암 중상의 예를들면, 인체 돌기종 바이러스주에 의한 감염과 연관되는 돌기종 형성에 의하여 암이 시작되는 경향이 있는 자궁 암에서 일어난다. 돌기종은 쉽게 검출될수 있고 일반적으로 소작법에 의하여 또는 질소로 처리한다. 음 수술로 제거한다. 그러나, 처리되지 않고 남아있으면, 돌기종은 신생물로 진행하여 처리하기가 극히 어려운 자궁암을 형성하는 경향이 있다. 자궁암으로 인한 여성의 치사율이 매운 높기 때문에 신생물을 예방하는 것은 매우 좋은 것이다. 돌기종의 예방 처리는 약간의 성공도는 가졌지만 외과적 처리는 재발을 완전히 방지하지 못했다.

유색직장암, 대부분 상피표면에서 일어나는 선암종은 이경우 장내 폴립에서,양성 전암 병변으로 일어날 수 있는 다른 형의 암임을 명백히 증명한다.

본발명에 의하여 처리될 수 있는 다른 전암 병변(과 괄호내에서 잠재적인 연속 악성 상태)의 예로는 생식기 혹(자궁 경부의 암); 항문 혹(항문의 암); 장내폴립(유색직장암); 활성 각질물(기저, 편평 상회세포 암종과 흑색종); 퀘이래트의 홍색 비후중: 보우웬 병(음경 편평 상피암종); 음경 혹(음경의 암); 백혈구 감소중(음문암); 편평 태선(경구 점막의 암); 선종위 폴립(위 암); 방광 상피의 돌기종(방광암); 식도돌기암(식도 편평 상피폐소 암종)이 있다.

그러나, 이목록은 단지 예를든것 뿐이며, 본발명은 점막 또는 상피 암을 일으키기 쉬운 전암 병변에 사용함을 이해해야한다.

이와같은 모든 형의 암에서 일반적으로 신생물이 발생한후 암을 처리하는 시도보다는 신생물 발생전의 전암 단계에서 처리하는 것이 더 효과적이다.

주어진 예는 모두 상피 또는 점막 조직의 암임을 나타낸다.

점막과 상피에서 나온 암 처리에서 MDPs의 효과는 점막 면역의 자극체로서 이들 활성으로 부터 최소한 부분적으로 일어남을 알수있다. 특히 본발명의 효력이 이러한 이론의 정확도에 의존하지 않는다고 강조할지라도 IgA의 수준은 GMDP와 GMDP-A로 처리된 환자에게서 특히 높음을 알수있다.

MDPs는 경부, 항문 또는 유색직장부위의 돌기종, 또는 피부나 구강 점막의 전암 상태의 치료제를 제조하는데 특히 유용함이 기대된다. 그러므로 이들 약제는 언급한 암의 예방에도 유용하다.

몇몇 경우에 MDPs로 전-암 중상의 치료는 전-암 증상의 소멸을 가져오지만,이처리는 간단하게 신생물을 예방하는 것이다.

어떤 경우에는 전압 중상의 처리는 MDP 유사체 단독으로 한다. 그러나, 다른 때에는 MDP 유사체로의 처리는 부가 또는 보조요법이며, 수술, 저온수술, 레이저 흡입, 화학요법, 면역요법 또는 방사선 요법과 더불어 행한다.

MDPs가 전-암 중상 치료에 유효한 관찰은 이것이 종전에는 분명하지 않았든 암에 MDPs을 사용하여 행한 대향의 연구를 볼대 특히 놀라운 것이다.

이러한 본발명의 특성을 적용한 암의 형은 상술한 바와같다.

어떤 상황에서는 암은 이와같은 검출할 수 있는 전암 병변과 연관될 수 없다. 그러나, 여러가지 내인성 마아커는 이의 대부분이 특정형의 암에 이들 담체의 소인을 나타내는 유전성 마아커로 존재하는 것이 의약계에서 인식되었다.

그러므로 MDPs는 이와같은 마아커의 담체에와, 암 전개를 방지하기 위한 예방치료로서 암에 걸릴수 있는 높은 위험에 있는 것으로 알려져 있는 다른 환자에 투여될수 있다. 암에 걸릴수 있는 높은 위험을 갖는 환자에 투여될수 있다. 암에 걸릴수 있는 높은 위험을 갖는 환자의 예를들면, 유전성 마아커를 갖는 환자, 질병의 가족 역사가 잇는 환자 또는 위험이 높은 환경, 예를들면 방사선 수준이 높은 지역에서 작업하는 사람이 있다.

그러므로 본발명의 다른 특징으로는 암의 내인성 마아커를 갖거나 아니면 암 증상에 걸릴수 있는 높은 위험에 있는 것으로 확인된 환자의 암 예방제를 제조하는데 무라밀 펩티드의 사용을 제공하는 것이다.

이러한 형의 예방용도는 통상의 암 치료법으로 시도될 수 없는 것이다. 방사선 요법과 화학요법은 병에 걸릴수 있는 단지 약간의 위험에 있는 건강한 사람이 너무 고통스러워 견딜 수 없는 부작용을 갖는다.

화합물의 투여경로는 처리될 전암 병변 또는 암의 형에 따른다. 그러나, 대표적인 투여경로는 경구(전암 병변 또는 암에 적합하며, 특히 입과 GI관의 전암병변과 암에 적합하다); 질(경부암과 관련 전암 병변에 적합); 직장(낮은 GI관의 암과 전압 병변, 특히 유색직장암과 항문에 적합); 국소 또는 경피(피부와 구강점막의 암과 전암 병변에 적합)가 있다. 상기 경로가 투여경로로 바람지하지만, 또한 비경구적으로 예를들어 정맥내 또는 근육내 주사에 의하여 화합물을 투여할 수도 있다. 더우기 화합물을 예를들어 방광의 돌기암과 같은 종양의 부위에 또는 경부암이 있는 질과 자공에 카테터 또는 다른 기구에 의하여 주입시킬수 있다.

경구 제제는 치료될 암의 부위에 따라서 정제, 캡슐 또는 유제 형태로 할 수 있다. 몇몇 경우에, 제제가 요구되는 부위에 도달할 때 까지 유효 화합물이 방출되지 않게 하기 위하여 서방성 제제를 공급하는 것이 필요하다. 제제에는 부가적으로 다른 성분을 함유할 수 있고, 일반적으로 정제에는 하나 또는 그이상의 적당한 담체가 존재한다. 대표적인 담체에는 락토오스, 사카로오스, 감자전분, 스테아르산 칼슘과 메틸셀루로오스가 있다.

주사제에는 GMDP 또는 GMDP-A를 함유할 수 있고, 선택적으로 화합물을 리포솜으로 캡슐화하여 주사제를 형성시킬수 있다.

질과 직장제는 각각 패서리와 좌약으로 만들수 있다. 또한 이들 제제는 다른 부형제와 적당한 담체를 함유할 수 있고, 분형제는 제제 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는것이 좋다.

경피와 기타 국소제는 연고, 크리임 또는 로션 형태로 할 수 있고, 담체와 부형제는 본분야에 잘 알려져 있다.

더우기 화합물이 피부로 침투하는 것을 개량하기 위하여 특히 친유성 유사체를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 피부-침투성 개량 화합물을 제제로 존재할 수 있거나, 또는 충전된 유사체를 피부로 유도하기 위하여 전위를 사용할 수 있다. 경피제에 있어서는 제제를 경패 패취 또는 유사한 기구에 혼합시킬수 있다.

질, 직장, 국소와 경피제는 모두 신규한 것이며 그들자체가 본발명의 다른 특징을 형성한다. 이러한 본발명의 특징에서는 국소, 경피, 직장 또는 질 경로에 의한 투여에 조성물을 적용함을 특징으로 하는, 무라밀 펩티드 화합물과 약학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체로 이루어지는 조성물을 제공한다.

국소와 경피제는 상술한 바와같이, 피부암의 예방에 특히 유용하고, 무라밀 핍티드는 피부암에 대하여 부가적 보호를 갖는 국소용 햇빛 보호막에 포함시킬 수 있다.

정확한 투약량은 임상의 또는 의사에 의하여 결정될 것이다. 그러나 일반적으로 평균 일일 투약량은 매일 (또는 정제나 다른 단위 용량당)0.1∼100mg의 범위가 될것이다. 매일(또는 정제나 다른 단위 용량당) 0.5∼50mg의 투약량 범위가 바람직하여 일일 약1.0∼10mg의 투약량의 최적이라 생각된다.

본발명을 다음의 비제한 실시예와 첨부된 도면에 의하여 더 상세히 설명할 것이다.

제1도는 자궁경부의 HPV 감염을 갖는 환자의 Ig함량의 경부 점액에서 GMDP의 효과를 나타내는 막대그래프이다.

제2도는 자궁경부의 HPV 감염을 갖는 환자의 혈청 Ig수준에서 GMDP의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.

제3도는 자궁경부의 HPV감염을 갖는 환자의 림프구 아군집에서 GMDP의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.

실시예 1

자궁경부의 전암 인체 돌기종 바이러스(HPV)감염치료에 GMDP의 사용

방법 :

연구 그룹은 경부에 HPV를 갖는 20∼30 세(평균26.7세)의 50명의 여성으로 구성한다. 질병기간은 1∼3.5년 범위로 한다. 30면의 여성은 복합치료 부분으로 GMDP 를 받고, 다른 20명은 이들의 복합요법으로 위약을 받는다. 월경 주기 동안 경부 분비물의 Ig 함량의 변화를 조절하기 위하여 가간 시작후 8∼10일에 치료를 시작한다.

치료시작전에 여러가지 면역학적 파라미터를 감시한다.

혈청에서 면역글로불린(Ig)(방사상 면역확산), 침과 생식관 분비물에서 Ig(ILISA), 면역세포의 아군집(면역세포형광법)

환자에게 박테리아 감염을 동반한 일반적 항생물질 치료;

레이저와 한냉요법에 의한 HPV 감염 경부 상피(콘 딜로마스)의 파괴와, 10 일동안 매일 1mg의 GMDP를 경구투여하는 면역요법을 받게한다. 비교물은 GMDP 대신에 위약을 받게한다.

최종 GMDP(또는 위약)투여후 3일에 환자에게 동일한 패널의 면역학적 조사를 한다. 다음 HPV 감염의 임상적 진행에 관한 연구를 실시한다.

또한 변역학적 파라미터의 비교치를 HPV감염이 없는 여성 그풉에 취한다.

이들의 나이 범위는 20∼30세이고 평균 25.6이다.

결 과 :

임상적 결과 :

다음 기간동안 치료 결과는 질확대경과 세포학적 검사에 의하여 평가했다. 표1에 표시된 바와같이, 치료율의 증가는 레이저와 한냉요법을 수반하여 GMDP를 받은 환자그룹에서 볼수 있었다.

표1 : 자궁경부 치료그룹의 HPV 감염의 치료과 재발에 관한 GMDP의 효과

면역학적 종료점

정상 비교물은 치료기간전의 환자와 많은 차이를 나타냈다.

(표2) 위약치료(레이저 또는 한냉 요법이나 면역요법은 아니다.) 는 치료 전후에 어떠한 차이를 나타내지 않았다.

그러나, GMDP 그룹에서 여러가지 현저한 치료 관련 변화를 확인했다. 경부점액에서 낮은 수준의 IgA와 sIgA가 증가했고, 이경우에 정상 비교물에서 발견된 것을 초과했다.

또한 GMDP 투여에 관련되는 여러가지 변화를 혈구의 수와 아류형의 분포에서 관찰했다. 감염된 환자는 비-감염된 비교물에 비하여 상당히 낮은 백혈구 수를 가졌다. 이것은 GMDP 치료에 의하여 증가되지만, 위약그룹에서는 증가되지 않았다. 또한 전체 림프구수는 GMDP 치료에 의하여 증가되며, 이것은 주로 T-세포(CD+ve), 특히 CD4+ve 부분집햅의 증가에 기인한다.

결 론 :

자궁경부의 HPV 감염을 갖는 환자에게 GMDP를 투여하면 여러가지 면역학적 파라미터에 현저한 변화를 가져왔다. 이들은 보조 GMDP 요법과 연관되는 치료율 증가에 대한 경향과 관련되는 것이다.

표2 : 자궁 경부에 HPV 감염을 갖는 환자의 면역글로불린 수준(mg/d1)

전-요법 환자그룹과 비-감염 비교그룹의 비교(P<0.01)

처리 전후의 환자 그룹의 비교(P<0.01)

표3 : 자궁경부의 HPV 감염을 갖는 환자 혈액에서의 세포군집

전-요법 환자그룹과 비-감염 비교 그룹과 비교(P<0.01)

처리전후의 환자 그룹의 비교(P<0.01)

Claims

무라밀 펩티드 화합물로 이루어지는 전암 병변 치료용 약제.
무라밀 펩티드 화합물로 이루어지는 암 예방용 약제.
제1항에 있어서, 암이 상피 또는 점막에서 나온 암인 약제.
제3항에 있어서, 암이 경부암, 유색직장암, 항문암, 기저 또는 편평상피 암종, 흑생존, 음경편평상피 암종, 음경암, 음문암, 구강점막암, 위암, 방광암종 또는 골육종 편평상피 세포 암종인 약제.
무라밀 펩티드 화합물로 이루어진 피부암 예방용 약제.
제1항에 있어서, 약제를 수술, 화학요법, 면역요법 또는 방사선 요법과 함께 사용하여 암을 치료하는 약제.
암의 내인성 마아커를 갖거나 암증상에 걸릴 수 있는 위험에 있는 것으로 확인된 환자의 암을 예방하는 무라밀 펩티드 화합물로 이루어진 약제.
제1항에 있어서, 무라밀 펩티드 화합물이 다음 일반식(I)의 화합물인 약제.

상기식에서

R¹은 수소원자 또는 C₁-C₂₂아실기를 나타내며;

R²은 수소원자 또는 C₁-C₂₂아실기를 나타내며;

R³은 수소원자 또는 C₁-C₆알킬기를 나타내며;

R⁴은 C₁-C₂₁알킬기 또는 C₆나 C₁₀알킬기를 나타내며;

R⁵은 수소원자를 나타내며;

R은 아미노산의 잔기 또는 2∼6개의 아미노산 관기로 이루어지는 직쇄 펩티드를 나타내며, 최소한 하나의 잔기는 친유성기로 임의로 치환된다.
제8항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 다음 치환기나 또는 이 치환기의 상화성 결합기를 갖는 약제.

R¹과 R²는 각각 독립적으로 아세틸과 같은 C₁-C₅아실기를 나타내며;

R³은 메틸 또는 에틸과 같은 C₁-C₄알킬기를 나타내며;

R⁴는 C₁-C₆알킬기, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 C₁-C₄알킬기, 또는 페닐기를 나타내며;

R은 모노-, 디- 또는 트립-펩티드를 나타낸다.
제1항에 있어서, 무라밀 펩티드 화합물이 다음 화합물:

MDP-Lys(L18)[N²-(N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐)-N⁶-스테아로일-L-리신]으로 알려져 있는 무토크타신;

MTP-PE[N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미널-L-알라닐-2-(1',2'-디팔미토일-sn-글리세로-3'-히드록시-포스포릴옥시)에틸아마드, 모노나트륨];

MDP-OBu-(N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민-n-부틸 에스테르);

무라부티드(N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민-α-N-부틸에스테르); 또는 t-MDP(N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민)인 약제.
제1항에 있어서, 무라밀 펩티드 화합물이 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 아노머인 약제.

상기식에서 R은 아미노산의 잔기 또는 2∼6개의 아미노산 잔기로 이루어지는 직쇄 펩티드를 나타내고, 최소한 하나의 잔기는 친유성기로 임의로 치환된다;

n는 1 또는 2이다.
제11항에 있어서, n이 1인 약제.
제11항에 있어서, 기부 아미노산 잔기가 L-아미노산 잔기인 약제.
제13항에 있어서, 기부 아미노산 잔기(또는 단 하나이면, 유일한 아미노산 잔기)가 L-알라닌 잔기인 약제.
제11항에 있어서, 펩티드의 기부 말단에서 제이 아미노산 잔기가 존재하면 D-베열로 존재하는 약제.
제5항에 있어서, 상기 제이 아미노산 잔기가 D-글루탐산이나 D-아스팔트산이나 모노-, 디- 또는 혼합 C₁-C₂₂(바람직하기로는 C₁-C₆)알킬 에스테르, 아미드 또는 이의 C₁-C₄알킬 아미드인 약제.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 제이 아미노산 잔기가 D-이소글루타미닐 또는 D-클루타밀인 약제.
제11항에 있어서, 펩티프의 기부말단에서 제3아미노산 잔기가 존재하면 L-배열로 존재하는 약제.
제18항에 있어서, 제3아미노산 잔기가 L-알라닐 또는 L-리실인 약제.
제11항에 있어서, 아미노산 잔기 또는 직쇄 펩티드가 최소한 하나의 친유성기로 임의로 치환되는 약제.
제11항에 있어서, 화합물이 N-아세틸-글루코사미닐-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(GMDP)인 약제.
제11항에 있어서, 화합물이 다음 화합물;

N-아세틸-글루코사미닐-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(GMDP-A);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 n-부틸에스테르(GMDP-OBu) ;

N-[N^α-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐)-N^ε-스테아로일-L-리신[GMDP-Lys(St)];

N^α-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-α-D-글루타밀]-N^ε-스테로일-L-리신(GMDPA-Lys(St)];

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민 디벤질 에스테르[GMDPA(OBzl)2];

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-N-메틸-L-알라닐-D-이소글루타민(Me-GMDP);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-이소글루타민)[(GMDP)₂];

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-글루탐산)[(GMDPA)₂];

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-(L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-리신)[(GMDPLys)₂];

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-(β1-4)-N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-비스-[L-알라닐-D-이소글루타미닐-N^ε-스테아로일-L-리신][(GMDP Lys)St]₂);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민1-아다만틸 에스테르(GMDP-Ad);

L-트레오닐-Nε-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐]-L-리실-L-프롤일-L-알기닌(GMDP-투프트신 E);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐-L-트레오닐-L-리실-L-프롤일-L-알기닌(GMDP-투프투신 A);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-γ-D글루타밀-L-리실-L-트레오닐-Nε-스테아로일-L-리실-L-프롤일-L-알기닌(GMDP-투프트신 친유성);

Nε-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-γ-D-이소글루타미닐]-L-리실-L-히스티딜-L-글리신 아미드(GMDPA-부르신);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-글루타밀-L-트립토판(GMDP-티모겐 I);

N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-ε-아미노헥사노일-L-글루타밀-L-트립토판(GMDP-티모겐 II);

Nα-[N-아세틸-D-글루코사미닐-(β1-4)-N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐]-Nε-스테아로일-L-리실-L-글루타밀-L-트립토판(GMDP-티모겐 III);

N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(Thr-MDP); 또는

N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민-n-부틸에스테르(무라부티드)인 약제.
제1항에 있어서, 약제를 경구, 질, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 방법으로 투여하는 약제.
제1항에 있어서, 무라밀 펩티드 화합물과 약학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체로 이루어진 약제를 국소, 경피, 직장 또는 질 경로에 투여하는 약제.