KR100310426B1

KR100310426B1 - 피부보호조성물용수중유에멀젼에서불안정한레티노이드의안정화방법

Info

Publication number: KR100310426B1
Application number: KR1019970047670A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 립스; 프렘 찬다르; 스테판 사무엘 하비프; 마크 에드워드 리렉
Original assignee: 알 브이 테이트 (로드니 비버스 테이트), 에이치 드로이. 씨. 지. 오닌크, 이. 에디, 산드라 웨드워즈 (에스 제이 에드워즈); 유니레버 엔.브이.
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2002-01-12
Also published as: EP0832643A3; CA2213036C; DE69709516D1; CA2213036A1; BR9704766A; JPH10101525A; JP3472453B2; IN189567B; ID19191A; TW508246B; EP0832643A2; AR009088A1; DE69709516T2; AU3416497A; AU710602B2; CN1104886C; KR19980024742A; CN1185942A; ZA977662B; MX9706435A

Abstract

오일상에서 불안정한 레티노이드 (레티놀 또는 그의 C₂-C₃에스테르)를 함유하는 수중유 에멀젼. 레티노이드는 수성상이 50 내지 98%로 존재하는 경우에도, 본 발명의 에멀젼에서 안정화된다. 또한 에멀젼은 히드록시산을 바람직하게 포함한다.

Description

피부 보호 조성물용 수중유 에멀젼에서 불안정한 레티노이드의 안정화 방법{Stabilization of an Unstable Retioid in Oil-in-water Emulsions for Skin Care Compositions}

본 발명은 수중유 에멀젼중에 레티놀 또는 그의 단쇄 에스테르를 함유하는 피부 보호 조성물에 관한 것이다.

천연 및 합성 비타민 A 유도체는 다양한 피부 질환의 치료에 광범위하게 사용되어 왔으며 피부 치료 또는 재생제로 사용되어 왔다. 레틴산은 각종 피부 증상, 예를 들어, 여드름, 주름, 건선, 노화점 (age spot) 및 탈색을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Vahlquist, A. et al., J. Invest. Dermatol., Vol. 94, Holland D.B. and Cunliffe, W.J. (1990), pp. 496-498; Ellis, C.N. et al., "Phamacology of Retinols in Skin". Vasel, Karger, Vol. 3, (1989), pp. 249-252; Lowe, N.J. et al., "Phamacology of Retinols in Skin", Vol. 3, (1989), pp. 240-248; ] 및 국제 특허 출원 공개 제93/19743호에서 알 수 있다.

레티놀 또는 레티놀의 단쇄 에스테르를 사용하는 것이 레틴산에 비해 바람직한 것으로 알려져 있다. 레티놀은 인체내에서 자연적으로 발생하는 내인성 화합물이고 정상 피하 세포의 분화에 필수적이다. 레티놀의 단쇄 에스테르는 체내에서 가수분해되어 레티놀을 생성한다. 레티놀 및 레티닐 에스테르는 레틴산에 비해 더 안전한 것으로 생각된다.

장쇄 레티닐 에스테르, 특히 레티닐 팔미테이트는 피부 화장품 조성물에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러한 화장품은 예를 들어 치즈브로-폰즈 (Chesebrough-Pond's)사가 제조한 에이지 디파잉 콤플렉스 (Age Defying Complex; 등록상표)와 같은, 수중유 에멀젼일 수 있다. 그러나, 레티놀 또는 레티놀의 단쇄 에스테르가 레티닐 팔미테이트와 같은 레티놀의 장쇄 에스테르에 비해 훨씬 더 효능이 있다는 것은 본 발명의 일부로서 발견되었다 (실시예 7에서 알 수 있음). 레티닐 팔미테이트는 레티놀을 생성하기 위해 체내에서 가수분해되지 않고(거나) 피부를 투과하지 않는다고 생각된다.

불행히도, 레티놀 및 단쇄 레티닐 에스테르는 레틴산 또는 장쇄 레티닐 에스테르에 비해 훨씬 더 불안정하다. 이것은 문헌 [Idson, "Vitamins and the Skin", Cosmetics & Toiletries, Vol. 108, December 1993, pp. 79-94, Allured Publishing Corp. (1993); Hoffman-La Roche Inc., Data Sheet "Vitamin A-The 'Normalizer''', Roche Vitamins & Fine Chemicals; Hoffman-La Roche Inc., Product Data "Vitamin A Alcohol Blend"]를 참조할 수 있다. 특히, 상기 화합물들은 수분이 있으면 급속히 분해된다.

무수 레티놀 함유 조성물이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 듀락 (Dulak) 등에게 허여된 미국 특허 제4,888,363호 및 윌모트 (Wilmott) 등에게 허여된 미국 특허 제4,826,828호등을 참조할 수 있다. 그러나, 이러한 조성물들은 특히 수용성 피부 유익 성분이 많은 양으로 포함되어야 함에도 불구하고, 일반적으로 그런 성분을 함유하지 않는다.

또한 오일상에 레티놀을 함유하는 유중수 에멀젼이 공지되어 있다. 예를 들면 유럽 특허 제440,398호 (존슨 앤 존슨), 국제 특허 출원 공개 제93/00085호 (존슨 앤 존슨), 및 유럽 특허 출원 제631,772호 (존슨 앤 존슨)를 참조할 수 있다. 연속상이 오일상이므로 수중유 에멀젼에 비해 더 기름지고 화장용으로 매력이 적다는 것은 무수 조성물 및 유중수 에멀젼 모두에 있어서 심각한 결점이 된다.

따라서, 레티놀 또는 레티놀 단쇄 에스테르를 수중유 에멀젼으로 형성하는 것이 요구된다. 그러나, 이러한 시스템에서는 수성상에 레티노이드를 보다 많이 노출시키게 되므로 (무수 시스템 또는 유중수 에멀젼에 비해), 불안정한 레티노이드를 그런 시스템에서 안정화시키는 것은 불가능하다. 예를 들어 앞서 인용한 유럽 특허 제440,398호의 1 쪽, 34-37 줄 참조하는("수중유 에멀젼 중의 레티노이드는 불안정하고. . . . 화학적으로 붕괴되며 따라서 전시간에 걸쳐 그들의 추정되는 용도에 사용할 수는 없다"라고 교시함), 앞서 인용한 국제 특허 공개 제930085호의 8 쪽, 2-7 줄에서 주장하는 "이유는 확실하지 않지만, 특정 레티노이는 오직 특정 형태의 에멀젼, 즉 유중수를 이용한 다음 오직 특정 안정화계를 사용함으로써 상업적인 제품의 안정도 만족을 확실히 성취할 수 있다"라고 교시하였다.

부분적으로, 본 발명은 불안정한 레티노이드, 즉 레티놀 또는 그의 단쇄 에스테르가 용해된 불안정한 레티노이드를 함유하는 오일 소적을 형성하는 특정 오일상을 사용하고 오일 소적을 위해 특별히 조절된 크기를 갖는 결정의 배리어층을 형성하는 고체 화합물을 선택적으로 조합하여 사용하는 것과 같은, 몇몇의 결정적인 파라미터의 조합에 의해 수중유 에멀젼에서 안정화시킬 수 있다는 발견을 기초로 한다.

결정질 배리어층에 의해 둘러싸인 오일 소적을 형성하기 위해 본 발명에서 사용되는 고체 화합물 및(또는) 오일은 피부 보호 조성물에서, 예를 들어, 연화제로서 사용되고 있다. 또한 이들 피부 보호 조성물 중 일부는 레티노이드를 포함하며, 종종 레틴산 또는 레티닐 팔리테이트를 포함한다. 예를 들어 루마니아 특허 RO 92,576, RO 93,807, RO 84,823등의 요약, 미국 특허 제3,906,108호 [펠티(felty) 등]; 미국 특허 제5,380,764호 [헐조그(Herzog)], 미국 특허 제4,981,845호 [페레이라(Pereira)], 미국 특허 제5,037,850호 [엘리오트(Elliott) 등], 미국 특허 제4,333,924호 [보울리(Bowly) 등], 미국 특허 제5,492,894호 [바스콤(Bascom) 등]을 참조할 수 있다. 그러나, 이들 조성물은 적어도 그들이 규정된 크기의 결정성 배리어에 의해 둘러싸인 오일 소적내에 불안정한 레티노이드 (레티놀 또는 그의 단쇄 에스테르)를 함유하지 않았다는 점에서 한 본 발명과는 상이하다. 종래 기술은 레티놀 또는 그의 단쇄 에스테르를 함유하는 안정한 수중유 에멀젼을 제공하지 못한다.

부분적으로, 본 발명은 (a) 유동 오일을 포함하는 오일 소적을 에멀젼 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%, 및 레티놀 및 레티놀의 C₂-C₃에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 오일에 용해되는 레티노이드를 에멀젼 기준으로 0.01 중량% 내지 10 중량% 함유하는 오일상, 및

(b) 50 중량% 내지 98 중량%의 수성상, 및

(c) 오일 소적과 수성상 사이의 결정성 배리어층을 제공하는 배리어 성분을 에멀젼 기준으로 1 중량% 내지 20 중량% 함유하고,

배리어층의 결정의 크기가 현미경 결정 정립 시험 (Microscopic Crystal Sizing Test)에 의해 결정하여, 1㎛ 내지 50㎛이고,

배리어층의 개별 결정에 대한 각 오일 소적의 크기비가 5:1 내지 100:1의 범위이고,

유동 오일과 배리어 성분의 혼합물의 융점이 40℃ 내지 100℃의 범위인 피부 콘디셔닝을 위한 수중유 에멀젼을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 '컨디셔닝'은 건조한 피부, 광손상 피부, 주름살, 노화점, 노화 피부를 예방하고 치료하여 피부 각질층의 탄력성을 증가시키고 홍조, 광채 및 피부 질을 향상시키는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 피부 표피 탈락 및 피부 분화를 향상시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 용해된 불안정한 레티노이드를 함유하고 규정된 크기를 갖는 결정성 배리어에 의해 둘러쌓인 오일 소적에 의해, 수중유 에멀젼중의 레티노이드의 안정도가 실질적으로 향상된다. 레티노이드를 함유하고 결정성 배리어에의해 둘러싸인 오일 소적의 존재는 아래에 보다 상세하게 설명되는 융점, 결정 크기 및 용해도 요구 조건을 만족시키는 유동 오일 및 배리어 성분을 선택함으로써 본 발명에 따라 보장된다.

다른 지시가 없는 한, 모든 양은 수중유 에멀젼의 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 조성물에 포함된 수중유 에멀젼은 연속적인 수성상 중에 오일 소적을 함유한다.

가장 필수적인 성분인, 오일 소적은 레티놀 및 레티놀의 C₂-C₃에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 레티노이드를 함유한다. 실시예 7에서 설명된 것과 같이, 이들 화합물은 레티닐 팔미테이트 보다 더 효능이 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "레티놀"은 레티놀 이성질체, 즉 모든 트랜스-레티놀, 13-시스-레티놀, 11-시스-레티놀, 9-시스-레티놀, 3,4-디데히드로-레티놀을 포함한다. 바람직한 이성질체는 모든 트랜스-레티놀, 13-시스-레티놀, 3,4-디데히드로-레티놀, 9-시스-레티놀이다. 폭 넓은 상업적 이용도로 인해, 모든 트랜스-레티놀이 가장 바람직하다.

레티닐 에스테르는 레티놀의 에스테르이다. "레티놀"이란 용어는 위에서 정의하였다. 본 발명에 사용하기 위해 적합한 레티닐 에스테르는 레티닐 아세테이트 및 레티닐 프로피오네이트로도 공지된, 레티놀의 C₂및 C₃에스테르이다. 레티닐 아세테이트는 가장 효능이 있고, 가장 구입하기 쉽고 가장 저렴하기 때문에 특히 바람직한 에스테르이다. 같은 이유에서, 본 발명에서 사용되기에 가장 바람직한레티노이드는 레티놀이다.

레티놀 또는 레티닐 에스테르는 에멀젼의 중량을 기준으로, 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.05 주량% 내지 0.2 중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 사용한다.

본 발명의 에멀젼에서 오일상의 두번째로 필수적인 성분은 유동 오일이다. 본 발명의 에멀젼에서 오일상은 단일 화합물 또는 화합물들의 혼합물로 형성될 수 있다. 본 발명에 따른 오일상은 저장 온도 (통상 25℃)에서, 유동체이어야하고 레티놀 또는 그의 C_2-3에스테르의 필요한 양을 용해시킬 수 있어야한다. 보다이, 오일상 및 배리어 성분의 혼합물은 이하 보다 상세하게 논의되는 융점 시험을 만족시켜야한다. 본 명세서에 사용된 용어 "유동체"는 25℃에서 오일의 50% 이상이 액체임을 의미한다.

오일상을 형성하기에 적합한 화합물은 본 명세서에 기재된 융점 및 용해도 요구 조건을 만족시키는 한, 지방산 또는 지방 알콜의 에스테르및 탄화수소를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 지방산 또는 지방 알콜의 모노에스테르가 바람직하다. 이소스테아릴 팔미테이트, 트리데실 살리실레이트, C_12-15옥타노에이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트로 구성된 군으로부터 선택된 유동 오일이 가장 바람직하다.

레티노이드를 함유하는 오일 소적은 에멀젼의 중량을 기준으로, 0.1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 중량%내지 15 중량%의 양으로 본 에멀젼에 포함될 수 있다.

본 발명의 에멀젼 중 세 번째로 필수적인 성분은 배리어 성분이다. 본 명세서에 사용된 용어 "배리어 성분"은 2 종 이상의 화합물로 된 혼합물을 의미한다. 제1 화합물은 결정 형성에 사용되는 화합물 (결정 형성 화합물)이고, 제2 화합물은 결정의 크기를 조절하는데 필요한 화합물 (결정 정립 화합물)이다. 본 발명의 일부로서, 오직 결정 형성 화합물만이 사용된 경우에는, 형성되는 결정이 너무 크고 (실시예 4에서 알 수 있음) 그러한 조성물중에서는 레티노이드가 불안정하다는 것을 발견하였다. 또한 제2 결정 정립 화합물은 비록 스스로 충분한 크기의 결정을 형성하는 것은 불가능하지만, 결정의 크기를 조절한다는 것을 발견하였다 (실시예 5에서 알 수 있음). 레티노이드를 안정화시키기 위해서는 필수적으로 결정 형성 및 결정 정립 화합물이 공존해야 한다.

결정의 크기는 본 발명의 에멀젼의 안정성을 보장하는데 결정적이다. 오일 소적 주위의 결정이 너무 크면, 결정이 오일/물 계면으로부터 떨어져나가 에멀젼중에 별개의 존재물로 잔류하게 된다. 결정이 너무 작으면, 물에 대한 오일상의 노출이 증가한다. 두 경우 모두, 오일상내 레티노이드의 안정도는 손상을 받는다. 본 발명의 에멀젼에서 각 결정의 평균 크기는 현미경 결정 정립 시험에 의해 결정하여, 1㎛ 내지 50㎛의 범위이내, 바람직하게는 1㎛ 내지 20㎛의 범위이내 및 가장 바람직하게는 5㎛ 내지 10㎛의 범위이내이다. 유동성 및 결정성 배리어을 이루는 성분들의 종류 및 양이 결정의 크기를 결정한다.

현미경 결정 정립 시험

예정된 유동 오일 및 배리어 형성 화합물을 최종 에멀젼을 위해 예정된 것들과 동일한 비율로 함께 융해시켰다. 공융 혼합물을 덮개 유리가 있는 현미경 슬라이드상에 한 방울 떨어뜨렸다. 현미경으로 결정의 크기 및 모양을 관찰하였다. 결정은 작고 (날카로운 바늘과 달리) 비교적 매끄러워야 한다. 크기는 현미경 사진을 찍고 자로 결정의 크기를 재고, 배율을 계산하여 결정한다. 부정형 결정 또는 결정의 덩어리를 측정하는 위험을 방지하기 위해, 몇 개 결정 (예를 들어 5개 이상의 결정, 바람직하게는 10개 이상의 결정)의 크기를 재고 평균하여야 한다.

우선, 결정화 양상은 교차 극성 조건하에서 광 현미경을 사용하여 정성적으로 관찰할 수 있다. 초기에 결정이 적합한 크기를 가질 수 있는 것으로 관찰된 경우에는, 위에 기재된 것과 같은 현미경 정립 시험을 실시한다.

융점

또한, 배리어 성분 및 유동 오일 및 그의 양은 혼합물의 융점이 40℃ 내지 100℃의 범위내에 있도록 선택해야 한다. 융점은 결정성 배리어이 저장 동안에 유지되고, 국소적인 도포 동안에 오일상이 방출되지 않는 것을 보장하기 위해 위의 범위내에 있어야한다. 바람직한 혼합물의 융점은 40℃ 내지 75℃의 범위내이고, 가장 바람직하게는 45℃ 내지 55℃의 범위내이다. 또한, 유동 오일 및 배리어 구성 성분의 혼합물의 융점은 아주 명확하여야 한다. 즉, 배리어 구성 성분 및 유동 오일은 서로 완전히 혼화 가능하여야 한다. 융점의 폭은 25℃ 이하, 바람직하게는 10℃ 이하이어야 하고, 가장 바람직하게는 융점이 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 결정하여 단일 피크이어야 한다.

배리어 성분 (즉, 배리어층을 형성하는 2 종 이상의 화합물들의 혼합물)은 에멀젼의 1 중량% 내지 20 중량%의 양, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양, 가장 바람직하게는 약 8 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다.

위에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 배리어층은 2 종 이상의 화합물 (결정 형성 화합물 및 결정 정립 화합물)의 상호 작용에 의해 형성된다. 결정 정립 화합물은 결정 형성 화합물의 1 중량% 내지 75 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 10 중량%내지 20 중량%의 수준으로 첨가된다.

본 발명의 에멀젼에 사용되기에 적합한 결정 형성 화합물은 지방산, 지방산과 그들의 비누의 혼합물, 지방 알콜 및 지방산 또는 지방 알콜의 에톡실화 유도체, 스테롤 (예, 라놀린 또는 콜레스테롤) 및 이들 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 결정 형성 화합물은 C₁₂-C₂₂(바람직하게는, C₁₆-C₂₂) 지방산 또는 알콜 또는 이들의 에톡실화 유도체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 결정 형성 화합물은 팔미트산, 스테아린산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 베헨산, 베헤닐 알콜, 콜레스테롤 및 소르비탄 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

결정 정립 화합물은 히드록실화 지방산 또는 알콜 (C₁₂-C₂₂), 및 그의 에톡실화 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다. 히드록실화 지방산 또는 알콜 또는 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 사슬 길이는 C₁₆-C₂₂이다. 가장 바람직한 결정 정립 화합물은 글리세릴 모노히드록시스테아레이트, 히드록시스테아린산, 이소스테아릴 알콜, 이소스테아린산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.

결정 정립 화합물은 결정성 배리어층을 형성하는 실제 결정에 함유될 수도 있고 아닐 수도 있다. 결정 정립 화합물은 결정의 크기를 제어하며, 따라서 적합한 결정성 배리어을 형성하는데 필수적이지만, 그의 위치는 결정내 또는 소적 내이거나 두 위치의 조합일 수 있다.

본 발명의 에멀젼에서 개별 오일 소적 대 개별 결정의 상대적인 크기는 5:1 내지 100:1의 범위, 바람직하게는 5:1 내지 50:1의 범위, 가장 바람직하게는 5:1 내지 20:1의 범위내이다. 결정 크기는 위에서 설명한 바와 같은 현미경 결정 정립 시험에 의해 측정한다. 오일 소적 크기는 또한 현미경 결정 정립 시험 또는 입자 크기 분석기 (예, Mastersizer)를 사용하여 측정할 수 있다.

오일 소적 및 소적을 둘러싼 주위의 결정으로 형성된 입자의 전체 크기 또한 본 발명에서 중요하다. 입자 상태에서 레티노이드의 반감기는 입자의 크기에 반비례한다. 입자가 크면 클수록, 레티노이드의 확산은 느려진다. 하지만 입자 크기가 너무 클 경우 에멀젼의 물리적 안정도는 영향을 받는다. 따라서, 입자 크기는 레니노이드의 화학적 안정성을 획득하고, 물리적 안정도를 보존할 수 있는 정도이어야한다. 체적 평량화 평균 입자 크기가 5㎛ 내지 500㎛의 범위, 바람직하게는 10㎛ 내지 50㎛의 범위인 것이 본 발명에 포함되는 것으로 밝혀졌다.

이 입자 크기는 입자 크기 분석기 (예, Mastersizer:등록상표)를 사용하여마스터사이저 매뉴얼에 설명된 것과 같은, d(5,3) 또는 d(4,3) 평균 입자 측정에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 에멀젼에 있어서 다른 필수적인 성분은 수성상이다. 본 발명의 에멀젼의 수성상은 25% 이상의 물을 포함한다. 그러나, 본 발명의 에멀젼의 독특한 장점은 많은 양의 물을 혼입할 수 있다는 것이다. 바람직한 에멀젼은 40% 이상의 물, 바람직하게는 40% 내지 95%의 물, 가장 바람직하게는 60% 내지 70%의 물을 함유한다. 수성상은 임의로 다른 수용성 용매 또는 성분들을 함유할 수 있다. 수성상에 혼입되는 특히 바람직한 수용성 성분은 아래에 보다 상세히 설명된 히드록시산이다. 전체 수성상은 에멀젼의 중량을 기준으로, 65% 이상이 바람직하고, 가장 바람직하게는 70% 이상이다.

본 발명의 조성물은 50℃에서 15일 이상, 바람직하게는 20 내지 45일, 가장 바람직하게는 35 내지 45일의 반감기를 가진다.

"반감기"란 레티놀 또는 그의 단쇄 에스테르가 주어진 온도에서 원래 농도의 절반으로 감소되는 시간으로 정의된다.

본 발명에 따른 바람직한 조성물은 피부상에서 알콜의 건조 및 자극 효과를 피하기 위해, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올과 같은 간단한 저급 알콜을 갖지 않아야 한다.

조성물의 pH는 2.5 내지 10의 범위내이다. 본 발명의 조성물의 pH는 약 6 내지 약 9가 바람직하고, 약 6.5 내지 약 7.5가 가장 바람직하다.

본 발명의 에멀젼이 다중 에멀젼을 비롯한 다른 에멀젼과 함께 혼합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 보다이, 본 발명의 에멀젼은 본 발명의 유동 오일 또는 레티노이드를 함유하지 않을 수 있는 다른 오일 소적을 함유할 수 있다. 어떤 조성물이, 오일상이 본원에 기재된 오일 소적 약 0.1% 내지 약 50%를 함유하는, 수중유 에멀젼을 함유하는 모든 조성물은 본 발명의 범위내에 포함된다.

임의의 피부 유익 물질 및 화장품 부가물

다양한 유형의 피부 유익 성분이 본 발명의 화장품 에멀젼에 존재할 수 있다. 일반적인 예로는 주름살 방지 화합물 및 선스크린제 및 탠닝제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

특히 바람직한 추가 성분은 히드록시산이다. 본 발명의 에멀젼의 장점 중 하나는 그들이 다량의 수성상을 포함할 수 있다는 것이다. 그 결과, 일반적으로 많은 양의 수용성 활성 물질 및 특히 히드록시산이 레티노이드 활성 물질과 공존할 수 있다.

히드록시산은 α-히드록시산, β-히드록시산, 다른 히드록시 카르복실산 (예, 디히드록시 카르복실산, 히드록시디카르복실산, 히드록시트리카르복실산) 및 그들의 혼합물 또는 그들의 입체 이성질체 (DL, D 또는 L)의 조합으로부터 선택될 수 있다.

히드록시산은 α-히드록시산, β-히드록시산 (예, 살리실산), 다른 히드록시카르복실산 (예, 디히드록시 카르복실산, 히드록시디카르복실산, 히드록시트리카르복실산) 및 이들의 혼합물 또는 이들의 입체 이성질체 (DL, D 또는 L)의 조합으로부터 선택될 수 있다.

히드록시산 (ii)는 하기 화학식 1을 갖는 α-히드록시산으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

[상기 식에서, M은 수소 또는 1 내지 27개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다.

보다 바람직한 히드록시산은 글리콜산, 락트산, 2-히드록시옥탄산, 히드록시라우르산 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 입체 이성질체가 존재할 경우, L-이성질체가 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 에멀젼중에 존재하는 히드록시산 성분의 양은 에멀젼의 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.01 내지 20%가, 보다 바람직하게는 0.05 내지 12%이고 가장 바람직하게는 0.5 내지 8%이다.

선스크린제는 자외선을 차단하기 위해 통상적으로 사용되는 물질들을 포함한다. 화합물의 예는 PABA, 신나메이트 및 벤조페논의 유도체들이다. 예를 들어, 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4-메톡시 벤조페논 (옥시벤존으로도 알려져 있음)을 사용할 수 있다. 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4-메톡시 벤조페논은 각각 파르솔(상표명)(Parsol) MCX 및 벤조페논-3으로 시판되고 있다. 에멀젼에 사용되는 선스크린제의 정확한 양은 햇빛의 자외선에 대해 요구되는 보호의 정도에 따라 변할 수 있다.

본 발명의 화장품 조성물에 추가될 수 있는 부가 성분은 증점제이다. 증점제는 통상적으로 에멀젼의 중량을 기준으로, 대략 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.5% 내지 10%의 양으로 존재한다. 증점제의 예로는 B.F. 굿리치 (Goodrich)사로부터 카르보폴(Carbopol)(상표명)로 시판되는 가교결합된 폴리아크릴레이트 물질이 있다. 크산탄, 카라게난, 젤라틴, 카라야, 펙틴 및 로커스트 빈스검과 같은 것들이 사용될 수 있다. 특정 환경하에서 실리콘 또는 연화제로도 작용하는 물질에 의해 증점 작용이 성취될 수 있다. 예를 들어, 10 센티스톡을 초과하는 실리콘검 및 글리세롤 스테아레이트와 같은 에스테르가 두가지 기능을 갖는다.

분말이 본 발명의 화장품 조성물에 혼입될 수 있다. 이들 분말은 초크, 활석, 백토, 카올린, 전분, 스멕타이트 점토, 화학적으로 변성된 규산마그네슘알루미늄, 유기적으로 변성된 몬트모릴로나이트 점토, 수화규산알루미늄, 훈증 실리카, 알루미늄 전분 옥테닐 숙시네이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

또한 미량의 다른 부가 성분들이 본 발명의 화장품 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 성분은 착색제, 불투명제, 향료등을 포함할 수 있다. 이들 미량의 다른 물질의 양은 에멀젼의 중량을 기준으로, 대략 0.001% 내지 20% 이하의 범위일 수 있다.

또한, 다른 성분들이 결정의 위치를 임의로 간섭하지 않도록하는 것이 중요하며, 예를 들어 고 HLB 유화제를 사용하면 결정이 파괴될 수 있다.

조성물의 제조

본 발명의 조성물을 제조하는 바람직한 방법은

(1) 수성상을 제조하고, 혼합하면서, 75℃ 내지 80℃로 가열하는 단계,

(2) 레티노이드를 제외한, 유동 오일 및 배리어 성분 화합물을 함유하는 혼합물을 제조하고, 혼합하면서 75℃ 내지 80℃로 가열하는 단계,

(3) 수성상에 오일상을 서서히 첨가하는 단계(이 때, 두 상은 모두 75℃ 내지 80℃임),

(4) 75℃ 내지 80℃에서 15분 이상 동안 단계 (3)에서 얻은 혼합물을 혼합하는 단계,

(5) 혼합물을 혼합하면서, 50℃ 내지 55℃로 냉각시킨 후 레티노이드를 첨가하는 단계,

(6) 저장 용기에 충전하는 단계를 포함한다.

최종 조성물이 히드록시산을 함유할 경우에는, 단계 (4) 후에 50 내지 60℃에서 별도로 첨가하는 것이 바람직하다.

조성물의 용도

본 발명에 따른 조성물은 주로 사람 피부에 국부 도포하기 위한 제품, 특히 피부를 컨디셔닝하고 진정시키며, 건조하거나, 주름지거나, 노화된 피부의 외관을 방지 또는 감소시키기 위한 작용제로 사용된다. 사용할 때는, 적합한 용기 또는 도포기로부터 적은 양, 예를 들어 1 내지 100 밀리리터의 조성물을 피부의 노출 부위에 도포한 후, 필요에 따라 손 또는 손가락 또는 적합한 기구를 사용하여 피부에 펴고(거나) 문지른다.

제품 형태 및 포장

본 발명의 에멀젼은 로션, 유동성 크림, 크림, 또는 겔로 제제화될 수 있다. 조성물은 그의 점성 및 소비자가 의도하는 용도에 맞는 적합한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들어, 로션 또는 유동성 크림은 병 또는 롤볼 도포기, 또는 캡슐, 또는 고압 에어로졸 기구 또는 손가락 동작에 적합한 펌프가 달린 용기에 포장될 수 있다. 조성물이 크림인 경우에는, 튜브 또는 뚜껑 달린 병과 같이, 무변형 병 또는 스퀴즈 용기에 간단히 저장될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 정의된 것과 같은 화장품으로 허용되는 조성물이 담긴 밀폐 용기를 제공한다.

아래의 구체적인 실시예는 본 발명을 더 설명한다.

안정도 평가

시험하고자 하는 조성물을 제조하여 병 또는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 튜브에 담았다. 병 또는 튜브를 봉하고 30℃, 41℃ 또는 50℃의 오븐에 보관하였다. 50℃에서 실시한 안정도 연구는 촉진된 안정도 연구이다. 반감기는 50℃:30℃:25℃:20℃에서 1:6:9:18의 비율로 온도에 의존하였다. 예를 들어, 50℃에서 반감기가 40일이면 30℃에서 8개월, 25℃에서 1년 (표준 실내 온도), 및 20℃에서 2년에 해당한다. 또한, 안정도 조사를 아래에 기재된 바와 것과 같이 과잉 산소 존재하의 불리한 조건에 시료를 저장함으로써 촉진하였다. 상업적인 시료에서 최적의 안정도를 얻기 위해 본 발명자들은 아르곤(바람직함) 또는 질소의 불활성 대기에 이 계를 위치시키도록 하였다. 과잉 공기가 존재하지 않으면 2 이상의 인수 만큼 레티놀의 안정도가 증가할 것이다. 폭기된 조건하에서 안정도를 실시할 경우에는,튜브 또는 병의 1/3은 조성물로 2/3는 윗 공간으로 채우고 매시간 마다 폭기하였다. 최초 레티놀의 10% 미만이 산화되지 않고 남겨질 때까지, 조성물을 규칙적인 시간 간격으로 분석하였다.

아래 실시예에서 모든 안정도 조사는 폭기된 조건에서 실시하였다.

본 발명자들의 연구는 본 발명을 위해 평가된 조성물에서 레티놀의 산화가 레티놀 농도에 대해 일차 함수 운동을 따른다는 것을 보여주었다. 그러므로, 반응 반감기를 결정하기 위해서는 저장시간 (t)에 대한 레티놀 농도 (lnC)의 상용로그 값의 좌표를 작성하고, 기울기가 -k인 직선을 구하여야 한다(여기서 k는 시간의 역수 단위에 대한 레티놀의 산화 비율임). 그 다음 비율 ln2/k의해 결정한다.

HPLC에 의한 분석

고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 모든 시료의 레티놀 함량을 분석하였다 (하드웨어: Waters 600-MS system controller, Waters 717 autosampler, Waters 996 photodiode array detector, 소프트웨어: Millenium 2010).

레티놀 분석에 사용되는 칼럼 파라미터들을 아래에 같다.

칼럼: 뉴클레오실 (Nucleosil) C 18 5㎛ (Sigma-Aldrich)

250mm×4.6mm

카탈로그#: Z226181

이동상: 47% (v/v) 아세토니트릴

45% (v/v) 메탄올

8% (v/v) 메틸렌 클로라이드

모든 HPLC용 용매.

주입량: 10 ㎕

유속: 1 ㎖/분

작동시간: 10분

검출기: 광다이오드 어레이를 장착한 325 nm에의 UV/VISIBLE

체류시간: 레티놀 약 5분.

표준 용액 제조

시료를 레티놀 함량에 대해 분석할 때마다 표준 곡선을 작성한다. 최종 농도가 0, 10, 20, 30, 40 및 50 ppm (중량/중량)인 표준 용액을 생성하기 위해 이소프로판올에 레티놀 블렌드를 연속적으로 희석시켜서 레티놀 표준 용액을 제조하고, 표준 용액은 매주 제조하여 -21℃에 저장하였다.

시료 제조

대부분의 시료는 최종 레티놀 농도가 표준 곡선의 범위내, 바람직하게는 약 30ppm이되도록 이소프로판올에 희석시켜 제조한다.

검을 함유하는 농후한 크림과 같은 에멀젼 시료는 제조하기가 보다 어렵다. 에멀젼으로부터 레티놀을 완전히 추출하기 위해, 시료를 아래의 방법으로 처리한다. 먼저 정확하게 측정한 약 0.5 g의 시료를 물 6 내지 7 g과 혼합하고 이동시켜 슬러리를 형성한다. 이어서, 약 10 g의 이소프로판올을 슬러리에 첨가한 후, 두번째 와동시킨다. 그 다음 시료에 이소프로판올을 첨가하여 최종 중량 얻는다. 뒤이어, 0.2 ㎛ 일회용 여과기가 장치된 일회용 주사기를 사용하여 시료를 여과시킨다.

분석 저울을 사용하여 중량/중량 기준으로 모든 시료를 세개 또는 다섯개 제조한다.

HPLC에 의한 레티닐 아세테이트의 분석

레티놀에서와 동일한 방법 및 동일한 이동상을 사용한다. 레티놀 용리 후 약 30초에 레티닐 아세테이트를 용리시킨다.

실시예 1

조성물 1, 2 및 3 (모두 본 발명의 범위내의 조성물)을 제조하였다.

상	화학 약품/CTFA명	상품명	조성물 1 (중량%)	조성물 2 (중량%)	조성물 3 (중량%)
A	물, DI		44.0	44.0	44.0
A	이나트륨 EDTA	시퀘스테렌 (SEQUESTERENE) Na2	0.05	0.05	0.05
A	규산마그네슘알루미늄	비검 (VEEGUM) 울트라	0.6	0.6	0.6
A	메틸 파라벤	메틸 파라벤	0.15	0.15	0.15
A	시메티콘	안티폼 (ANTIFOAM) 에멀젼	0.01	0.01	0.01
A	부틸렌 글리콜-1,3	부틸렌 글리콜-1,3	3.0	3.0	3.0
A	히드록시에틸셀룰로스	나트로솔 (NATROSOL) 250 HHR	0.5	0.5	0.5
A	글리세린 USP	글리세린 USP	2.0	2.0	2.0
A	크산탄검	켈트롤 (KELTROL) M	0.2	0.2	0.2
A	트리에탄올아민 99%	TEA 99%	1.2	1.2	1.2
B	스테아린산¹	프리스테렌 (PRISTERENE) 4911	3.0	3.0	3.0
B	글리세릴 히드록시스테아레이트¹	네이쳐켐 (NATURECHEM) GMHS	1.5	1.5	1.5
B	스테아릴 알콜¹	라네트 (LANETTE) 18DEO	1.5	1.5	1.5
B	콜레스테롤 NF¹	콜레스트롤 (CHOLESTROL) NF	0.5	0.5	0.5
B	소르비탄 스테아레이트	소르비탄 스테아레이트	1.0	1.0	1.0
B	PEG-100 스테아레이트	MYRJ 59	2.0	2.0	2.0
B	이소스테아릴 팔미테이트²	프로타켐 (PROTACHEM) ISP	6.0	6.0	6.0
B	C₁₂-C₁₅알콜 옥타노에이트²	헤스테스테르 (HESTESTER) FAO	3.0	3.0	3.0
B	디메티콘²	실리콘 FLD 200 (50CTS)	1.0	1.0	1.0
B	토코페릴 아세테이트	비타민 E 아세테이트	0.1	0.1	0.1
B	부틸레이티드 히드록시톨루엔	BHT	0.05	0.05	0.05
B	프로필파라벤 NF	프로필파라벤 NF	0.1	0.1	0.1
C	물, DI		3.0	3.0	3.0
D	L-락트산 (88%)		-	-	9.1
D	글리콜산 70%	글리퓨어 (GLYPURE) 70	11.4	-	-
D	수산화암모늄 29%	수산화암모늄 29%	2.5	-	2.5
D	물, DI		99.51	99.51	99.51
E	레티놀 (51.3%)³	레티놀 블렌드 (51.3%)	0.29	0.29	0.29
F	알파-비사볼롤	알파-비사볼롤 (ALPHA-BISABOLOL)	0.2	0.2	0.2
	pH		3.6	7.0	3.9
¹장벽 성분: 글리세릴 히드록시스테아레이트가 크리스탈-사이징 화합물이고, 나머지는 크리스탈-형성 화합물이다.²유동 오일³레티놀-51.3%, BHA-0.6%, BHT-3.1% 및 Tween20-45%를 함유하는 블렌드 (이 블렌드는 본 명세서의 모든 실시예에서 사용됨).

아래의 공정을 사용하여 조성물들을 제조하였다.

1. 오버헤드 믹서에서 혼합하면서 수상 (A)를 75-80℃로 가열하였다.

2. 혼합하면서 오일상 (B)를 75-80℃로 가열하였다.

3. 오일상 (B)를 수상 (A)에 서서히 첨가하였다(이때, 두 상 모두 75-80℃임).

4. 75-80℃로 가열된 물(C)을 사용하여 오일상의 잔류물을 플러싱하였다.

5. 75-80℃에서 15분 이상 동안 혼합시켰다.

6. 냉각을 시작하였다.

7. 실온에서 상 (D)를 제조하고 50-60℃에서 (ABC)에 첨가하였다.

8. 혼합하면서 50℃-55℃의 배치에 레티놀 블렌드 (E)를 첨가하였다.

9. 40℃로 냉각하면서 혼합시켰다.

10. 혼합하면서 40℃에서 (F)를 첨가하였다.

11. 혼합을 중단하고 저장 용기에 담았다.

관찰:

광 현미경으로 관찰할 때 조성물 1, 2 및 3은 기본적으로 유사한 특성을 가진다(경질 장벽으로 둘러쌓인 직경 50 마이크론의 오일 소적구가 관찰됨, 상기 방벽층은 교차 극성하에 관찰하면, 각 소적의 주변에서 밝은 복굴절환의 존재로 알 수 있음): 이는 벌크 수성상이 개별 결정을 전혀 갖지 않는다는 사실에 의해 확인된다. 현미경 결정 정립 시험 (Microscopic Crystal Sizing Test)을 사용하면, 결정이 규칙적인 형태를 갖고 지름이 약 8 미크론임을 알 수 있다.

비교 실시예 2

비교 조성물 A, B, C, D, E, F 및 G (모두 본 발명의 범위 밖의 조성물임)를 제조하였다.

중량%
성분	A	B	C	D	E	F	G
레티놀 블렌드	0.29	0.29	0.99	0.99	0.99	0.99	0.99
경량 미네랄 오일	99.71	-	-	-	-	-	99.01
이나트륨 EDTA	-	0.1	-	-	-	-	-
물	-	99.61	-	-	-	-	-
트윈 (TWEEN) 20	-	-	99.01	-	-	-	-
부틸렌 글리콜	-	-	-	99.01	-	-	-
글리세린	-	-	-	-	99.01	-	-
데실 알콜	-	-	-	-	-	99.01	-

레티놀 블렌드는 A 내지 G에 완전히 가용성이거나 쉽게 분산된다.

조성물 A 내지 G는 배리어 성분을 함유하지 않았다.

상기 공정에 따라 조성물 1 내지 3 (실시예 1) 및 비교 조성물 A 내지 G의 저장 안정도를 측정하였다 (폭기 시험을 사용하였다). 얻은 결과를 표 1, 1a 및 1b에 나타내었다.

저장 안정도

	레티놀 농도 (최초 농도에 대한 %)
	조성물 1	조성물 2	조성물 3
시간 (일)	30℃	50℃	30℃	50℃	30℃	50℃
0	100	100	100	100	100	100
9	96	54	94	89	89	45
16		45	98	82	98	38
22	94	35	97	71	96	24
31	89	22	95	60	92	20
63	75	-	88	32	81	-
84	65	-	80	-	72	-
126	50	1	71	11	60	1
196	33	-	60	0	39	-
반감기 (일)	120	20	260	39	149	20

저장 안정도

시간 (일)	레티놀 농도 (최초의 농도에 대한 %)
	조성물 A	조성물 B
	30℃	43℃	50℃	30℃	43℃	50℃
0	100	100	100	100	100	100
8	101	98	88		55	10
10				81	18	4
15	94	85	74	61	10	1
21	95	84	70	46	6	0.9
29	96	81	62	46
42	89	71	48	28
64	89	62	37	16
120	80	35	8
168	67			0
238	57	15
반감기 (일)	297	86	34	24	5	2

저장 안정도

시간 (시간)	90℃에서 저장된 레티놀의 농도 (최초 농도에 대한 %)
	조성물 C	조성물 D	조성물 E	조성물 F	조성물 G
0	100	100	100	100	100
5	64	78	55	63	89
22		4	37	29	69
29	30		23		67
48	35	3	16	19	63
72	21	3	6	11	49
반감기 (시간)	36	14	19	25	77

관찰:

조성물 A 및 B의 저장 안정도를 측정한 결과 (표 1a)는 레티놀이 수성 환경 (조성물 B)에서 보다 오일 환경 (조성물 A)에서 훨씬 더 안정하다는 것을 보여준다. A의 반감기가 50℃에서 34일 (30℃에서 297일)인데 반해 B는 50℃에서 2일 (30℃에서 24일)이었다. 뜻밖에도, 조성물 1 내지 3은 미네랄 오일 (조성물 A)중의 레티놀 안정도와 유사한 레티놀 안정도를 나타내었다. 1, 2 및 3의 반감기가 50℃에서는 각각 20, 39 및 20일이고 30℃에서 각각 120, 260 및 149일이었다. 조성물 1 내지 3의 레티놀 안정도는 이들 시스템이 연속적인 수성상을 80 중량/중량%함유한다는 사실을 고려할 때 주목할 만한 일이다. 레티놀은 본 발명의 계면 결정성 배리어이 존재함으로써 에멀젼내에서 별개의 오일 미세환경중에 유지되기 때문에 안정화되었다.

조성물 C 내지 G는 레티놀이 미네랄 오일 (90℃에서 반감기가 77 시간)과 같은 비극성 환경에서 보다 트윈 20, 부틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 데실 알콜 (90℃에서 각각 반감기가 36시간, 14시간, 19시간, 및 25시간)과 같은 극성 환경에서 보다 불안정함을 보여준다. 환경의 극성이 강할 수록, 레티노이드가 덜 안정하므로, 수성 에멀젼계에서 레티놀 또는 단쇄 레티놀 에스테르가 레티닐 팔미테이트와 같은 장쇄 에스테르보다 덜 안정한 이유를 이해할 수 있다. 레티놀 또는 단쇄 레티놀 에스테르는 레티닐 팔미테이트와 같은 장쇄 에스테르 보다 더 극성이며, 따라서, 장쇄 에스테르에 비해 물과 같은 극성 용매에 더 순조롭게 분배되는 경향을 가질 것이다. 그들이 오일에서 극성 용매로 더 많이 분배될수록 더 불안정한 것은 에멀젼계에서 레티닐 팔미테이트가 일반적으로 레티놀 또는 레티닐 아세테이트보다 더 안정한 이유를 설명한다 (문헌 [B. Idson, C&T, Vol 108, p 86: "vitamin A palmitate is the most stable of available vitamin A esters", Roche: "retinol is more sensitive than fatty acid esters of vitamin A"]).

비교 실시예 3

조성물 G1 및 H (모두 본 발명의 범위밖의 조성물)를 제조하였다. 두 조성물은 레티놀 캡슐을 함유하였다. 즉, 페트롤륨 젤리 중의 레티놀을 캡슐을 형성하는 경화된 폴리아크릴/카라게난 겔중에 분산시킨 다음, 최종 조성물 (G1 또는 H)에추가로 분산 (열을 가하지 않고)시켰다. 생성된 조성물은 본 발명의 범위밖의 조성물이었다.

레티놀 캡슐의 조성:

A 순백 광유 17.1%

A 레티놀 블렌드 3.1%

B 아큘린 (Aculyn) 33 용액 (pH 7로 4% 중화됨) 45.3%

B 겔카린(Gelcarin) 6P-911 (카파 카라게난) 34.5%

캡슐 제조:레티놀 및 순백 광유를 40-45℃에서 혼합하여 상A를 형성하였다. 사전에 pH 7로 중화시킨 아큐린 33 (폴리아크릴산) 용액을 60 내지 70℃로 가열하고 카라게난을 첨가하였다. A에 B를 첨가하고 낮은 전단 균질화를 이용하여 650 rpm에서 4분간 유화시켰다 (예, 덴버 부유기). 10% 염화칼륨 및 0.5% 트리톤 X-100으로 만들어진 경화조에 에멀젼을 한 방울씩 떨어뜨려 캡슐을 생성하였다. 이어서, 캡슐을 여과지상에서 건조시키고, 중량을 측정하고 부드럽게 수동 교반하면서 열을 가하지 않으며 본 발명의 진한 에멀젼에 첨가하였다. 표 2에 나타낸 다른 성분들을 부르럽게 교반하면서 열을 가하지 않고 첨가하였다. 두 조성물 G1 및 H에서 레티놀 함량은 저장 기간의 출발시점에서 0.1%로 측정되었다.

조 성 물
성분	퍼센트	퍼센트
성분	G1	H
에멀젼 기재^*농축물	74.96	69.54
글리콜산 70%	11.43	11.43
HCA	0.1	---
NH₄OH (29%)	2.5	8.7
HCe	---	0.1
레티놀 캡슐	10	10
알파 비사볼롤 (Alpha Bisabolol)	0.2	0.2
향료	0.03	0.03
물	<-----100까지------>
pH	3.5	7.0
^*상 D 및 E가 포함되지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1의 조성물 1과 동일한 조성물.

비록 조성물 G1 및 H가 실시예 1의 조성물 1과 같은 배리어 성분을 함유하였지만, 레티놀 캡슐이 조성물 1에 후첨가되어 조성물 G1 및 H를 생성하므로, 레티놀 주위의 배리어 층으로 작용하지 못한다. 두 조성물 G1 및 H는 유동 오일상에 용해된 레티놀을 함유하였지만, 이 오일상은 본 발명에 따른 결정성 배리어층을 형성하는 배리어 성분의 조합에 의해 둘러싸이지 않았다. 형광 현미경 사진은 레티놀이 캡슐의 광유 상내에 위치함을 나타낸다. 광 현미경으로 균일한 계면 배리어의 존재는 볼 수 없지만 광유내에서 랜덤하게 분산된 결정의 존재는 볼 수 있다.

조성물 G1 및 H의 저장 안정도는 상기 기재한 공정에 따라 측정하였다 (폭기 시험을 사용함). 얻은 결과를 표 3에 나타내었다.

저장 안정도

시간 (일)	레티놀 농도 (최초의 농도에 대한 %)
	조성물 G1	조성물 H
	30℃	50℃	30℃	50℃
0	100	100	100	100
4	--	83	--	74
7	--	56	--	65
14	97	23	80	43
21	--	10	--	28
28	68	5	70	20
52	48	--	64	--
112	21	--	49	--
반감기 (일)	48	6	120	12

표 3의 저장 안정도 결과를 표 1의 조성물 1 및 2의 저장 안정도와 비교하였다. 조성물 G1 및 H와는 대조적으로, 조성물 1 및 2는 레티놀 소적 주위에 배리어 성분을 함유하였다.

레티놀 소적 주위에 본 발명의 배리어 성분이 존재하지 않을 경우, 반감기는 50℃에서 조성물 1의 20일에서 조성물 G1의 6일로, 조성물 2의 39일에서 조성물 H의 12일로 감소하였다. 이것은 본 발명의 조성물 중의 레티노이드를 안정화시키는데 있어서 레티놀 소적 주위의 배리어 성분의 존재가 결정적인 역할을 한다는 증거이다.

또한 이 실시예는 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 방법을 사용하는 것이 결정적임을 입증한다.

비교 실시예 4

조성물 K를 제조하였다 (본 발명의 범위밖의 조성물임). 조성물은 배리어 성분 중에 결정 정립 화합물을 함유하였지만, 결정 형성 화합물은 함유하지 않았다. 조성물 K는 결정 형성 성분을 제외하고는 조성물 1 (pH=3.6)과 동일하였다(즉, 스테아린산 및 스테아릴 알콜이 조성물 K에 존재하지 않음).

조성물 K의 저장 안정도를 상기 기재한 공정에 따라 측정하였다 (폭기 시험을 사용함). 얻은 결과를 표 4에 나타내었다.

저장 안정도

시간 (일)	레티놀 농도 (최초의 농도에 대한 %)
시간 (일)	30℃	50℃
0	100	100
7	N.D.	30
14	73	10
21	--	4
28	54	N.D.
반감기 (일)	31	4

표 4의 저장 안정도 결과를 조성물 1 및 2 (표 1)의 저장 안정도와 비교하였다. 본 발명의 결정 형성 화합물이 존재하지 않을 경우, 50℃에서의 반감기는 20일 (조성물 1)에서 4일 (조성물 K)로 감소하였다. 이것은 본 발명의 조성물 중의 레티노이드를 안정화시키는데 있어서 결정 형성 화합물이 결정적인 역할을 한다는 증거이다. 조성물 K를 현미경으로 관찰하면 지름이 1미크론 보다 작은, 아주 작은 결정이 존재하는 것으로 나타났다(본 특허 청구의 범위에 의해 한정된 범위밖임).

비교 실시예 5

조성물 L을 제조하였다 (본 발명의 범위밖의 조성물임). 본 조성물은 배리어 성분 중에 결정 형성 화합물은 함유하였지만, 결정 정립 화합물은 함유하지 않았다.

먼저, 73℃에서 B를 A에 첨가하고, 45-55℃에서 15분간 500 rpm으로 혼합하여 레티놀 농축물을 제조하였다. 그 다음 농축물을 35-40℃에서 상 D 및 E를 뺀 조성물 1에 첨가하여, 약 0.1%의 레티놀 농도를 얻었다. 알파 히드록시산을 첨가하여 pH를 3.6으로 맞추었다.

레티놀 농축물:

A 탈이온수 59.25%

A 켈트롤 (Keltrol) 1000 0.5%

A TEA (99%) 0.25%

B 베헨산 12%

B ISP 20%

B 레티놀 블렌드 8%

조성물 L:

변성된 조성물 1 74.96%

탈이온수 5%

글리콜산 (70%) 11.4%

수산화암모늄 (29%) 2.5%

히드록시카프릴산 0.1%

레티놀 농축물 3.3%

탈이온수 2.51%

비사볼롤 0.2%

방향제 0.03%

조성물 L의 저장 안정도를 측정하였다. 얻은 결과를 표 5에 나타내었다.

저장 안정도

시간 (일)	레티놀 농도 (최초의 농도에 대한 %)
시간 (일)	30℃	50℃
0	100	100
7	--	28
14	79	28
21	66	11
35	62	4
42	55	--
59	43	--
71	39	--
반감기 (일)	53	8

결정 정립 화합물이 존재하지 않을 경우, 50℃에서의 반감기는 각각 20일 (조성물 1)에서 8일 (조성물 L)로 감소하였다. 이것은 본 발명의 화합물 중의 레티노이드를 안정화시키는데 있어서 결정 정립 성분이 결정적인 역할을 한다는 증거이다.

결정 정립 화합물이 결핍된 것은 현미경으로 관찰할 때 커다랗고 불규칙한 크기를 갖는(직경 약 60 미크론) 결정이 존재하는 것으로 알 수 있다.

비교 실시예 6

조성물 M 및 N을 제조하였다 (본 발명의 범위밖의 조성물임). 조성물은 레티놀 (고분자량 실리콘 오일)과 혼화되지 않는 유동 오일을 함유하였다.

먼저, 혼화되지 않는 오일 (다우 (Dow)사로부터 입수한 고분자량 실리콘 오일)중의 농축 레티놀 분산액을 제조하였다. 그 다음 농축물을 50-55℃에서 상 D 및 E가 제외된 조성물 1에 첨가하여 약 0.05% 농도의 레티놀 농축물을 생성하였다.

레티놀 농축물 분산액:

다우 200 10,000 cst 유체 79.4%

캡-오-실 (cab-o-sil) TS 720 (실리카) 9%

레티놀 블렌드 (Roche) 11.6%

조성물 M

변성된 조성물 1 74.96%

탈이온수 16.8%

레티놀 농축물 분산액 8%

비사볼롤 0.2%

향료 0.03%

pH 7.4

조성물 N

변성된 조성물 1 74.96%

탈이온수 2.81%

글리콜산 (70%) 11.4%

수산화암모늄 (29%) 2.5%

히드록시카프릴산 0.1%

레티놀 농축물 분산액 8%

비사볼롤 0.2%

방향제 0.03%

pH 3.7

조성물 M 및 N의 저장 안정도를 측정하였다. 얻은 결과를 표 6에 나타내었다.

저장 안정도

레티놀 농도 (최초의 농도에 대한 %)
시간 (일)	M	N
시간 (일)	30℃	50℃	30℃	50℃
0	100	100	100	100
7	--	58	--	25
17	55	30	23	6
24	--	18	--	--
29	50	20	17	--
36	--	13	--	--
42	43	--	11	--
55	28	5	--	--
반감기 (일)	13	4	33	13

본 발명의 레티노이드 혼화성 오일이 존재하지 않을 경우, 반감기는 50℃에서 20일 (조성물 1)에서 4일 (조성물 N)로 39일 (조성물 2)에서 13일 (조성물 M)로 감소하였다. 실리카를 사용하여 레티노이드를 용해되지 않는 실리콘 소적내에 가두어 둠으로써(광현미경하의 관찰로 입증됨. 레티놀이 고분자량 실리콘내에 별개의 소적들로 분산되어 있고 용해되지 않음) 변성된 조성물 1의 오일상으로 레티노이드가 확산되는 것이 억제된다. 이것은 본 발명의 조성물에서 레티노이드를 안정화시키는데 있어서 유동 오일이 결정적인 역할을 한다는 증거이다.

실시예 7

목적

본 조사의 목적은 아래 배합물의 효능을 평가하는 것이다.

1. 8% L-락트산 대 8% L-락트산/0.174% 레티닐 아세테이트 (모두 에멀젼 베이스에서)

2. 8% L-락트산 대 8% L-락트산/0.25% 레티닐 팔미테이트 (모두 에멀젼 베이스에서)

3. 8% L-락트산/0.075% 레티놀 대 8% L-락트산/0.09% 레티닐 아세테이트 (모두 에멀젼 베이스에서)

처리군 1은 16명의 여성 피험자 (45세 이상)로 이루어졌으며, 처리군 2 및 3은 각각 17명의 피험자로 이루어졌다.

상기 배합물은 본 발명의 범위밖의 배합물들이다. 이 조사는 안정도를 계산하기 위한 것이 아니라, 단지 레티놀 대 레티닐 아세테이트 대 레티닐 팔미테이트의 상대적인 효능을 결절하기 위해 수행하였다

.

에멀젼 베이스
화학 약품/CFTA 명	상품명	농도 %
트리에탄올아민	티 (TEA) 99%	5.0
부틸렌 글리콜	부틸렌 글리콜	3.0
크산탄검	켈트롤 (Keltrol) 1000	1.0
이나트륨 EDTA	함펜 (Hampene) Na2	0.1
메닐- 및 프로필-파라벤, 및 디아졸리디닐 우레아, 및 프로필렌 글리콜	게르마벤 (Germaben) IIE	1.0
BHA	엠바녹스 (Embanox) BHA	0.005
BHT	니파녹스 (Nipanox) BHT	0.005
옥틸메톡시신남산염	네오헬리오판 (Neoheliopan) AV	3.0
카프릴산/카프르산 트리글리세라이드	미글리올 (Miglyol) 812	3.6
폴리소르베이트 20	트윈 (Tween) 20	0.4
0.5% D&C 옐로우		0.4
탈이온수		100%까지

각 처리군내에서, 검사 생성물을 왼쪽/오른쪽으로 랜덤화시켰다. 피험자 스스로 집에서 검사 생성물을 12주간 1 일 2회 (아침 및 저녁) 투여하였다. 검사는 이중 맹검법으로 실시하였다. 팔의 하박부에 완만한 크레이피니스 (주름살 모양)가 있는 50명의 여성 피험자가 참여하였다. 피험자들은 그들의 정상적인 일상 세정을 계속하였지만, 기준 시점 (0 주)전의 1 주일 동안은 팔 하박부 및 손에 어떤 보습 제품도 바르지 않을 것을 지시하였다.

기준 시점, 2, 4, 8 및 12주에, 육안 평가 (평가는 크레이프성 상태의 평가 및 전체적인 외양을 포함한다)를 실시하였다. 가능한 경우 언제나, 일정한 조명하에서 동일한 위치를 평가하였다. 매 방문마다 두여 순응성을 결정하기 위해 모든 생성물의 중량을 측정하였다.

평가 : 임상 평가

숙련된 평가자에 의해 아래의 파라메터를 평가하였다.

외부의 하박:

크레이프성/주름진 피부- 이완된/표면이 처진/선이 나타난/주름진 피부 (향상은 보다 탄탄해지고, 선이 달 나타나고 덜 주름짐을 나타냄)

전체적인 외관 (광손상)- 질감에 대한 부위 상태의 전반적인 평가 및 전체 표면의 특징 (향상은 전체 피부 상태가 나아짐을 나타낸다).

크레이프성/주름진 피부에 대해 0 내지 9 포인트 평가 등급을 사용하였다.

부드러움 1-3

작고, 원형의 가는 선

한눈에 드러나지 않는다; 보다 아래의 외부 하박부/손등의 피부 중 25% 미만이 뒤틀린 것으로 보임

보통 4-6

현저하게 선이 나타남, 부어오른 원형선

25% 이상의 피도지만 전체 외부 아래쪽 하박부/손등은 아님

심함 7-9

외부 아래쪽 하박부/손등의 100% 피도 이하

아주 명백하고, 잘 분리됨

긴 "퍼피" (짙은) 세로선

완전한 카테고리 증가를 보장하지 않는 반응에 대해 중-부류 등급을 부여하였다.

평가자나 연구 피시험자 모두 시험된 배합물이 동일하다는 것을 인식하지 못하였다.

통계학적 분석

프라트 (Pratt) 버전, 윌콕슨 사인드-랭크 (Wilcoxon Signed-Rank)를 수행하는, SAS를 기초로한 마크로 컴퓨터 프로그램 %WSIGNRNK를 사용하여 조 데이터를 분석하였다.

각 결합짝 생성물 비교, 시험 위치 (외부 하박부, 손등), 평가 시점 및 분포 측정을 위해 통계학적 분석을 별도로 실시하였다. 짝지워진 비교 통계학적 분석을 각 처리 군별로 실시하였다. 차이점은 p>95%에서 통계학적으로 중요한 것으로 판정되었다.

처리 비교간의 임상 산정의 차이점을 아래의 표 7a 내지 7c에 나타내었다.

8% L-락트산 (8LL) 대 0.174% 레티놀 아세테이트 (RA)

RA에 대한 양성 크레이프 등급차
	9-포인트 크레이프 등급
주	8LL	RA	차
0	4.28	4.28	0
2	4.27	4.23	0.04
4	4.43	4.40	0.03
8	4.17	3.93	0.24^*
12	3.90	3.77	0.13
^*통계학적으로 중요함

8% L-락트산 (8LL) 대 8% L-락트산 + 0.25% 레티닐 팔미테이트 (8LLRP)

8 LLRP에 대한 양성 크레이프 등급차
	9-포인프 크레이프 등급
주	8LL	8LLRP	차
0	4.41	4.41	0
2	4.32	4.35	-0.03
4	4.50	4.41	0.09
8	4.26	4.23	0.03
12	4.03	4.06	-0.03

8% L-락트산 + 0.075% 레티놀 (8LLR) 대 8% L-락트산 + 0.09% 레티닐 아세테이트 (8LLRA)

8 LLRA에 대한 양성 크레이프 등급차
	9-포인프 크레이프 등급
주	8LLR	8LLRA	차
0	4.74	4.74	0
2	4.69	4.72	-0.03
4	4.56	4.68	-0.12
8	4.29	4.24	0.05
12	3.87	4.23	-0.36^*
^*통계학적으로 중요함

결론: 8% L-락트산 및 0.25% 레티닐 팔미테이트를 함유하는 조성물은 동일한 기초 배합물의 8% L-락트산에 비해 크레프성 팔 피부를 보다 현저히 향상시키지는 않는다. 한편, 8% L-락트산 및 0.17% 레티닐 아세테이트를 함유하는 동일한 기초 배합물은 동일한 기초 배합물에서 8% L-락트산에 대해 임상의학자 평가 및 강요된선택 (뒤의 결과는 본 명세서에 싣지 않았다)에 의해 크레프성 피부에 대해 현저하게 보다 임상적으로 결정된 향상을 낳는다 (8주에서 p>95%). 보다이, 8% L-락트산 및 0.075% 레티놀을 함유하는 동일한 기초 배합물은 동일한 기초 배합물에서 8% L-락트산 및 0.09% 레티닐 아세테이트에 대해 임상의학자 평가 및 강요된 선택에 의해 크레프성 피부에 대해 현저하게 보다 임상적으로 결정된 향상을 낳는다 (12주에서 p>95%).

결론적으로, 레티닐 팔미테이트는 레티닐 아세테이트와는 반대로 히드록시산 배합물의 항노화 효능을 증가시키지 않는다. 이 효능은 본 발명에서 사용되기에 가장 바람직한 레티노이드인 레티놀을 제조하는 레티닐 아세테이트 대신에 레티놀이 사용되는 경우 더 향상된다.

실시예 8

본 발명의 범위내에 있는 하기 추가 조성물을 제조하였다. 본 발명의 방법에 의해 이들을 제조하였다. 이들은 화장품 용도에 적합하다. 특히, 이 조성물은 주름지고, 선이 있고, 거칠고, 건조하고, 박피가 벗겨지는, 노화된 및(또는) UV-손상된 피부에 도포함으로써 외관 및 촉감을 향상시킬 뿐만 아니라 건강한 피부에 도포함으로써 그들의 퇴화를 예방하거나 지연시키는데 적합하다.

	조성
	8A	8B	8C
성분	화학 약품/CTFA 명	중량/중량 %	중량/중량%	중량/중량%
탈이온수	좌동	47.10	47.28	51.41
디소듐 EDTA	좌동	0.05	0.05	0.05
비검 울트라	규산마그네슘알루미늄	0.60	0.60	0.60
메틸 파라벤	좌동	0.15	0.15	0.15
알로에 베라 분말	알로에 베라 겔	0.10	0.10	0.10
트리에탄올아민 (99%)	좌동	1.20	1.20	1.20
소포제	시메티콘	0.01	0.01	0.01
글리세린	좌동	2.00	2.00	2.00
부틸렌 글리콜	좌동	3.00	3.00	3.00
켈트롤 CG1000	크산탄검	0.20	0.20	0.20
나트로솔 250HHR	히드록시에틸셀룰로스	0.30	0.30	0.50
탈이온수 플러시	좌동	1.00	1.00	1.00
파티오닉 SSL	락틸나트륨스테아릴			0.50
나투르켐 GMHS	글리세릴 히드록시스테아레이트	1.50	1.50	1.50
라네트 18 DEO	스테아릴 알콜	1.50	1.50	1.50
파르솔 MCX	옥틸 메톡시신나메이트에틸헥실 P-메톡시신나메이트	7.50	7.50
유비놀 M-40	벤조페논 3 옥시벤존	2.50	2.50
핀솔브 TN	C12-15 알킬 벤조에이트	3.00	3.00
프로타켐 ISP	이소스테아릴 팔미테이트			6.00
헤테스테르 FAO/파인	C12-15 알킬 옥토네이트			3.00
실리콘 플루이드 50	디메티콘			1.00
콜레스테롤	좌동	0.50	0.50	0.50
알라셀 60	소르비탄 스테아레이트	1.00	1.00	1.00
BHT	부틸레이티드 히드록시톨루엔	0.05	0.05	0.05
비타민 E 아세테이트	토코페릴 아세테이트	0.10	0.10	0.10
Myrj 59	PEG-100 스테아레이트	2.00	2.00	2.0
프리스테렌 4911	스테아린산	3.00	3.00	3.00
프로필파라벤	좌동	0.10	0.10	0.10
실리콘 플루이드 10	디메티콘	2.00	2.00
리놀레아미드 MEA	좌동	1.00	1.00
탈이온수 플러시	좌동	1.50	1.50	1.47
탈이온수	좌동	8.00	8.00	8.29
히드록시카프릴산	좌동			0.10
글리콜산 70%	좌동	5.70	5.70	5.70
암모니아, 수용액 28%	수산화암모늄	1.30	1.30	1.20
탈이온수 플러시	좌동	1.50	1.50	2.23
비타민 A 팔미테이트	레티닐 팔미테이트	0.10	0.10	0.10
비사볼롤	좌동	0.20	0.20	0.20
향료	좌동	0.03	0.03	0.03
레티놀 50%	비타민 A 알콜	0.20	0.02	0.20
레티닐 아세테이트	비타민 A 아세테이트	0.01	0.01
합계	100.00	100.00	100.00

결정 형성 화합물 및 결정 정립 화합물을 함유하는 배리어 성분을 이용함으로써 오일상에서 불안정한 레티노이드가 안정화된 수중유 에멀젼을 생성할 수 있고, 이 에멀젼을 화장품과 같은 피부 보호 조성물에 사용함으로써 각종 피부 질환의 예방과 치료 및 피부질의 향상을 위해 이용할 수 있다.

Claims

(a) 유동 오일을 포함하는 오일 소적을 에멀젼 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%, 및 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 프로피오네이트로 구성된 군으로부터 선택된 오일에 용해되는 레티노이드를 에멀젼 기준으로 0.01 중량% 내지 10 중량% 포함하는 오일상,

(b) 50 중량% 내지 98 중량%의 수성상, 및

(c) 결정 형성 화합물 및 결정 정립 (整粒) 화합물을 포함하는 오일 소적과 수성상 사이에 결정성 배리어층을 제공하는 배리어 성분을 에멀젼 기준으로 1 중량% 내지 20 중량% 포함하고,

배리어층 중 개별 결정의 평균 크기가 현미경 결정 정립 시험 (Microscopic Crystal Sizing Test)에 의해 결정하여, 1㎛ 내지 50㎛이고,

배리어층 중 개별 결정에 대한 개별 오일 소적의 크기비가 5:1 내지 100:1의 범위이고,

유동 오일 및 배리어 성분의 혼합물의 융점이 40℃ 내지 100℃의 범위인 피부 콘디셔닝 조성물을 위한 안정한 수중유 에멀젼.
제1항에 있어서, 결정 형성 화합물이 C₁₂-C₂₂지방산, C₁₂-C₂₂지방산과 그의 비누와의 혼합물, C₁₂-C₂₂지방 알콜, C₁₂-C₂₂지방산 및 C₁₂-C₂₂지방 알콜의 에톡실화유도체, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 결정 정립 화합물이 히드록실화 지방산, 히드록실화 지방 알콜, 및 그의 에톡실화 유도체, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 유동 오일이 이소스테아릴 팔미테이트, 트리데실 살리실레이트, C_12-15옥타노에이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트로 구성된 군으로부터 선택된 것인 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 레티노이드가 레티놀 및 레티닐 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 것인 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 물을 40% 이상 함유하는 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 조성물의 수성상이 알파 히드록시산을 함유하는 에멀젼.
제1 또는 2항에 있어서, 50℃에서 조성물의 반감기가 15일 이상인 에멀젼.
(1) 수성상을 제조하고 혼합하면서, 75℃ 내지 80℃ 범위의 온도로 가열하는 단계,

(2) 유동 오일 및 배리어 성분 화합물을 함유하는 혼합물을 제조하여 혼합하면서 75℃ 내지 80℃ 범위의 온도로 혼합물을 가열하는 단계,

(3) 수성상에 단계 (2)의 혼합물을 서서히 첨가하는 단계,

(4) 75℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 15분 이상 동안 단계 (3)에서 얻은 혼합물을 혼합하는 단계,

(5) 단계 (4)에서 얻은 혼합물을 혼합하면서, 50℃ 내지 55℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후 레티노이드를 첨가하는 단계,

(6) 저장 용기에 충전하는 단계를 포함하는, 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 안정한 수중유 에멀젼의 제조 방법.
제9항에 있어서, 단계 (4) 이후에 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 히드록시산을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.