SK42396A3

SK42396A3 - Compounds for medicinal use

Info

Publication number: SK42396A3
Application number: SK423-96A
Authority: SK
Inventors: Boris V Pinegin
Original assignee: Peptech Uk Ltd
Priority date: 1993-10-08
Filing date: 1994-10-05
Publication date: 1997-01-08
Also published as: LV11595B; KR100337977B1; EP0722332A1; BG100476A; GB9320820D0; DE69420145T2; ZA947894B; CA2173322A1; JP3954644B2; US5877147A; HUT75530A; AU7789094A; HU9600887D0; ATE183397T1; LV11595A; IL111198A0; EP0722332B1; JPH09503776A; WO1995010293A1; AU680302B2

Description

Predložený vynález sa týka použitia muramylpeptidových zlúčenín v profylaxii rakoviny, zahrňujúci ošetrenie predrakovinových stavov.

*

Doterajší stav techniky *

Rakovina je výraz, ktorý sa používa pre popis vývoja abnormálnych buniek, ktoré rastú rýchlym a nekontrolovateľným spôsobom a ktoré sú často invazívne. Napadnutie vitálnych orgánov často vedie k úmrtiu pacienta.

Rakovina je veľmi rozšírená a bolo zistené, že asi 30 % ľudí počas svojho života ochorelo na rakovinu a že k smrti viedlo asi 20 %. Tradičné liečenie rakoviny zahrňuje chirurgiu a rádioterapiu, ale v poslednej dobe sa pozornosť obracia na vývoj chemoterapeutických alebo cytotoxických činidiel, ktoré môžu poškodzovať alebo zabíjať rakovinové bunky.

V posledných rokoch bola pozornosť obrátená na výskyt tkanivových zmien, ktoré indikujú zvýšené riziko následného vývoja konkrétnych rakovín v mieste takejto zmeny. Veľa z nich bolo popísaných a zahrňujú modifikácie intestinálnej steny (intestinálne polypy), ktoré sú spojené so zvýšeným výskytom rakovín kolónu a rekta, zmeny kože (aktinická keratóza), ktoré sú spojené s karcinómami kože a kondyloma cervixu, ktoré sú spojené s rakovinou maternicového hrdla. Odborník v odbore pozná tieto stavy alebo tkanivové zmeny, majúce sklon prechádzať do rakoviny, spojenej s vývojom rakoviny alebo nesúce významné riziko rakoviny, ako prekancerózne stavy alebo lézie. V niektorých prípadoch je príčina týchto prekanceróznych stavov dobre známa ako v prípade aktinických keratóz vzniknutých z nadmerného vystavovania slnečnému žiareniu, alebo infekcia ľudským Papilloma vírusom v prípade kondyloma cervixu (Cancer in Practice, G.J.G. Rees, S. E. Goodman a J. A. Bullimore, pub. Butterworth - Heinemann, Oxford, 1993). V iných prípadoch nebola príčina prekanceróznej lézie identifikovaná.

Predložený vynález sa týka použitia určitých muramyl- peptidových zlúčenín (MDP) v profylaxii rakoviny a hlavne v liečbe prekanceróznych lézií.

Dlho je známe, že nešpecifická stimulácia imunitného systému môže byť spôsobená hlavne vystavením baktériám alebo zložkám extrahovaným z bakteriálnych stien. Špecifické zložky zodpovedné za túto aktivitu boli identifikované ako peptidy bunečnej steny obsahujúcej cukor a ďalšia biochemická analýza identifikovala peptidy ako peptidoglykánovú zložku bunečnej steny. Ako najmenšia syntetická účinná molekula bola zistená Nacetyl-muramyl- L-alanyl-D-izoglutamín (Merser a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 66, 1316 (1975), ktorý je často uvádzaný ako prototyp muramyldipeptidu alebo prototyp MDP.

Následne bolo syntetizovaných veľa analógov prototypu muramyldipeptidu, z ktorých niektoré boli navrhnuté ako lieky na obnovu imunitnej funkcie alebo nešpecifickej stimulácie imunitného systému. Tieto analógy a prototyp MDP samotný sú známe ako muramyldipeptidové zlúčeniny (MDP).

V minulosti boli vykonané práce, týkajúce sa použitia MDP v liečení rakoviny a napríklad Key a spol., J. Natl. Cancer Inst. 69 (5), 1189 - 1198 (1982) popisujú liečenie pľúcnych melanómových metastáz liposómami, obsahujúcimi MDP deriváty. Neskôr rovnaká skupina pracovníkov hodnotila optimálne podmienky a obmedzenia na likvidáciu melanómových metastáz použitím liposómom enkapsulovaného MDP derivátu, MTP-PE (Fidler a spol., Cancer Immunol. Immunother., 21 (3), 169- 173 (1986). Ďalej bolo zistené, že orálne podávaný nie-liposómom enkapsulovaný MTP-PE produkuje tumoricídnu aktivitu ako v pľúcnych, tak peritoneálnych makrofágoch a je účinný v inhibícii metastáz pľúcnych a lymfatických žliaz, i keď nie je účinný pri likvidácii dobre známych melanómových metastáz (Fidler a spol., J. Immunol., 4509-4514(1987).

Phillips a spol., J. Biol. Response Modif., 6 (6), 678 - 691 tiež popisuje prácu, týkajúcu sa liečenia pulmonárnych metastáz s použitím liposómy obsahujúcich lipofilných MDP analógov. Opäť boli zlúčeniny použité na liečenie experimentálne vyvolaných pulmonárnych B16 melanómových tumorov u myší. Avšak Kleinerman a spol. v J. Clin. Oncology, 9 (2), 259 - 267 (1991 vyslovuje záver, že nie je pravdepodobné, že by MDP derivát L-MTP-PE mohol slúžiť ako jediná modalita v liečení metastatickej choroby.

Niektoré MDP boli použité pre klinické pokusy v ľudskej terapii. Napríklad Kleinerman a spol. (Kleinerman, ES, Cancer Immunol. Immunother., 34, 211 - 220, 1992) použili lipofilný analóg v liposomálnom prípravku pri liečení pľúcnych metastáz vyvinutých u pacientov s osteosarkómom.

Napriek vyššie uvedeným dôkazom o použiteľnosti MDP v liečení rakoviny a napriek skutočnosti, že MDP boli objavené pred asi 20 rokmi, nebol zaznamenaný žiaden jednotlivý príklad významného účinku MDP v liečení rakoviny ľudí.

V súčasnosti však bolo autormi tohto vynálezu objavené, že určité muramyldipeptidové deriváty sú obzvlášť účinné v spôsobe liečenia prekancerogénnych lézii, kde tento spôsob zahrňuje podanie účinného množstva muramylpeptidovej zlúčeniny pacientovi postihnutému prekanceróznou léziou. Tento spôsob liečenia tak predstavuje profylaktický prístup k liečeniu rakovín.

Tento prístup je nielen nový, ale je zrejmým prínosom pre pacienta, pretože je vždy výhodné predchádzať výskytu rakoviny skôr ako podstupovať dlhú, nebezpečnú, nepríjemnú a často neúspešnú liečbu existujúcej rakoviny.

Podstata vynálezu

Prvým aspektom predloženého vynálezu je poskytnutie použitia muramylpeptidovej zlúčeniny pri príprave činidla na liečenie prekanceróznych lézií.

Činidlo môže byť použité pri liečení akéhokoľvek typu prekanceróznej lezie, i keď je obzvlášť výhodné na liečenie prekanceróznych lézií vedúcich k mukozálnym alebo epiteliálnym rakovinám.

Predložený vynález tiež poskytuje použitie muramylpeptidovej zlúčeniny pri príprave činidla na profylaxiu rakoviny.

Opäť môže byť činidlo použité na profylaxiu akéhokoľvek typu rakoviny, i keď najúspešnejšie je použitie na profylaxiu rakovín epiteliálneho alebo mukozálneho pôvodu. Profylaktická aktivita činidla v niektorých prípadoch vzniká z jeho použitia v liečení prekanceróznych lézií, ale môžu byť tiež prípady, kedy činidlo má profylaktický vplyv na pacientov ohrozených rakovinou, ale ktorí ešte nemajú prekancerózne lézie.

Pyrogenicita je problém, ktorý vyvolával ťažkosti pri využití určitých muramylpeptidových zlúčenín. Pyrogenicita môže byť zoslabená vhodnými prípravkami (napríklad liposomálne prípravky US-A-4522811 a US-A-4684625), ale všeobecne bude výhodné voliť na použitie v predloženom vynáleze muramylpeptidovú zlúčeninu s nízkou vlastnou pyrogenicitou.

Veľa muramylpeptidových zlúčenín vhodných v predloženom vynáleze spadá do všeobecného vzorca I

I.

kde

R*· predstavuje atóm vodíka alebo C1-C22 acylovú skupinu, výhodne L-aminokyselina.

L-alanyl

L-valyl

L-leucyl

L-izoleucyl

L-a-aminobutyryl

L-seryl

L-treonyl

L-metionyl

L-cysteinyl

L-fenylalanyl

L-tyrozyl

R² predstavuje atóm vodíka alebo C1-C22 acylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo C-j-Cg alkylovú skupinu,

R^ predstavuje C-j 1-C21 alkylovú skupinu alebo Cg alebo C-jo arylovú skupinu,

R5 predstavuje atóm vodíka a

R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu zloženého z 2 až 6 aminokyselinových zvyškov, s aspoň jedným zo zvyškov substituovaným lipofilnou skupinou.

Preferované acylové skupiny pre R1 a R² sú C1-C5 acylové skupiny ako je acetyl; je potrebné uviesť, že počet atómov acylovej skupiny nezahrňuje karbonylovú skupinu. Preferované skupiny pre R³ sú C-1-C4 alkylové skupiny ako je metyl a etyl. Preferované alkylové skupiny pre R^ sú C-|-Cg alkylové skupiny, výhodne C-1-C4 alkylové skupiny ako je metyl alebo etyl; fenyl je preferovanou arylovou skupinou.

R výhodne predstavuje mono-, di- alebo tripeptid. Proximálnymi peptidovými zvyškami (alebo len peptidovým zvyškom, ak je iba jeden) je Príklady zahrňujú:

L-tryptofanyl L-lyzyl L-omityl L-arginyl L-histidyl L-glutamyl L-glutaminyl L-aspartyl L-asparaginyl L-prolyl L-hydroxyprolyl

Preferovaný je L-alanyl ako je L-treonyl.

Ďalšia aminokyselina z proximálneho konca peptidu je výhodne v Dkonfigurácii. Je výhodne kyslá a môže to byť D-glutamová alebo D-aspartová kyselina alebo jej mono-, di- alebo zmesný C-1-C22 (výhodne C^-Cg) alkylester, amid alebo C1-C4 alkylamid. (Výraz zmesný znamená ak je jedna karboxylová skupina amidovaná a druhá esterifikovaná). Preferované sú D-izoglutamín a Dglutamát.

Tretí aminokyselinový zvyšok od proximálneho konca reťazca, ak je prítomný, je výhodne v L-konfigurácii, ako je uvedené vyššie vo vzťahu k proximálnemu aminokyselinovému zvyšku. Preferované sú L-alanyl a L-lyzyl.

Aminokyselinový zvyšok alebo lineárny peptid je prípadne substituovaný aspoň jednou lipofilnou skupinou. Lipofilná skupina môže byť θ10’θ20 acylová skupina ako je stearoyl alebo di-(Cio-C20^acy^|)-^sn-9^|y^cero·³¹· hydroxyfosforyloxy-skupina, kde napríklad každá z C-10-C20 acylových skupín môže byť palmitoylová skupina. Lipofilnou skupinou môže alternatívne (alebo naviac, pokiaľ môže byť prítomná viac ako jedna substituujúca) byť Ch-C<|q esterová skupina ako je C2-C6 esterová skupina; príkladom je butylester.

Príklady muramyldipeptidov v rozsahu všeobecného vzorca I zahrňujú:

muroktazín, inak známy ako MDP-Lys (Ľ18) (N2-(N-acetyl- muramyl-Lalanyl-D-izoglutaminyl)-N⁶-stearoyl-L-lyzín);

MTP-PE(N-acetyl-muΓamyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-L-alanyl-2-(1^,,2^,dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroxyfosforyl-oxy)etylamid, monosodný); murabutid (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-α- N-butylester); a t-MDP (N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín).

Príprava muroktazínu je popísaná v EP-A-0021367 a US-A-4317771. Príprava MTP-PE je popísaná v EP-A-0025495. Príprava murabutidu je popísaná Lenfrancierom a spol., J. Med. Chem., 25, 87 (1982). Príprava t-MDP môže byť vykonaná metódami známymi v odbore. Patentové publikácie, ktoré poskytujú podrobnosti o príprave muramylpeptidových zlúčenín, všeobecne zahrňujú BE-A-0834753, BE-A-0834754, BE-A-0847103, BE-A-0894214, DE-A2710455, DE-A-2922533, DE-A-2747379, DE-A-2912865, FR-A-2355505, FRA-2358159, FR-A-2375249, EP-A-0004512, EP-A-0002677, JP-A-54063016, JP-A-54073729, JP-A-55019236, US-A-4082735 a US-A-4082736. (Príprava prototypu muramyldipeptidu je popísaná v DE-A-2450355 a US-A-4235771.) Všetky dokumenty uvádzané v tomto popise sú zahrnuté ako referencie.

Všetky muramyldipeptidy vhodné na použitie v predloženom vynáleze nespadajú do všeobecného vzorca I. Veľa ich spadá do všeobecného vzorca II, ktorý predstavuje obzvlášť výhodnú skupinu zlúčenín na použitie vo vynáleze:

kde:

R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu zloženého z 2 až 6 amínokyselinových zvyškov, kde aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou, a n je 1 alebo 2.

Zlúčenina môže byť tiež anomér všeobecného vzorca II. Preferované významy pre R sú popísané vyššie u všeobecného vzorca I. Obzvlášť je výhodné, keď peptidové R korešponduje s peptidom v prototype MDP (L-Ala-DizoGIn). Alternatívne môže v ďalšom výhodnom vyhotovení R predstavovať LAla-D-Glu.

Preferovanou hodnotou pre n je 1.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú popísané v US-A-4395399 a výhodné vyhotovenia uvedené v tomto dokumente sú rovnako výhodné vyhotovenia v predloženom vynáleze. Ďalej v tomto vynáleze môže skupina R byť lipofilne substituovaná ako je popísané vyššie.

Jedna z najpreferovanejších zlúčenín na použitie v predloženom vynáleze spadá do všeobecného vzorca II a je to N- acety l-D-glukozaminyl-(p 14)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglut- amín (GMDP), ktorého vzorec je:

GMDP hoch₂

NHAc

Táto zlúčenina (zlúčenina II v US-A-4395399), známa tiež ako glykopín, má za sebou testovanie preklinickej toxicity a farmakokinetické hodnotenia žiadané pre povolenie klinického použitia v ZSSR (v čase jeho existencie). Akútna toxicitas na myši, meraná LD50 testom, je 7 g/kg. Toto ukazuje, že zlúčenina je skoro rádovo menej toxická ako muroktazín, ktorý má LD5Q hodnotu u myši 625 mg/kg a u ktorého je terapeutické použitie spojené s nepríjemnými vedľajšími účinkami ako je horúčka.

I keď pyrogenicita GMDP je asi 50 % pyrogenicity MDP a nebráni jej klinickému skúšaniu, mohlo by za určitých okolností byť výhodné použitie menej pyrogénneho analógu. Takýto analóg je dostupný a je ním N-acetyl-Dglukozaminyl-(p1-4)-N-acetyl- muramyl-L-alanyl-D-glutamová kyselina (GMDPA), čo je zlúčenina III v US-A-4395399, ktorej štruktúra je nasledovná:

HOCH₂

GMDP-A ^NHAC

Iné preferované zlúčeniny v rozsahu všeobecného vzorca II zahrňujú:

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-izoglutamín (GMDP-LL), ktorý má vzorec:

GMDP-LL hoch₂

NHAc

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-n butylester (GMDP-OBu), ktorý má vzorec: · hoch₂

GMDP-OBu ^NHAc

N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl-L-lyzín (GMDP-Lys), ktorý má vzorec:

hoch₂

GMDP-LYs

N“-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl]-N^K-stearoyl-L-lyzín (GMDP-Lys(St)), ktorý má vzorec:

g hoch₂ oh

GMDP-LYs(St)

NHAc o

hoch₂

NHAc

CHCO-L-Ala-D-izoGIn-L-Lys-COCpHss-Na*

CH₃

Iné vhodné zlúčeniny zahrňujú:

N“- [N - acetyl - D - glukozaminyl - (β1- -4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-y D-glutamylj-N^t;-stearoyl-L-lyzín, ktorý má vzorec:

HOCHz

J/*

HOCHz

NHAc

GMDPA-LYs(St)

CHCO-L-Ala-D-Glu-L-Lys-COCnHas-Na*

CH₃

NHAc dibenzyl ester kyseliny N-acetyl-D-glukozaminyl-$1~4)-N-acetylmuramyl-L alanyl-D-glutamovej, ktorý má vzorec:

HOCH₂

GMDPA-(OBzl)₂

HOCH2

NHAc

CHCO-L-Ala-D-Glu-(OBzl)₂

CH₃

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-N-metyl-L-alanyl-Dizoglutamín, ktorý má vzorec:

hoch₂

NHAc

Me-GMDP

O

HOCH2

NHAc

CHCO-MeAla-D-izoGIn

CH₃

N-acetyl-D-glukozaminyl-(31 --4)-N-acetylmuramyl-(P 1 ~4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi -4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutamín), ktorý má vzorec:

(GMDP)₂

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-(pi~4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-glutamová kyselina) ktorý má vzorec:

hoch₂

(GMDPA)₂

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-(pi--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutaminyI-L-lyzín), ktorý má vzorec:

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-Dizoglutaminyl-N'-stearoyl-L-lyzín):

hoch₂

1-adamantylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(31--4)-N-acetylmuramyl-(31--4) alanyl- D-izoglutamínu, ktorý má vzorec:

GMDP- Ad

L-treonyl-N^R-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1-4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-Y-Dizoglutaminylj-L-lyzyl-L-propyl-L-arginín, ktorý má vzorec:

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl--7-D-izoglutaminyl L-treonyl-L-lyzyl-L-propyl-l-arginín, ktorý má vzorec:

hoch₂

GMDP- tuftsin A hoch₂ ?

HO

NHAc

CHCO-L-Ala-D-izoGIn-Tr-Lys-Pro-Arg ch₃

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-a-D-glutamyl-Ľlyzyl-L-treonyl-N^E-stearoyl-L-lyzyl-L-propyl-1-arginín_l ktorý má vzorec hoch₂

N^B-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-y-Dizoglutaminyl] -L-lyzyl-L-histidyl-L-glycínamid, ktorý má vzorec:

HOCH2

ΛGMDPA-burzín

NHAc hoch₂

HO

NHAc

CHCO-L-Ala-D-izoGln-Lys-His-Gly-NH2

I

CH₃

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]-L glutamyl-L-tryptofán, ktorý má vzorec:

GMDP-tymogén I

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutanninyl]-s aminohexanoyl-L-glutamyl-L-tryptofán, ktorý má vzorec:

GMDP-tymogén II

N^a-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl]-N^B-stearoyl-L-lyzyl-L-glutamyl-L-tryptofán₁ ktorý má vzorec:

hoch₂

NHAc

GMDP-tymogén III

CHCO-L-Ala-D-IZoGln-Lys(COCi7Hj₅)-Glu-Trp

I

NHAc CH₃

N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín, ktorý má vzorec:

hoch₂

CT oJVn^c

Tr-MDP

CHCO-L-Tr-izoGIn

I

CHa n-butylester N-acetylmuramyl-L-alayl-D-glutamínu, ktorý má vzorec:

murabutid

CHCO-L-Ala-D-GIn-OC.Hg

I

CH₃

Vo vyššie uvedených vzorcoch boli použité nasledujúce skratky:

Bzl - benzyl

Me - metyl

Ahx - ε-aminohexanoyl.

Najpreferovanejšou zlúčeninou je GMDP nasledovaný GMDP-A a murabutidom.

Glukozaminyl-muramyldipeptidy v rozsahu všeobecného vzorca II môžu byť pripravené lacno a v dostatočne veľkých výťažkoch spôsobom popísaným v US-A-4395399. Popísaná príprava je založená na extrakcii a čistení disacharidovej zložky z baktérie Micrococcus lysodecticus a ich nasledujúcim chemickým pripojením k dipeptidu syntetizovanému napríklad bežnou peptidovou chémiou. Avšak disacharidy môžu byť rovnako dobre syntetizované použitím štandardnej chémie cukrov.

Ďalšou výhodou preferovaných zlúčenín všeobecného vzorca I a II uvedeného vyššie je, že sú rozpustné vo vode, čo uľahčuje ich podanie pacientom.

Profylaktické použitie MDP môže prevýšiť účinnosť zlúčenín pri liečení prekancerogénnych stavov.

Príkladom takéhoto prekancerogénneho stavu je rakovina maternicového hrdla, kde rakovina má sklon byť iniciovaná tvorbou papilómov, ktoré môžu byť spojené s infekciou kmeňa ľudského Papilloma vírusu. Papilómy môžu byť ľahko detegované a všeobecne sú liečené leptaním alebo kvapalným dusíkom s nasledujúcim chirurgickým odstránením. Pokiaľ sa však neliečia, majú papilómy sklon prechádzať do neoplázie a vytvárať rakovinu maternicového hrdla, ktorú je obzvlášť ťažké liečiť. Pretože je mortalita žien s rakovinou maternicového hrdla veľmi vysoká, je zvyčajne žiaduce zabrániť neoplázii. Profylaktická liečba papilómov má určitú mieru úspešnosti, ale chirurgická liečba úplne nebráni recidíve. Je tu dobre zrejmé, že kolorektálna rakovina, väčšinou adenokarcinómy, vznikajúca z povrchového epitelia, je iný typ rakoviny, ktorá môže vzniknúť z benígnych prekanceróznych lézií, v tomto prípade intestinálnych polypov.

Príklady iných prekanceróznych lézií (a v zátvorkách potenciálneho malígneho stavu), ktoré môžu byť liečené podľa tohto vynálezu, sú genitálne bradavice (rakovina maternicového hrdla), análne bradavice (rakovina konečníka), intestinálne polypy (kolorektálna rakovina), aktinická keratóza (karcinómy bazálne a dlaždicobunečné a melanómy), erytroplázia Queyrat (penisový dlaždicobunečný karcinóm), Bowensova choroba (dlaždicobunečný karcinóm), penisové bradavice (rakovina penisu), leukoplakia (rakovina vulvy), lišaj plochý (rakovina orálnej mukózy), adenomatické gastrické polypy (rakovina žalúdka), papilómy mechúrového epitelia (rakovina mechúra) a ezofagálne papilómy (ezofagálny dlaždicobunečný karcinóm).

Uvedený zoznam uvádza iba príklady a je potrebné chápať, že predložený vynález predstavuje použitie pri liečení akýchkoľvek prekancerogénnych lézii, z ktorých by pravdepodobne vznikol mukozálny alebo epiteliálny karcinóm.

U všetkých takýchto typov rakoviny je všeobecne účinnejšie liečiť prekancerogénny stav pred neopláziou ako snaha o liečenie rakoviny po objavení neoplázie.

Je potrebné uviesť, že príklady uvedené vyššie sú všetko rakoviny epiteliálneho alebo mukózneho tkaniva. Skutočne sa predpokladá, že účinnosti MDP pri liečení rakovín mukozálneho a epiteliálneho pôvodu môžu prevyšovať, aspoň čiastočne, ich aktivitu ako stimulátorov mukozálnej imunity. Hlavne bolo zistené, že hladiny IgA sú zvlášť vysoké u pacientov liečených pomocou GMDP a GMDP-A, i keď nie je nevyhnutné pokladať predložený vynález za závislý od správnosti tejto teórie.

Očakáva sa, že MDP budú zvlášť vhodné pri príprave činidiel na liečenie papilómu cervixu, oblasti konečníka alebo kolorektálnej oblasti, alebo prekanceróznych stavov kože alebo orálnej mukózy. Tieto činidlá budú preto vhodné na profylaxiu práve zmienených rakovín.

V niektorých prípadoch liečenie prekancerózneho stavu pomocou MDP vedie k vymiznutiu prekancerózneho stavu, ale je možné, že liečenie jednoducho bude chrániť pred neopláziou.

V niektorých prípadoch bude možná liečba prekancerózneho stavu so samotným MDP analógom. Avšak inokedy bude liečenie s MDP analógom pomocná alebo prídavná terapia, vykonávaná naviac k chirurgickej, kryochirurgickej, laserovej odparovacej, chemickej terapii, imunoterapii alebo radiačnej terapii.

Zistenie, že MDP sú účinné pri liečení prekanceróznych stavov, je obzvlášť prekvapujúce vzhľadom k veľkému množstvu prác, ktoré boli vykonané na použitie MDP v rakovine, bez toho, aby toto bolo zistené.

Typy rakoviny, ku ktorým sa obzvlášť vzťahuje tento aspekt vynálezu, sú uvedené vyššie.

Za určitých okolností môžu byť rakoviny spojené s detegovateľnými prekanceróznymi léziami ako takými. V medicíne je však uznávané, že existujú rôzne endogénne znaky, z ktorých väčšina sú znaky genetické, ktoré indikujú predispozíciu ich nositeľov k určitým typom rakoviny.

MDP preto môžu byť podávané nositeľom takýchto znakov a tiež iným pacientom, o ktorých je známe, že sú vysoko rizikoví pre rakovinu, ako profylaktická liečba kvôli prevencii vývoja rakoviny. Príklady pacientov s vysokým rizikom ohrozenia rakovinou zahrňujú pacientov nesúcich genetický znak, pacientov, ktorí majú výskyt rakoviny v rodine alebo ľudí, ktorí pracujú vo vysoko rizikovom prostredí, napríklad prostredí, ktoré má vysoké hladiny radiácie.

Preto je ďalším aspektom vynálezu poskytnutie použitia muramylpeptidu pri príprave činidla na profylaxiu rakoviny u pacienta, nesúceho endogénny znak pre rakovinu alebo inak identifikovaného ako vysoko rizikového pre ohrozenie rakovinou.

Tento typ profylaktického použitia nemusí byť v súlade s bežnými rakovinovými terapiami. Ako radiačná terapia, tak chemoterapia majú vedľajšie účinky, ktoré sú príliš nebezpečné, aby boli tolerované zdravou osobou, ktorá skôr pri ohrození ochorie.

Spôsob podania zlúčenín bude samozrejme závisieť od typu prekanceróznej lézie alebo rakoviny, ktoré sú liečené. Avšak typické spôsoby podania budú orálne (vhodné pre prekancerózne lézie a rakoviny úst a Gl traktu), vaginálne (pre rakovinu maternicového hrdla a spojených prekanceróznych lézií), rektálne (pre rakoviny a prekancerózne lézie spodného Gl traktu, hlavne kolorektálnej rakoviny a konečníka) a topické alebo transdermálne (pre rakoviny a prekancerózne lézie kože a orálne mukózy). I keď vyššie sú uvedené preferované spôsoby podania, je tiež možné podávať zlúčeniny parenterálne, napríklad intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou. Naviac môžu byť zlúčeniny podávané katétrom alebo iným zariadením do miesta tumoru ako napríklad papilómu mechúra, alebo do vagíny a matrnice pri rakovine maternicového hrdla.

Orálne prípravky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl alebo emulzií v závislosti od miesta, kde je rakovina liečená. V niektorých prípadoch môže byť nutné poskytnúť prípravok s oneskoreným uvoľňovaním kvôli dosiahnutiu toho, že účinná zložka nie je uvoľňovaná, kým prípravok nedosiahne miesto, kde je to žiaduce. Prípravky môžu ďalej obsahovať ďalšie zložky a v tabletkách zvyčajne bude prítomný jeden alebo viacero vhodných nosičov. Typické nosiče zahrňujú laktózu, sacharózu, zemiakový škrob, stearát vápenatý a metylcelulózu.

Injektovateľné prípravky môžu obsahovať roztok GMDP alebo GMDP-A alebo, alternatívne liposómy pre tvorbu injektovateľného prípravku.

Vaginálne a rektálne prípravky môžu byť formulované ako pesary a čipky. Tieto prípravky budú pravdepodobne obsahovať ďalšie prísady a vhodné nosiče a prísady sú dobre známe odborníkom v odbore formulácie prípravkov.

Transdermálne a iné topické prípravky môžu byť vo forme mastí, krémov alebo roztokov a opäť sú vhodné nosiče a prísady dobre známe v odbore.

Kvôli zlepšeniu permeácie zlúčeniny do kože môže byť naviac výhodné použiť určité lipofilné analógy. Alternatívne môžu byť v prípravkoch prítomné zlúčeniny, modifikujúce možnú permeabilitu alebo môže byť využitý elektrický potenciál pre postup nabitých analógov do kože. U transdermálnych prípravkov môže byť prípravok inkorporovaný do transdermálnej náplasti alebo podobného zariadenia.

Vaginálne, rektálne, topické a transdermálne prípravky sú všetky nové a samotné tvoria ďalší aspekt vynálezu. V tomto aspekte vynálezu je poskytnutá kompozícia, obsahujúca muramylpeptidovú zlúčeninu a farmaceutický prijateľnú prísadu alebo nosič, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je upravená na podanie topickým, transdermálnym, rektálnym alebo vaginálnym spôsobom.

Topické a transdermálne prípravky sú, ako je uvedené vyššie, obzvlášť výhodné v profylaxii rakoviny kože a muramylpeptidy môžu byť obsiahnuté v topických slnečných clonách ako ďalšia ochrana pred rakovinou kože.

Presná podávaná dávka bude stanovená ošetrujúcim lekárom. Avšak, všeobecne by mala priemerná denná dávka byť v rozsahu od 0,1 do 100 mg na deň (alebo na tabletku alebo inú dávkovú jednotku). Je zrejmé, že dávka v rozsahu 0,5 mg až 50 mg na deň (alebo na tabletku alebo inú dávkovú jednotku) bude výhodná a denná dávka okolo 1,0 mg až 10 mg je považovaná za optimálnu.

Vynález bude ďalej popísaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi a obrázkami.

Popis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1 je histogram predstavujúci vplyv GMDP na obsah lg cervikálnej sliznice u pacientok s HPV infekciou maternicového hrdla.

Obr. 2 je histogram, predstavujúci vplyv GMDP na hladiny lg v sére u pacientok s HPV infekciou maternicového hrdla.

Obr. 3 je histogram, predstavujúci vplyv GMDP na lymfocytové subpopulácie u pacientok s HPV infekciou maternicového hrdla.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

Použitie GMDP pri liečení prekanceróznych infekcií ľudským

Papilloma vírusom (HPV) maternicového hrdla

Metóda:

Študovaná skupina obsahovala 50 žien vo veku medzi 20 a 30 rokov (priemer 26,7) s HPV maternicového hrdla. Trvanie choroby sa mení od 1 do 3,5 roka. Tridsať žien dostávalo GMDP ako časť kombinovanej liečby, ďalších 20 dostávalo vo svojej kombinovanej terapii placebo. Kvôli kontrole zmien v obsahu Ig cervikálnych sekrécii počas menštruačného cyklu bola liečba začatá 8 -10 dní po začiatku periódy.

Pred začiatkom liečenia bolo sledovaných veľa imunologických parametrov; imunoglobulín (Ig) v sére (radiálna imunodifúzia), Ig v slinách a sekrécii genitálneho traktu (ELISA), subpopulácia imúnnych buniek (imunocytofluorimetria).

Subjekty potom boli liečené konvenčnou liečbou antibiotikami pre súvisiacu bakteriálnu infekciu; deštrukciu HPV infikovaného cervikálneho epitelu (kondyloma) laserom a kryoterapiou a imunoterapiou, zahrňujúcu 1 mg GMDP orálne každý deň po desať dní. Kontrolné subjekty dostávali placebo namiesto GMDP.

Tri dni po poslednom podaní GMDP (alebo placeba) boli subjekty podrobené rovnakým imunologickým hodnoteniam. Potom boli vykonané štúdie klinickej progresie HPV infekcie.

Kontrolné hodnoty pre imunologické parametre boli tiež získané zo skupiny žien bez HPV infekcie. Tieto boli v rozmedzí 20 až 30 rokov - priemer 25,5.

Výsledky:

Klinické nálezy:

Výsledky liečenia boli hodnotené kolposkopiou a cytologickým hodnotením. Ako je uvedené v tabuľke 1, bolo zvýšenie vo vyliečení zrejmé u skupiny subjektov, ktoré dostávali GMDP v spojení s laserovou terapiou a kryoterapiou.

Tabuľka 1

Vplyv GMDP na vyliečenie a recidívu HPV infekcie maternicového hrdla u ošetrovanej skupiny

Ošetrovaná skupina

	GMDP	Placebo
Počet v skupine	30	20
Klinické hodnotenie
Plné vyliečenie	27 (90 %)	13(65%)
Recidíva HPV	3(10%)	7 (35 %)

Imunologické závery:

Normálne kontroly ukazujú veľa rozdielov u pacientov pred periódou liečenia (tabuľka 2). Liečenie placebom (laser alebo kryoterapia, ale nie imunoterapia) neposkytuje akékoľvek rozdiely pred a po liečbe. Avšak v GMDP skupine bolo identifikovaných veľa významných zmien spojených s liečením. Konkrétne bola nižšia hladina IgA a slgA v cervikálnej sliznici zvýšená a v posledne uvedenom prípade došlo k prestúpeniu hladiny u normálnych kontrol.

Mnoho zmien, týkajúcich sa GMDP podania, bolo tiež pozorovaných u mnohých krvných buniek a distribúcie subtypov. Infikované pacientky mali výrazne nižší počet leukocytov v porovnaní s neinfikovanými kontrolami. Tento bol zvýšený liečením GMDP, nie v skupine s placebom. Celkový počet lymfocytov bol tiež zvýšený liečbou GMDP, toto bolo hlavne vďaka zvýšeniu Tbuniek (CD3+ve), hlavne CD4+ve podskupiny.

Závery:

Podanie GMDP pacientkám s HPV infekciou maternicového hrdla vyvoláva významné zmeny v mnohých imunologických parametroch. Tieto sú pravdepodobne spojené so sklonom k zvýšeniu pomeru vyliečenia spojeného s prídavnou GMDP terapiou.

Tabuľka 2

Imunoglobulínové hladiny (mg/dl) u pacientok s HPV infekciou maternicového hrdla.

neinf. GMDP Placebo

	kontroly	Pred	Po	Pred	Po
Sérový IgA odchýlka	169.3 11.0	216.0* 16.8	228.7 18.2	221.0* 15.3	217.0 20.0
IgM odchýlka	112.7 16.2	123.8 10.4	160.8** 11.2	133.2 12.1	129.8 10.2
IgG odchýlka	1375 88	1424 48	1258** 51	1442 52	1386 45

Sliznica maternicového hrdla

IgA	6.08	3.15*	5.96**	3.28*	3.08
odchýlka	0.86	1.08	1.05	0.68	1.23
IgM	0	3.18	1.8	3.25	3.31
odchýlka		2.21	1.65	2.01	2.34
IgG	15.42	9.57*	12.01	10.01*	8.4
odchýlka	1.32	2.19	3.01	2.30	3.05
slgA	7.19	3.80*	19.4	4.01*	3.75
odchýlka	0.62	0.84	3.11	0.76	0.81
IgD	0.26	0.326	0.315	0.341	0.29
odchýlka	0.11	0.16	0.17	0.19	0.21
Sliny
IgA	3.07	11.45*	13.16	10.89*	10.1
odchýlka	0.62	3.48	2.98	3.91	3.71
IgM	0	3.17	1.65	2.89	3.07
odchýlka		1.05	1.11	1.49	2.01
IgG	6.07	16.19*	15.05	15.45	13.02
odchýlka	0.79	4.01	4.88	4.3	4.13

slgA 12.4 26.53* 25.46* 24.3* 27.05 odchýlka 1.46 5.23 4.96 5.11 6.12

Riadok odchýlka určuje namerané odchýlky meraní v kladnom aj zápornom smere.

* Porovnanie neinfikovanej kontrolnej skupiny so skupinou pacientok, pre-terapia (p < 0,01) ** Porovnanie skupiny pacientok pred a po liečení (p < 0,01)

Tabuľka 3

Bunečné populácie v krvi pacientok s HPV infekciou maternicového hrdla

leukocyty absolútne odchýlka	neinf. kontroly 5615 200	GMDP	Placebo
Pred 4432* 310	Po 5723** 304	Pred 4513* 270	Po 4374 265
lymfocyty
%	35.4	34.11	35.77	35.01	34.80
odchýlka	2.86	3.16	2.68	2.73	2.8
absolútne	1988	1511*	2046**	1579*	1521
odchýlka	161	140	153	123	122
CD3+ve
%	60.4	55.8	59.12	54.9	55.1
odchýlka	3.4	4.1	3.6	3.81	3.71
absolútne	1201	843.1*	1210**	886.8*	837.9
	67.6	61.9	73.7	60.2	56.4
CD4+ve
%	40.3	34.6	41.8	33.7	32.0
odchýlka	3.2	3.1	3.8	3.17	2.97
absolútne	801.2	522.8*	855.2**	532.1*	486.6
odchýlka	63.6	46.8	75.7	50.1	45.2
CD8+ve
%	21.8	24.2	20.3	25.1	23.8

odchýlka	4.1	2.87	3.17	3.08	3.2
absolútne odchýlka	433.4 81.6	365.7 43.4	415.3 64.9	402.8 49.4	361.9 48.7

B-bunky

%	102.6	80.1	103.8	82.26	82.12
odchýlka	20.8	12.1	21.7	15.0	16.7
CD16+ve
%	12.4	16.3	13.1	15.6	16.1
odchýlka	2.2	2.1	2.3	3.1	2.87
absolútne	246.5	246.3	268.1	246.3	244.8
odchýlka	43.4	31.7	47.1	48.9	43.6

* Porovnanie neinfikovanej kontrolnej skupiny so skupinou pacientok, pre terapia (p < 0,01) ** Porovnanie skupiny pacientok pred a po liečení (p < 0,01)

Obr. 1 □ IgA £3 IgM [gj IgG

IgO normálne kontroly

GMDP pred

GMDP po placebo pred placebo po slgA itir

W™“

mukozálna Ig koncentrácia (mg/dl) * porovnanie neinfikovanej kontrolnej skupiny, pre-terapie (p<0,01) ** porovnanie skupiny pacientov pred a po ošetrení (p<0,01)

Obr. 2 normálne kontroly

GMDP pred

GMDP po placebo pred placebo po □ IgA E3 IgM B

-1-j-1-1

500 1000 1500 2000 obsah Ig v sére (mg/dl) * porovnanie neinfikovanej kontrolnej skupiny, pre-terapie (p<0,01) ** porovnanie skupiny pacientov pred a po ošetrení (p<0,01)

Obr. 3 □ C04+ve □ CO&+ve 0 C0l6*ve 9 B- buňky

* porovnanie neinfikovanej kontrolnej skupiny, pre-terapie (p<0.01) ** porovnanie skupiny pacientov pred a po ošetrení (p<0,01)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 -adamantylester N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi ~4)-N-acetylmuramyl-(pi --4)alanyl-D-izoglutamínu (GMDP-Ad);

L-treonyl-N^G-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-7-Dizoglutaminyl]-L-lyzyl-L-propyl-L-arginín (GMDP-tuftsin E);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl--Y-D-izoglutaminylL-treonyl-L-lyzyl-L-propyl-L-arginín (GMDP-tuftsin A);

N-acetyl-D-0lukozaminyl-(β1-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl·-α-D-0lutamyl-Llyzyl-L-treonyl-N^B-stearoyl-L·lyzyl-L-propyl-L-arginín (GMDPA - tuftsin lipofilný);

N^c-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Y-Dizoglutaminylj-L-lyzyl-L-histidyl-L-glycínamid (GMDPA-bursin);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]-Lglutamyl-L-tryptofán (GMDP-tymogén I);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]-saminohexanoyl -L-glutamyl-L-tryptofán (GMDP-tymogén II);

n-butylester N-acetylmuramyl-L-alayl-D-glutamínu (murabutid).

1. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny na prípravu činidla na liečenie prekanceróznych lézií.

2. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny na prípravu činidla pre profylaxiu rakoviny.

3. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde rakovinou je rakovina epiteliálneho alebo mukozálneho pôvodu.

4. Použitie podľa nároku 3, kde rakovinou je rakovina maternicového hrdla, kolorektálna rakovina, rakovina konečníka, karcinóm bazálnych buniek alebo dlaždicovobunečný melanóm, dlaždicovobunečný karcinóm penisu, rakovina penisu, rakovina vulvy, rakovina orálnej mukózy, žalúdočná rakovina, rakovina mechúra alebo ezofágový dlaždicovobunečný karcinóm.

5. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny na prípravu činidla pre profylaxiu rakovín kože.

6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde sa muramylpeptidová zlúčenina podáva v kombinácii s chirurgiou, chemoterapiou, imunoterapiou alebo radiačnou terapiou.

7. Použitie muramylpeptidovej zlúčeniny na prípravu činidla pre profylaxiu rakoviny u pacientov, nesúcich endogénny marker rakoviny alebo inak identifikovaných ako ohrozených rakovinou.

8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde muramylpeptidovou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I kde «

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo C1-C22 acylovú skupinu,

R² predstavuje atóm vodíka alebo C1-C22 acylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo C-|-C6 alkylovú skupinu,

R⁴ predstavuje C-j 1-C21 alkylovú skupinu alebo Ce alebo C-jo arylovú skupinu, r5 predstavuje atóm vodíka a

9. Použitie podľa nároku 8, kde zlúčenina všeobecného vzorca I má akékoľvek alebo všetky alebo akúkoľvek kompatibilnú kombináciu nasledujúcich * substituentov

R¹ a R² nezávisle predstavujú C1-C5 acylové skupiny ako je acetyl;

R³ sú C-1-C4 alkylové skupiny ako je metyl a etyl;

R⁴ sú C-|-C6 alkylové skupiny, výhodne C-1-C4 alkylové skupiny ako je metyl alebo etyl alebo fenylová skupina;

R predstavuje mono-, di- alebo tripeptid.

10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde muramylpeptidová zlúčenina je:

muroktazín, inak známy ako MDP-Lys (L18) (N²-(N-acetyl- muramyl-L-alanyl-Dizoglutaminyl)-N⁶-stearoyl-L-lyzín);

MTP-PE (N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl-L-alanyl-2-(1^,,2'dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroxyfosforyl-oxy)etylamid, monosodný);

MDP-OBu (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutamín- n-butylester);

murabutid (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-a-N-butylester); a t-MDP (N-acetylmuramyl-L-treonyl-D-izoglutamín).

11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde muramylpeptidová zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca II

HOCH₂ J-0. 1 \ NHAc s c \ \ HOCH2 j- Q \ H3CCHCOR H ...... 1 p NHAc n

II.

kde

R predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo lineárneho peptidu zloženého z 2 až 6 aminokyselinových zvyškov, kde aspoň jeden zo zvyškov je prípadne substituovaný lipofilnou skupinou, a n je 1 alebo 2 alebo jej anomér.

12. Použitie podľa nároku 11, kde n je 1.

13. Použitie podľa nároku 11 alebo nároku 12, kde proximálny aminokyselinový zvyšok je zvyšok L-aminokyseliny.

14. Použitie podľa nároku 13, kde proximálny aminokyselinový zvyšok alebo iba aminokyselinový zvyšok, ak je iba jeden, je zvyšok L-alanínu.

15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 14, kde druhý amínokyselinový zvyšok od proximálneho konca peptidu, ak je prítomný, je v Dkonfigurácii.

16. Použitie podľa nároku 15, kde uvedeným druhým aminokyselinovým zvyškom je D-giutamová alebo D-aspartová kyselina alebo jej mono-, di- alebo zmesný C12-C22 (výhodne C-J-C6) alkylester, amid alebo C1-C4 alkylamid.

17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 15, kde uvedeným druhým aminokyselinovým zvyškom je D-izoglutaminyl alebo D-glutamyl.

,

18. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 17, kde tretí amínokyselinový zvyšok z proximálneho konca peptidu, ak je prítomný, je v L-konfigurácii.

19. Použitie podľa nároku 18, kde tretím aminokyselinovým zvyškom je L-alanyl alebo L-lyzyl.

20. Použitie podľa ktoréhokoľvek nárokov 11 až 19, kde amínokyselinový zvyšok alebo lineárny peptid je prípadne substituovaný aspoň jednou lipofilnou skupinou.

21. Použitie podľa nároku 11, kde zlúčeninou je N-acetyl -glukozaminyl-Nacetyl-muramyl-L-alanyl-D-izoglutamín (GMDP).

22. Použitie podľa nároku 11, kde zlúčeninou je kyselina N-acetyl-glukozaminyl-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-glutamová (GMDP-A);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamín-n* butylester (GMDP-OBu);

N-[Na-acetyl-D-glukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-izoglutaminyl]N^,;-stearoyl-L-lyzín (GMDP-Lys(St));

N“-[N-acetyl-D-glukozaminyl-(31--4)-N-acetylmuramyl-L-alanyl-Y-D-glutamyljN--stearoyl-L-lyzín (GMDP-Lys(St));

dibenzyl ester kyseliny N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1--4)-N-acetylmuramyl-L· alanyl-D-glutamovej (GMDPA(OBzl)2);

N - acetyl - D - glukozaminyl - (p1- -4) - N - acetylmuramyl - N -metyl L-alanyl D-izoglutamín (Me-GMDP);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-(p1-4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl--D-izoglutamín) ((GMDP)2);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-(pi--4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi--4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-glutamová kyselina) ((GMDPA)₂);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(P 1 --4)-N-acety Imuramy Ι-(β 1 -4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi~4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutaminyl-L-lyzín) ((GMDP l_ys)₂);

N-acetyl-D-glukozaminyl-(p1--4)-N-acetylmuramyl-(pi~4)-N-acetyl-Dglukozaminyl-(pi-4)-N-acetylmuramyl-bis-(L-alanyl-D-izoglutaminyl-N^Estearoyl-L-lyzín) ((GMDP-Lys(St))2);

23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde muramylpeptidová zlúčenina je podávaná orálnym, vaginálnym, rektálnym, topickým, transdermálnym alebo parenterálnym spôsobom.

24. Kompozícia, obsahujúca muramylpeptidovú zlúčeninu a farmaceutický prijateľnú prísadu alebo nosič, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je upravená na podanie topickým, transdermálnym, rektálnym alebo vaginálnym spôsobom.

• 25. Spôsob liečenia prekanceróznych lézií, zahrňujúci podanie pacientovi, í postihnutému prekanceróznou léziou, účinného množstva muramylpeptidovej . zlúčeniny.