JP3472453B2

JP3472453B2 - スキンケア組成物用水中油型エマルション中の不安定レチノイドの安定化

Info

Publication number: JP3472453B2
Application number: JP24738297A
Authority: JP
Inventors: ステフアン・サミユエル・アビ; アレクサンダー・リツプス; プレム・チヤンダー; マーク・エドワード・リアーク
Original assignee: ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2003-12-02
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: IN189567B; AR009088A1; EP0832643B1; EP0832643A2; CA2213036C; DE69709516T2; BR9704766A; MX9706435A; EP0832643A3; DE69709516D1; TW508246B; AU710602B2; KR100310426B1; KR19980024742A; JPH10101525A; ID19191A; CN1185942A; CN1104886C; US5744148A; CA2213036A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水中油型エマルシ
ョン中にレチノール又はその短鎖エステルを含有するス
キンケア組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然及び合成ビタミンＡ誘導体は、種々
の皮膚障害の処置において広く使用され、かつ皮膚の補
修剤又は再生剤として使用されている。レチノイン酸
は、種々の皮膚状態、例えばにきび、しわ、乾癬、年齢
によるしみ及び変色を処置するために使用されている。
例えば、バールクイスト（Ｖａｈｌｑｕｉｓｔ），Ａ．
等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．９
４、ホーランド（Ｈｏｌｌａｎｄ）Ｄ．Ｂ．及びクンリ
フェ（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ），Ｗ．Ｊ．（１９９０）、４
９６〜４９８ページ；エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｃ．Ｎ．
等、「ファルマコロジー・オブ・レチノールズ・イン・
スキン（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＲｅｔｉｎｏ
ｌｓｉｎＳｋｉｎ）」、バーゼル（Ｖａｓｅｌ）、
カルガー（Ｋａｒｇｅｒ）、Ｖｏｌ．３、（１９８
９）、２４９〜２５２ページ；ロヴェ（Ｌｏｗｅ），
Ｎ．Ｊ．等、「ファルマコロジー・オブ・レチノールズ
・イン・スキン」、Ｖｏｌ．３（１９８９）、２４０〜
２４８ページ；ＰＣＴ特許出願第（ＷＯ）９３／１９７
４３号明細書参照。

【０００３】レチノール又はレチノールの短鎖エステル
の使用は、レチノイン酸よりも有利であると考えられて
いる。レチノールは、人体内で自然に生じ、通常の上皮
細胞分化に必須である内因性化合物である。レチノール
の短鎖エステルは、生体内で加水分解して、レチノール
を生じる。レチノール及びレチニルエステルは、レチノ
イン酸よりも安全であると考えられる。

【０００４】長鎖レチニルエステル、特にレチニルパル
ミテートは、スキンコスメティック組成物において広く
使用されている。このような組成物は、例えば、チェズ
ブラフ−ポンズ（Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄ’
ｓ）により製造されたエージ・デファイング・コンプレ
ックス（ＡｇｅＤｅｆｙｉｎｇＣｏｍｐｌｅｘ）^R
のような水中油型エマルションであってよい。しかしな
がら、本発明の関与により、レチノール又はレチノール
の短鎖エステルが、レチニルパルミテート（実施例７参
照）のようなレチノールの長鎖エステルよりもより効力
があることが分かった。レチニルパルミテートが生体内
でレチノールに加水分解されず、かつ／又は皮膚に浸透
しないと考えられる。

【０００５】残念ながら、レチノール及び短鎖レチニル
エステルは、レチノイン酸又は長鎖レチニルエステルよ
りも不安定である。イドソン（Ｉｄｓｏｎ）、「ビタミ
ンズ・アンド・ザ・スキン（Ｖｉｔａｍｉｎｓａｎｄ
ｔｈｅＳｋｉｎ）」、コスメティックス＆トイレタ
リーズ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅ
ｓ）、Ｖｏｌ．１０８、１９９３年１２月、７９〜９４
ページ、アルアード・パブリッシング・コーポレーショ
ン（ＡｌｌｕｒｅｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｒ
ｐ．）（１９９３）；ホフマン−ラロチェ（Ｈｏｆｆ
ｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）Ｉｎｃ．、データ・シート
（ＤａｔａＳｈｅｅｔ）「ビタミンＡ−ザ‘ノルマラ
イザー’（ＶｉｔａｍｉｎＡ−Ｔｈｅ‘Ｎｏｒｍａｌ
ｉｚｅｒ’）」、ロチェ・ビタミンズ＆ファイン・ケミ
カルズ（ＲｏｃｈｅＶｉｔａｍｉｎｓ＆Ｆｉｎｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；ホフマン−ラロチェＩｎ
ｃ．プロダクト・データ（ＰｒｏｄｕｃｔＤａｔａ）
「ビタミンＡ・アルコール・ブレンド（Ｖｉｔａｍｉｎ
ＡＡｌｃｏｈｏｌＢｌｅｎｄ）」参照。特に、こ
れらは、水の存在下で迅速に分解する。

【０００６】無水レチノール含有組成物は、この技術に
おいて公知である。例えば、デュラック（Ｄｕｌａｋ）
等、米国特許（Ｕ．Ｓ．）第４，８８８，３６３号明細
書及びウィルモット（Ｗｉｌｍｏｔｔ）等、米国特許第
４，８２６，８２８号明細書参照。しかし、このような
組成物は、一般に、水溶性スキンベネフィット成分を、
特にこのような成分が高い量で包含されるべきである場
合でも包含しない。

【０００７】レチノールを油相中に含有する油中水型エ
マルションも公知である。例えば、欧州特許第４４０，
３９８号明細書（ジョンソン・アンド・ジョンソン）、
国際特許出願（ＷＯ）第９３／０００８５号明細書（ジ
ョンソン＆ジョンソン）及び欧州特許出願第６３１，７
７２号明細書（ジョンソン＆ジョンソン）参照。無水組
成物及び油中水型エマルションの双方の一連の欠点は、
連続相が油相であるので、水中油型エマルションより油
っぽく、かつ化粧品としてあまり興味がひかれないこと
である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、レチノール又
はレチノールの短鎖エステルを、水中油型エマルション
へと処方することが望まれる。しかしながら、（無水系
又は油中水型エマルションに比較して）このような系に
おいて、レチノイドが水性相に、より著しくさらされる
ことにより、このような系で、不安定なレチノイドを安
定化させることはできなかった。例えば、その１ペー
ジ、３４〜３７行に、水中油型エマルション中のレチノ
イドが「不安定であり．．．かつ化学的に分解し、かつ
従って、その申し立てられた使用のための時間にわたっ
て役に立たない（ａｒｅｕｎｓｔａｂｌｅ．．．ａｎ
ｄｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｄｅｇｒａｄｅａｎｄ
ａｒｅ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｕｎａｖａｉｌａｂｌｅ
ｏｖｅｒｔｉｍｅｆｏｒｔｈｅｉｒａｌｌｅｇ
ｅｄｕｔｉｌｉｔｙ）」ことが教義されている前記欧
州特許第４４０，３９８号明細書参照。前記国際特許出
願（ＷＯ）第９３００８５号明細書は、その８ページ、
２〜７行に、次のように教義している；「はっきりと分
からない理由から、市販製品に関する安定性満足度は、
特定な形のエマルション、すなわち油中水型エマルショ
ンを利用することによってのみ、そのうえ特定な安定化
系を使用することによってのみ、ある特定のレチノイド
に関して達成された（Ｆｏｒｒｅａｓｏｎｓｗｈｉ
ｃｈａｒｅｎｏｔｃｌｅａｒｌｙｕｎｄｅｒｓ
ｔｏｏｄ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙｓａｔｉｓｆａｃｔｏ
ｒｙｆｏｒａｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｐｒｏｄｕ
ｃｔｈａｓｂｅｅｎａｃｈｉｅｖａｂｌｅｆｏｒ
ｃｅｒｔａｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓｏｎｌｙｂｙｕｔｉｌｉｚｉｎｇａｓｐ
ｅｃｉｆｉｃｆｏｒｍｏｆｅｍｕｌｓｉｏｎ，
ｉ．ｅ．ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ，ａｎｄｔｈｅｎ，
ｏｎｌｙｂｙｅｍｐｌｏｙｉｎｇａｓｐｅｃｉ
ｆｉｃｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｓｙｓｔｅｍ）」。

【０００９】本発明は、一部には、可溶化される不安定
レチノイドを含有する油滴を形成するために特定な油相
を使用しかつ油滴のために特定の寸法の結晶のバリア層
を形成するために固体化合物の選択した組合せを使用す
るといったいくつかの重要なパラメータの組合せによっ
て、不安定なレチノイド、すなわち、レチノール又はそ
の短鎖エステルが水中油型エマルション中で安定化され
うるという発見に基づいている。

【００１０】結晶バリア層によって取り巻かれた油滴を
形成するために本発明において使用される固体化合物及
び／又は油状物は、スキンケア組成物中で、例えば皮膚
軟化剤として使用されている。これらの組成物のいくつ
かは、レチノイド、よりしばしばレチノイン酸又はレチ
ニルパルミテートも包含する。例えば、ルーマニア特許
（ＲＯ）第９２、５７６号明細書、同第９３、８０７号
明細書、同第８４、８２３号明細書；米国特許第３、９
０６、１０８号明細書（Ｆｅｌｔｙ等）；米国特許５３
８０７６４号明細書（Ｈｅｒｚｏｇ）；米国特許第４、
９８１、８４５号明細書（Ｐｅｒｅｉｒａ）；米国特許
第５、０３７、８５０号明細書（Ｅｌｌｉｏｔｔ等）；
米国特許第４、３３３、９２４号明細書（Ｂｏｗｌｅｙ
等）；米国特許第５、４９２、８９４号明細書（Ｂａｓ
ｃｏｍ等）の要約参照。しかしながら、このような組成
物は、本発明とは、少なくとも、それらが、定義された
大きさの結晶のバリアによって取り巻かれた油滴内に不
安定なレチノイド（レチノール又はその短鎖エステル）
を含有していない点で異なっている。該先行技術は、レ
チノール又はその短鎖エステルを含有する安定な水中油
型エマルションを提供しない。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、一部には、ス
キンコンディショニング用の水中油型エマルションを包
含し、その際、このエマルションは、（ａ）エマルションの０．１〜５０重量％の、流状油か
ら構成される油滴、及びエマルションの０．００１〜１
０重量％の、レチノール及びレチノールのＣ₂〜Ｃ₃−エ
ステルからなる群から選択されるレチノイド（ここでレ
チノイドは油中に可溶化される）を包含する油相；（ｂ）エマルションの５０〜９８重量％の水性相；及び（ｃ）エマルションの１〜２０重量％のバリア成分（こ
こでバリア成分は、油滴と水性相との間に結晶バリア層
を提供する）を含有し、その際、バリア層中の結晶の大
きさは、顕微鏡結晶定寸試験（後記）によって測定し
て、１μｍ〜５０μｍの範囲であり；かつその際、個々
の油敵対バリア層中の個々の結晶の大きさの比は、５：
１〜１００：１の範囲であり；かつその際、流状油及び
バリア成分の混合物の融点は、４０℃〜１００℃の範囲
である。

【００１２】ここで使用した「コンディショニング」な
る用語は、乾燥肌、光損傷肌、しわの外観、年齢による
しみ、老化した肌の予防及び処置、角質層柔軟性の増大
及び一般に血色のよい輝き及び肌の質の増強を意味す
る。この組成物は、皮膚落屑及び表皮分化を改善するた
めに使用してもよい。

【００１３】本発明によれば、可溶化される不安定レチ
ノイドを含有しかつ定義した大きさの範囲の結晶のバリ
アによって取り囲まれた油滴を考案することによって、
水中油型エマルション中のレチノイドの安定性が実質的
に改善される。レチノイドを含有しかつ結晶バリアによ
って取り巻かれた油滴の存在は、本発明により、融点、
結晶の大きさ及びより詳しく下記する溶解性要件を満た
す流状油及びバリア成分を選択することによって保証さ
れる。

【００１４】発明の詳細な説明全ての量は、他に記載のない限り、水中油型エマルショ
ンの重量によるものである。

【００１５】本発明の組成物中に包含される水中油型エ
マルションは、連続水性相中に油滴を含有する。

【００１６】油滴は、第一の必須成分として、レチノー
ル及びレチノールのＣ₂〜Ｃ₃エステルからなる群から選
択されるレチノイドを含有する。実施例７中に記載した
ように、これらの化合物は、レチニルパルミテートより
効力がある。

【００１７】ここで使用される「レチノール」なる用語
は、次のレチノールの異性体を包含する；全−トランス
−レチノール、１３−シス−レチノール、１１−シス−
レチノール、９−シス−レチノール、３，４−ジデヒド
ロ−レチノール。有利な異性体は、全−トランス−レチ
ノール、１３−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ
−レチノール、９−シス−レチノールである。最も有利
なものは、その広い市販での入手性により、全−トラン
ス−レチノールである。

【００１８】レチニルエステルは、レチノールのエステ
ルである。「レチノール」なる用語は、前に定義したも
のである。本発明で使用するために適当なレチニルエス
テルは、レチノールのＣ₂及びＣ₃エステルであり、レチ
ニルアセテート及びレチニルプロピオネートとしても知
られている。レチニルアセテートは、最も効力があり、
最も市販で入手可能であり、最も安価であるので、特に
有利なエステルである。同じ理由により、本発明で使用
するための最も有利なレチノイドはレチノールである。

【００１９】レチノール又はレチニルエステルを、本発
明の組成物において、エマルションの０．００１〜１０
重量％の量で、有利には０．０１〜０．５重量％の量
で、最も有利には０．０５重量％〜０．２重量％の量で
使用する。

【００２０】本発明のエマルション中の油相の第二の必
須成分は、流状油である。本発明のエマルション中の油
相は、単一化合物又は化合物の混合物から形成されてい
てよい。本発明による油相は、流状であり、かつ貯蔵温
度（典型的には２５℃）で、必要量のレチノール又はそ
のＣ₂〜Ｃ₃エステルを可溶化することができなくてはな
らない。さらに、油相とバリア成分との混合物は、より
詳しく下記する融点試験を満たさなくてはならない。こ
こで使用した「流状」なる用語は、２５℃で、油状物の
少なくとも５０％が液体であることを意味する。

【００２１】油相を形成するための適当な化合物は、こ
れに限定されないが、前記した融点及び溶解性要件を満
たす限り、脂肪酸又は脂肪アルコールのエステル及び炭
化水素、有利には脂肪酸又は脂肪アルコールのモノエス
テルを包含する。最も有利には、流状油は、イソステア
リルパルミテート、トリデシルサリチレート、Ｃ₁₂〜Ｃ
₁₅オクタノエート、イソプロピルステアレート、イソプ
ロピルミリステート及びイソプロピルパルミテートから
なる群から選択される。

【００２２】レチノイドを含有する油滴は、本発明のエ
マルション中に、エマルションの０．１〜５０重量％、
有利には１〜３０重量％、最も有利には５〜１５重量％
の量で包含されていてよい。

【００２３】本発明のエマルションの第３の必須成分
は、バリア成分である。ここで使用される「バリア成
分」なる用語は、少なくとも２種類の化合物の混合物を
意味し：第一の化合物は、結晶の形成のために使用され
る化合物（「結晶形成化合物」）であり；第二のもの
は、結晶の大きさを制御するために必要とされる化合物
（「結晶定寸化合物」）である。本発明の関与により、
結晶形成化合物のみを使用する場合、形成された結晶は
大きすぎ（実施例４参照）かつレチノイドはこのような
組成物中で不安定であることが分かった。又、第二の結
晶定寸化合物は、それ自体で十分な大きさの結晶を形成
することはできないが、結晶の大きさを制御することが
分かった（実施例５参照）。結晶形成化合物及び結晶定
寸化合物の共存が、レチノイドを安定化するために必要
である。

【００２４】結晶の大きさは、本発明のエマルションの
安定性を確実にするために重要である。油滴を取り巻く
結晶が大きすぎると、結晶は、油／水界面から移行し、
エマルション中に別個のものとして残留する。結晶が小
さすぎると、油相の水への暴露が増大する。どちらの場
合にも、油相中でのレチノイドの安定性は減退する。本
発明のエマルションにおける個々の結晶の平均の大きさ
は、顕微鏡結晶定寸試験によって測定して、１μｍ〜５
０μｍの範囲、有利には１μｍ〜２０μｍの範囲及び最
も有利には５μｍ〜１０μｍの範囲である。流状相及び
結晶バリアを組成する成分の特性及び量は、結晶の大き
さを決定する。

【００２５】顕微鏡定寸試験（Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ
ＣｒｙｓｔａｌＳｉｚｉｎｇＴｅｓｔ）意図された流状油及びバリアを形成する化合物は、最終
エマルションのために意図されたものと同じ割合で共溶
融される。共溶融混合物１滴を、カバースリップを有す
る顕微鏡スライド上に置く。顕微鏡で結晶の大きさ及び
形を観察する。結晶は、小さくかつ比較的平滑であるべ
きである（鋭い針のようではない）。大きさを、顕微鏡
写真を撮り、結晶を定規で測り、倍率を考慮に入れるこ
とにより測定する。いくつかの結晶（すなわち、少なく
とも５個の結晶及び有利には少なくとも１０個の結晶）
の寸法を計り、平均を求めて、非定型性の結晶又は結晶
のクラスターを測定する危険を避ける。

【００２６】初めに、結晶化パターンを、クロスポラー
ル（ｃｒｏｓｓｐｏｌａｒ）条件下で光学顕微鏡を用い
て、質的に観察してもよい。初めの観察結果が、結晶が
適当な大きさであるという場合に、前記したような顕微
鏡定寸試験を行う。

【００２７】融点さらに、バリア成分及び流状油は、混合物の融点が４０
℃〜１００℃の範囲であるような量で選択しなくてはな
らない。融点は、結晶バリアが貯蔵の間に存在し、さら
に、油相が局所適用の間に放出することを保証するため
に、この範囲内でなくてはならない。有利には、混合物
の融点は、４０℃〜７５℃の範囲、最も有利には４５℃
〜５５℃の範囲である。さらに、流状油及びバリア成分
の混合物の融点は、かなりシャープでなくてはならな
ず、すなわち、バリア成分及び流状油中の成分が全て互
いに非常に相溶性でなくてはならない。融点における開
きは２５℃より上であってはならず、有利には１０℃よ
り上であってはならず、最も有利には、融点は示差走査
熱分析（ＤＳＣ）により測定して、単独シャープピーク
である。

【００２８】バリア成分（すなわちバリア層を形成する
少なくとも２種の化合物の混合物）を、本発明の組成物
において、エマルションの１〜２０重量％、有利には約
５〜約１５重量％、最も有利には約８〜約１２重量％の
量で使用する。

【００２９】前記したように、本発明によるバリア層
は、少なくとも２種の化合物：結晶形成化合物及び結晶
定寸化合物の相互作用によって形成される。結晶定寸化
合物は、結晶形成化合物の１〜７５重量％、有利には５
〜４０重量％、最も有利には１０〜２０重量％の程度で
添加される。

【００３０】本発明のエマルション中で使用するための
適当な結晶形成化合物は、これに限定されないが、脂肪
酸、脂肪酸とその石けんとの混合物、脂肪アルコール及
び脂肪酸又は脂肪アルコールのエトキシル化された誘導
体、ステロール（例えばラノリン又はコレステロール）
及びそれらの混合物を包含する。有利には、結晶形成化
合物は、Ｃ₁₂〜Ｃ₂₂（有利にはＣ₁₆〜Ｃ₂₂）脂肪酸又は
アルコール又はそのエトキシル化された誘導体及びそれ
らの混合物からなる群から選択される。最も有利には、
結晶形成化合物は、パルミチン酸、ステアリン酸、ステ
アリルアルコール、セチルアルコール、ベヘン酸、ベヘ
ニルアルコール、コレステロール及びソルビタンステア
レート及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【００３１】結晶定寸化合物は、ヒドロキシル化された
脂肪酸又はアルコール（Ｃ_１２〜Ｃ_２２）及びそれらの
誘導体からなる群から選択される。有利には、ヒドロキ
シル化された脂肪酸又はアルコール又は混合物が使用さ
れる。有利な鎖長は、Ｃ_１６〜Ｃ_２２である。最も有利
には、結晶定寸化合物は、グリセリルモノヒドロキシス
テアレート、ヒドロキシステアリン酸、及びそれらの混
合物からなる群から選択される。

【００３２】結晶定寸化合物は、結晶バリア層を形成す
る実際の結晶中に含有されていてもいなくてもよい。結
晶定寸化合物は、結晶の大きさを調節し、したがって、
適当な結晶バリアを形成する際に必須であるが、その位
置は、結晶中でも、又は油滴中でも、又は二つの位置の
組合せでもよい。

【００３３】本発明のエマルション中の個々の油滴対個
々の結晶の相対的大きさは、５：１〜１００：１の範
囲、有利には５：１〜５０：１の範囲、最も有利には
５：１〜２０：１の範囲である。結晶の大きさは、前記
したような顕微鏡結晶定寸試験により測定される。油滴
の大きさも、顕微鏡結晶定寸試験又は粒径分析器（例え
ば、マステサイザー^R（Ｍａｓｔｅｓｉｚｅｒ））を用
いて測定されうる。

【００３４】油滴及び油滴を取り巻く結晶から形成され
る粒子の全体的大きさも、本発明によれば重要である。
粒子中のレチノイドの半減期は、粒子の大きさに反比例
する。粒子が大きいほど、レチノイドの拡散はゆっくり
である。またエマルションの物理的安定性は、粒径があ
まりに大きすぎる場合に影響を受ける。従って、粒径
は、レチノイドの化学的安定性を達成し、またエマルシ
ョンの物理的安定性を保つようでなくてはならない。本
発明の関与により、容量平均粒径が５μｍ〜５００μ
ｍ、有利には１０μｍ〜５０μｍの範囲であるべきであ
ることが分かった。

【００３５】この粒径は、粒径分析器（マステサイザー
^R等）を用い、かつマステサイザーマニュアルに記載さ
れたようにしてｄ（５．３）又はｄ（４．３）平均粒径
を測定することにより測定されうる。

【００３６】本発明のエマルションの他の必須成分は、
水性相にある。本発明のエマルションの水性相は、少な
くとも２０％の水を包含する。しかしながら、本発明の
エマルションの特に有利な点は、これらが大量の水が組
み込んでいてよいということである。有利なエマルショ
ンは、少なくとも４０％の水、有利には４０％〜９５％
の水、最も有利には６０％〜７０％の水を含有する。水
性相は、場合により、他の水溶性溶剤又は成分を含有し
ていてよい。水性相中に組み込まれる特に有利な水溶性
成分は、より詳しく下記するようなヒドロキシ酸であ
る。水性相の合計は、有利には、エマルションの少なく
とも６５重量％、最も有利には少なくとも７０重量％で
ある。

【００３７】本発明の組成物は、５０℃で少なくとも１
５日、有利には２０〜４５日、最も有利には３５〜４５
日の半減期を有する。

【００３８】「半減期」は、レチノール又はその短鎖エ
ステルが、与えられた温度で、その当初濃度の半分まで
分解するのにかかる時間として定義される。

【００３９】本発明による有利な組成物は、皮膚上での
このようなアルコールの乾燥及び刺激作用を避けるため
に、実質的に、メタノール、エタノール又はプロパノー
ルのような低級鎖単純アルコールを有しない。

【００４０】組成物のｐＨは、２．５〜１０の範囲であ
る。有利な本発明の組成物は、約６〜約９、最も有利に
は約６．５〜約７．５のｐＨを有する。

【００４１】本発明のエマルションが、複エマルション
を包含する他のエマルションと一緒に混合されていてよ
いことが分かった。さらに、本発明のエマルションは、
本発明の流状油（液状油状物）又はレチノイドを含有し
ない他の油滴を含有していてよい。油相が前記油滴を約
０．１〜約５０％含有する水中油型エマルションを含む
限り、その組成物は本発明の範囲内である。

【００４２】任意のスキンベネフィット材料及びコスメ
ティック添加物種々の種類のスキンベネフィット成分が本発明のコスメ
ティックエマルション中に存在していてよい。この範疇
に限定されないが、一般的な例は、抗しわ化合物及び日
焼け止め剤及びなめし剤を包含する。

【００４３】特に有利な任意の成分は、ヒドロキシ酸で
ある。本発明のエマルションの利点の一つは、高い量の
水性相を組み込むことができることである。従って、一
般には高い量の水溶性活性剤及び特にヒドロキシ酸が、
レチノイド活性剤と共存していてよい。

【００４４】ヒドロキシ酸は、α−ヒドロキシ酸、β−
ヒドロキシ酸、他のヒドロキシカルボン酸（例えば、ジ
ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸、ヒド
ロキシトリカルボン酸）及びそれらの混合物又はそれら
の立体異性体（ＤＬ、Ｄ又はＬ）の組合せから選択され
うる。

【００４５】ヒドロキシ酸は、α−ヒドロキシ酸、β−
ヒドロキシ酸（例えばサリチル酸）、他のヒドロキシカ
ルボン酸（例えば、ジヒドロキシカルボン酸、ヒドロキ
シジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸）及びそれ
らの混合物又はそれらの立体異性体（ＤＬ、Ｄ又はＬ）
の組合せから選択されうる。

【００４６】有利なヒドロキシ酸（ｉｉ）は、一般式
（１）

【００４７】

【化１】

【００４８】［式中、Ｍは、Ｈ又は炭素原子１〜２７個
を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖で
ある］を有するα−ヒドロキシ酸から選択される。

【００４９】さらに有利には、ヒドロキシ酸は、グリコ
ール酸、乳酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ヒドロキシ
ラウリン酸及びそれらの混合物から選択される。立体異
性体が存在する場合、Ｌ−異性体が最も有利である。

【００５０】有利には、本発明によるエマルション中に
存在するヒドロキシ酸成分の量は、エマルションの０．
０１〜２０重量％、より有利には０．０５〜１２重量％
及び最も有利には０．５〜８重量％である。

【００５１】日焼け止め剤は、紫外線遮断のために一般
に使用される材料のものを包含する。実例となる化合物
は、ＰＡＢＡの誘導体、シンナメート及びサリチレート
である。例えば、オクチルメトキシシンナメート及び２
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベ
ンゾンとしても知られている）を使用することができ
る。オクチルメトキシシンナメート及び２−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゾフェノンは、それぞれ、商標名パ
ルソル（Ｐａｒｓｏｌ）ＭＣＸ及びベンゾフェノン−３
で市販で得られる。エマルション中で使用される日焼け
止め剤の正確な量は、太陽のＵＶ放射からの望まれる保
護の程度に応じて変化しうる。

【００５２】本発明のコスメティック組成物中の任意の
添加成分は、粘稠剤である。粘稠剤は、通常、エマルシ
ョンの概して０．１〜２０重量％、有利には０．５〜１
０重量％の量で存在する。例としての粘稠剤は、商標名
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）でＢ．Ｆ．グッドリ
ッヒ・カンパニー（ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｏｍｐａｎ
ｙ）から得られる架橋ポリアクリレート材料である。キ
サンタン、カラゲナン、ゼラチン、カラヤ、ペクチン及
びイナゴマメゴムのようなゴムを使用してもよい。一定
の環境下で、粘稠機能は、シリコーン又は皮膚軟化剤と
しても役立つ材料によって完成されてもよい。例えば、
１０センチストークスを超えるシリコーンゴム及びグリ
セロールステアレートのようなエステルは、二機能性を
有する。

【００５３】粉末が、本発明のコスメティック組成物中
に組み込まれていてよい。これらの粉末は、チョーク、
タルク、フラー土、カオリン、デンプン、スメクタイト
クレー、化学的に変性したケイ酸アルミニウムマグネシ
ウム、有機的に変性したモンモリロナイトクレー、水和
ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、アルミニウム
デンプンオクテニルスクシネート及びそれらの混合物を
包含する。

【００５４】他の少量の添加成分も、コスメティック組
成物中に組み込まれていてよい。これらの成分は、着色
剤、不透明剤及び香料を包含する。これらの他の少量添
加材料の量は、ほぼエマルションの０．００１重量％〜
２０重量％で変化してよい。

【００５５】さらに、他の成分が結晶の位置を妨げない
ことを保証することは重要であり、例えば、高いＨＬＢ
の乳化剤を使用する場合、結晶は破壊されうる。

【００５６】組成物の製造本発明の組成物を製造する有利な方法は、次の工程を包
含する：（１）水性相を用意し、混合しながら７５〜８０℃まで
加熱し；（２）流状油及びバリア成分化合物を含有するがレチノ
イドを含有しない油相を用意し、混合しながら７５〜８
０℃まで加熱し；（３）油相を水性相へゆっくりと添加し、その際、双方
の相は７５〜８０℃であり；（４）工程（３）で得られた混合物を７５〜８０℃で少
なくとも１５分間混合し；（５）混合物を５０〜５５℃まで冷却後に、混合しなが
らレチノイドを添加し；（６）貯蔵容器中に充填する。

【００５７】最終組成物がヒドロキシ酸を含有する場
合、ヒドロキシ酸を、有利には、工程（４）の後に、５
０〜６０℃で、別に添加する。

【００５８】組成物の使用本発明による組成物は、主として、ヒト皮膚への局所適
用のための製品として、特に皮膚のコンディショニング
及び平滑化、及び乾燥した、しわのある又は老化した肌
の外観を予防又は減少するための薬剤として意図され
る。使用の際に、少量の、例えば１〜１００ｍｌの組成
物を、適当な容器又はアプリケータから皮膚の露出面に
適用し、必要に応じて、次いでそれを手又は指又は適当
な装置を用いて皮膚の上に広げかつ／又は擦り込む。

【００５９】製品形及びパッケージング本発明のエマルションを、ローション、液状クリーム、
クリーム又はゲルとして処方することができる。組成物
を、その粘度及び消費者による意図された使用に合わせ
て、適当な容器に充填することができる。例えば、ロー
ション又は液状クリームは、ボトル又はロールボールア
プリケータ又はカプセル又は推進薬駆動エーロゾル装置
又は指での操作に適当なポンプを備える容器中に充填す
ることができる。組成物がクリームである場合、変形不
可能な容器、又はチューブ又は蓋付きジャーのような絞
り出し容器中に簡単に貯蔵することができる。

【００６０】本発明は、それ故に、前記したコスメティ
ック上許容性の組成物を含有する密閉容器も提供する。

【００６１】

【実施例】次の特定な例で本発明をさらに説明する。

【００６２】安定性評価試験すべき組成物を製造し、ジャー又は高密度ポリエチ
レン（ＨＤＰＥ）チューブ中に充填する。ジャー又はチ
ューブを密封し、貯蔵のために、３０℃、４１℃又は５
０℃のオーブン中に入れた。５０℃で行われた安定性研
究は、促進安定性研究であった。半減期は、５０℃：３
０℃：２５℃：２０℃で１：６：９：１８の比で温度に
左右される。例えば、５０℃で４０日の半減期は、３０
℃で８カ月、２５℃（標準室温）で１年及び２０℃で２
年に相当する。さらに、安定性研究は、下記するような
過剰の酸素の存在下で、不利な条件での試料の貯蔵によ
り促進された。市販試料における最適安定性に関して、
我々は、アルゴン（有利には）又は窒素の不活性雰囲気
中に系を置くことを推奨する。過剰な空気の不在によ
り、レチノール安定性は少なくとも２倍増大する。曝気
条件下で行われる安定性研究のために、チューブ又はジ
ャーに組成物を１／３充填し、２／３ヘッドスペースを
とり、かつそれぞれの時点で曝気した。当初レチノール
の１０％より少量が酸化されずに残留されるまで、組成
物を規則的時間間隔で分析する。

【００６３】下記の例中の安定性研究を、曝気条件下で
行った。

【００６４】我々の研究は、本発明のために評価された
組成物中でのレチノール酸化が、レチノール濃度に関す
る一次動力学（ｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒｋｉｎｅｔｉ
ｃ）に従うことを示した。それゆえに、反応半減期を決
定するために、レチノール濃度（ｌｎＣ）の自然対数を
貯蔵時間（ｔ）に対してプロットし、かつスロープｋを
有する直線を得、その際、ｋは、時間の逆数単位（ｒｅ
ｃｉｐｒｏｃａｌｕｎｉｔ）におけるレチノール酸化
速度である。次いで、研究における系中でのレチノール
の半減期（ｔ１／２）を、ｌｎ２／ｋ比によって決定す
る。

【００６５】ＨＰＬＣによるレチノールの分析全ての試料を、高圧液体クロマトグラフィー（ハードウ
エア：ウォーターズ６００−ＭＳシステム・コントロー
ラー（Ｗａｔｅｒｓ６００−ＭＳｓｙｓｔｅｍｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）、ウォーターズ７１７・オート
サンプラー（Ｗａｔｅｒｓ７１７ａｕｔｏｓａｍｐ
ｌｅｒ）、ウォーターズ９９６フォトダイオード・アレ
イ・ディテクター（Ｗａｔｅｒｓ９６６ｐｈｏｔｏ
ｄｉｏｄｅａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ソフト
ウエア：ミレニウム（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）２０１０）
を用いて、レチノール含量に関して分析した。レチノー
ル分析のために使用したカラムパラメータは次のような
ものであった：カラム：ヌクレオシルＣ１８５μｍ（Ｓｉｇｍ
ａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍカタログ＃：Ｚ２２６１８１

【００６６】注入容量：１０μｌ流量：１ｍｌ／ｍｉｎ運転時間：１０分検出器：フォトダイオードアレイを用いて３２５
ｎｍでＵＶ／可視滞留時間：レチノールに関して約５分。

【００６７】標準溶液製造標準曲線を、レチノール含量に関して試料を分析するた
びに作成した。イソプロパノール中でレチノールブレン
ドを連続的に希釈することによりレチノール標準液を製
造し、最終濃度０、１０、２０、３０、４０及び５０ｐ
ｐｍ（ｗ／ｗ）を有する標準溶液を得た。標準溶液を週
ごとに製造し、−２１℃で貯蔵した。

【００６８】試料製造ほとんどの試料はイソプロパノール中での簡単な希釈に
よって製造され、従って、最終レチノール濃度は、標準
曲線の範囲内、有利には約３０ｐｐｍであった。

【００６９】ゴムを含有する濃厚クリームのようなエマ
ルション試料は、製造するのがより困難である。エマル
ションからのレチノールの完全な抽出を保証するため
に、試料を次の方法で処理した：正確に測定した試料約
０．５ｇを最初に水６〜７ｇと混合し、かつ渦を生じさ
せ、スラリーを形成した。次いで、イソプロパノール約
１０ｇをスラリーに添加し、次いで第二の渦巻工程を続
けた。次いで、試料をイソプロパノールを用いて最終重
量に至らせた。引き続き、試料を、０．２μｍ使い捨て
フィルターを備える使い捨てシリンジを用いて濾過し
た。

【００７０】全ての試料を、化学天秤を用いて、ｗ／ｗ
ベースで３つ又は５つ製造した。

【００７１】ＨＰＬＣによるレチニルアセテートの分析レチノールと同様の方法及び同様の移動相を使用する。
レチニルアセテートは、レチノールの約３０秒間後に溶
出する。

【００７２】実施例１組成物１、２及び３（全て本発明の範囲内）を製造し
た。

【００７３】

【表１】

【００７４】組成物を製造するために次の手順を使用し
た：１．オーバーヘッドミキサー中で混合しながら、水相
（Ａ）を７５〜８０℃まで加熱する２．混合しながら、油相（Ｂ）を７５〜８０℃まで加熱
する３．双方の相が７５〜８０℃で、油相（Ｂ）を水相
（Ａ）へゆっくりと添加する４．油相の残留物を洗い流すために７５〜８０℃まで加
熱した（Ｃ）からの水を使用する５．７５〜８０℃で少なくとも１５ｍｉｎ．混合する６．冷却を開始する７．室温で相（Ｄ）を製造し、かつ（ＡＢＣ）に５０〜
６０℃で添加する８．混合しながら、５０℃〜５５℃でバッチにレチノー
ルブレンド（Ｅ）を添加する９．４０℃まで冷却しながら混合する１０．混合しながら４０℃で（Ｆ）を添加する１１．混合を中断し、かつ貯蔵容器中に充填する。

【００７５】観察：組成物１、２及び３は、実質的に、
光学顕微鏡で観察した場合に類似の特性を有した：クロ
スポラール下で観察した場合に、それぞれの液滴の周囲
の明るい複屈折サークルの存在によって決定されるよう
な、結晶バリア層によって取り巻かれた直径約５０ミク
ロンの球状油滴。このことは、バルク水性相が個々の結
晶を実質的に含まないという事実によって証明された。
顕微鏡結晶定寸試験を用いて、結晶は、規則的に形づけ
られ、かつ直径約８ミクロンであることが分かった。

【００７６】比較例２比較組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ（全て本発明
の範囲外）を製造した：

【００７７】

【表２】

【００７８】レチノールブレンドはＡ〜Ｇ中に完全に可
溶性又は容易に分散性であった。

【００７９】組成物Ａ〜Ｇはバリア成分を含有しなかっ
た。

【００８０】組成物１〜３（実施例１）及び比較組成物
Ａ〜Ｇの貯蔵安定性を、前記の方法により測定した（曝
気試験を使用した）。得られた結果を、表１、表１Ａ及
び表１Ｂにまとめる。

【００８１】

【表３】

【００８２】

【表４】

【００８３】

【表５】

【００８４】観察：組成物Ａ及びＢの貯蔵安定性測定
（表１Ａ）は、レチノールが、油環境において（組成物
Ａ）、水環境におけるよりも（組成物Ｂ）より安定性で
あることを示す：Ａのｔ１／２は５０℃で３４日（３０
℃で２９７日）対Ｂのｔ１／２は５０℃で２日（３０℃
で２４日）。意外にも、組成物１〜３は、鉱油中のレチ
ノール（組成物Ａ）と同様のレチノール安定性を示し
た：１、２及び３のｔ１／２はそれぞれ５０℃で２０
日、３９日及び２０日、それぞれ３０℃で１２０日、２
６０日、１４９日である。これらの系が８０％ｗ／ｗの
連続水性相を含有するという事実を考慮すると、組成物
１〜３のレチノール安定化は著しい。レチノールは、本
発明の界面結晶バリアの存在によってエマルション内の
分離した油微環境中に保持されるので、安定である。

【００８５】組成物Ｃ〜Ｇは、レチノールが、トゥイー
ン２０、ブチレングリコール、グリセリン又はデシルア
ルコールのような極性環境において（ｔ１／２は９０℃
でそれぞれ３６時間、１４時間、１９時間及び２５時
間）、鉱油のような非極性環境におけるよりも（ｔ１／
２は９０℃で７７時間）不安定であることを示す。環境
がより極性なほどレチノイドは安定性が低いので、なぜ
レチノール又は短鎖レチノールエステルがレチニルパル
ミテートのような長鎖エステルよりも水性エマルション
系中で低い安定性なのかを理解することができる。レチ
ノール又は短鎖レチノールエステルは、レチニルパルミ
テートのような長鎖エステルよりもより極性であり、よ
り極性である場合、これらは、水のような極性溶剤中
に、長鎖エステルよりも有利に分配される傾向を有す
る。それらが油から極性溶剤中へ分配されればされるほ
どこれらは不安定であり、これは、なぜレチニルパルミ
テートがレチノール又はレチニルアセテートよりもエマ
ルション系中でより安定性であるかを説明している
（Ｂ．イドソン（Ｉｄｓｏｎ），Ｃ＆Ｔ、Ｖｏｌ１０
８、８６ページ：「ビタミンＡパルミテート・イズ・ザ
・モースト・スタブル・オブ・アベイレブル・ビタミン
Ａエステルズ（ｖｉｔａｍｉｎＡｐａｌｍｉｔａｔ
ｅｉｓｔｈｅｍｏｓｔｓｔａｂｌｅｏｆａ
ｖａｉｌａｂｌｅｖｉｔａｍｉｎＡｅｓｔｅｒ
ｓ）」、ロチェ（Ｒｏｃｈｅ）：「レチノール・イズ・
モア・センシティブ・ザン・ファッティー・アシッド・
エステルズ・オブ・ビタミンＡ（ｒｅｔｉｎｏｌｉｓ
ｍｏｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｈａｎｆａｔｔｙ
ａｃｉｄｅｓｔｅｒｓｏｆｖｉｔａｍｉｎ
Ａ）」参照）。

【００８６】比較例３組成物Ｇ１及びＨ（双方とも本発明の範囲外）を製造し
た。双方の組成物は、レチノールカプセルを含有し、す
なわち、カプセルを形成する硬化したポリアクリル酸／
カラゲナンゲル中に石油ゼリー中のレチノールを分散さ
せ、次いでこれを最終組成物Ｇ１又はＨ中に分散させた
（冷時）。得られる組成物は、本発明の範囲外であっ
た。

【００８７】レチノールカプセルの組成Ａスノー・ワセリン１７．１％Ａレチノールブレンド３．１％Ｂアキュリン（Ａｃｕｌｙｎ）３３溶液（４％ｐＨ７まで中和）４５．３％Ｂゲルカリン（Ｇｅｌｃａｒｉｎ）６Ｐ−９１１（カッパカラゲナン）３４．５％カプセル製造：レチノール及びスノー・ワセリンを４０
〜４５℃で混合して、相Ａを形成する。予めｐＨ７まで
中和したアキュリン３３（ポリアクリル酸）溶液を６０
〜７０℃まで加熱し、カラゲナンを添加する。ＢをＡに
添加し、低剪断均質化（例えば、デンバー浮選装置）を
用いて６５０ｒｐｍで４分間乳化する。１０％ＫＣＬ及
び０．５％トリトンＸ−１００からなる硬化浴中に一滴
ずつエマルションを注ぐことにより、カプセルを作る。
次いで、カプセルをフィルターペーパ上で乾燥させ、重
量を量り、かつ穏やかな手撹拌により本発明の濃縮エマ
ルションに冷時添加した。表２中に挙げた他の成分を穏
やかな撹拌により冷時添加した。双方の組成物Ｇ１及び
Ｈ中のレチノール含量は、貯蔵期間の開始時に、０．１
％であると測定された。

【００８８】

【表６】

【００８９】組成物Ｇ１及びＨは実施例１の組成物１の
ようなバリア成分を含有するが、それらの成分は、レチ
ノールの回りのバリア層として役立たなかった。それと
いうのも、組成物Ｇ１及びＨを製造するために、レチノ
ールカプセルが、組成物１に後添加されたからである。
双方の組成物Ｇ１及びＨは、流状油相中に可溶化される
レチノールを含有したが、この油相は、本発明による結
晶バリア層を形成するバリア成分の組合せにより取り巻
かれていなかった。蛍光顕微鏡写真は、レチノールがカ
プセルのワセリン相内に位置することを示した。光学顕
微鏡法は、均一な界面バリアの存在を示さず、ワセリン
内のランダムに分散された結晶の存在を示した。

【００９０】組成物Ｇ１及びＨの貯蔵安定性を、前記の
方法により測定した（曝気試験を使用した）。得られた
結果を表３にまとめる。

【００９１】

【表７】

【００９２】表３中の貯蔵安定性結果を、表１中の組成
物１及び２の貯蔵安定性と比較した。組成物Ｇ１及びＨ
との対比により、組成物１及び２は、バリア成分をレチ
ノール液滴の回りに含有した。

【００９３】レチノール液滴の回りの本発明のバリア成
分の不在下では、半減期は、５０℃で組成物１の２０日
から組成物Ｇ１の６日に；及び組成物２の３９日から組
成物Ｈの１２日に減少した。このことは、本発明の組成
物中でのレチノイドの安定化における、レチノール液滴
の回りのバリア成分の存在の重要な役割の証拠である。

【００９４】この例は、本発明の組成物を製造する際に
本発明の方法を使用することの臨界をも明らかにする。

【００９５】比較例４組成物Ｋを製造した（本発明の範囲外）。この組成物
は、バリア成分中に結晶定寸化合物を含有したが、結晶
形成化合物を含有しなかった。組成物Ｋは、結晶形成化
合物、すなわちステアリン酸及びステアリルアルコール
が組成物Ｋに存在しないこと以外、組成物１（ｐＨ＝
３．６）と同様であった。

【００９６】組成物Ｋの貯蔵安定性を前記の方法により
測定した（曝気試験を使用した）。得られた結果を表４
にまとめる。

【００９７】

【表８】

【００９８】表４中の貯蔵安定性結果を組成物１及び２
の貯蔵安定性（表１）と比較した。本発明の結晶形成化
合物の不在下で、半減期は、５０℃で２０日（組成物
１）から４日（組成物Ｋ）に減少した。このことは、本
発明の組成物中でのレチノイドの安定化における、結晶
形成化合物の重要な役割の証拠である。組成物Ｋの顕微
鏡観察は、直径１ミクロンより小さい非常に小さな結晶
の存在を示した（本発明の請求の範囲により記載した範
囲外）。

【００９９】比較例５組成物Ｌを製造した（本発明の範囲外）。この組成物
は、バリア成分中に結晶形成化合物を含有したが、結晶
定寸化合物を含有しなかった。

【０１００】まず、５００ｒｐｍで４５〜５５℃で１５
分間混合しながら、７３℃でＢをＡへ添加することによ
り、レチノール濃縮物を製造した。次いで、この濃縮物
を、３５〜４０℃で、相Ｄ及びＥを含まない実施例１の
組成物１に添加し、約０．１％のレチノール濃度が得ら
れた。アルファヒドロキシ酸を添加して、ｐＨ＝３．６
を得た。

【０１０１】レチノール濃縮物：Ａ水ＤＩ５９．２５％Ａケルトロール１００００．５％ＡＴＥＡ（９９％）０．２５％Ｂベヘン酸１２％ＢＩＳＰ２０％Ｂレチノールブレンド８％組成物Ｌ：改変組成物１７４．９６％水ＤＩ５％グリコール酸（７０％）１１．４％アンモニウムヒドロキシド（２９％）２．５％ヒドロキシカプリル酸０．１％レチノール濃縮物３．３％水ＤＩ２．５１％ビスアボロール０．２％香料０．０３％組成物Ｌの貯蔵安定性を測定した。得られた結果を表５
にまとめる。

【０１０２】

【表９】

【０１０３】結晶定寸化合物の不在下で、半減期は、そ
れぞれ５０℃で２０日（組成物１）から８日（組成物
Ｌ）に減少した。このことは、本発明の組成物中でのレ
チノイドの安定化における、結晶定寸化合物の重要な役
割の証拠である。

【０１０４】結晶定寸化合物の欠乏は、顕微鏡で観察し
た際に、大きな不規則に定寸された結晶（直径約６０ミ
クロン）の存在によって明らかになった。

【０１０５】比較例６組成物Ｍ及びＮを製造した（本発明の範囲外）。この組
成物は、レチノールと不相容性の流状油（高分子量シリ
コーン油）を含有した。

【０１０６】まず、不相容性の油状物（ダウ（Ｄｏｗ）
からの高分子量シリコーン油）中の濃縮レチノール分散
液を製造した。次いで、この濃縮物を５０〜５５℃で、
相Ｄ及びＥを除いた組成物１に添加し、約０．０５％の
レチノール濃度が得られた。

【０１０７】レチノール濃縮物分散液：ダウ２００１００００ｃｓｔ流体７９．４％ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌＴＳ７２０（シリカ）９％レチノールブレンド（Ｒｏｃｈｅ）１１．６％組成物Ｍ：改変組成物１７４．９６％水ＤＩ１６．８％レチノール濃縮物分散液８％ビスアボロール０．２％香料０．０３％ｐＨ７．４組成物Ｎ：改変組成物１７４．９６％水ＤＩ２．８１％グリコール酸（７０％）１１．４％アンモニウムヒドロキシド（２９％）２．５％ヒドロキシカプリル酸０．１％レチノール濃縮物分散液８％ビスアボロール０．２％香料０．０３％ｐＨ３．７組成物Ｍ及びＮの貯蔵安定性を測定した。得られた結果
を表６にまとめる。

【０１０８】

【表１０】

【０１０９】本発明のレチノイド相容性油の不在下で、
半減期は、５０℃で２０日（組成物１）から４日（組成
物Ｎ）及び３９日（組成物２）から１３日（組成物Ｍ）
に減少した。レチノイドは、光学顕微鏡での観察により
明らかになったように不溶性であるシリコーン液滴中へ
レチノイドをトラップするためにシリカを用いることに
より、改変された組成物１の油相中へ拡散されないまま
であった（レチノールは高分子量シリコーン中の別個の
液滴として分散されたがレチノールは可溶化しなかっ
た）。このことは、本発明の組成物中でのレチノイドの
安定化における、流体油の重要な役割の証拠である。

【０１１０】実施例７目的この研究の目的は、次の処方物の効力を評価することで
あった：１．８％Ｌ−乳酸対８％Ｌ−乳酸／０．１７４％レチ
ニルアセテート（双方ともエマルションベース中）２．８％Ｌ−乳酸対８％Ｌ−乳酸／０．２５％レチニ
ルパルミテート（双方ともエマルションベース中）３．８％Ｌ−乳酸／０．０７５％レチノール対８％Ｌ
−乳酸／０．０９％レチニルアセテート（双方ともエマ
ルションベース中）処置グループ１は、１６人の女性被験者（年齢４５才以
上）を有し、グループ２及び３はそれぞれ１７人の被験
者を有した。

【０１１１】これらの処方物は、本発明の範囲内ではな
い：この研究は、単にレチノール対レチニルアセテート
対レチニルパルミテートの相対的効力を確認するために
行うのであって、安定性を確認するためではない。

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】それぞれの処置グループ内で、試験製品を
左／右に無作為化した。被験者自身は、家で、一日二回
（朝と晩）１２週間、試験製品を適用した。試験は、二
重盲で行った。前腕に中程度のクレピネス（ｃｒｅｐｉ
ｎｅｓｓ）（しわ外観）を有する５０人の女性被験者が
参加した。被験者は、通常の清浄日課を続けたが、ベー
スライン臨検（０週）前の一週間、前腕及び手にモイス
チャライジング製品をなにも塗ってはならないと指示さ
れた。ベースライン、２週、４週、８週及び１２週に、
視覚評価（評価は、クレープ状状態及び総合的外観の査
定を包含する）を行った。可能な限り、評価を、一定の
照明の下で、同じ場所で行った。全ての製品は、使用承
諾を確定するためにそれぞれの臨検において計量した。

【０１１４】査定：臨床評価次のパラメーターを、養成された査定者によって評価し
た。

【０１１５】外前腕：クレープ状／しわになった皮膚 −ゆるんだ／表面がたる
んだ／線の入った／しわの寄った皮膚（改善は、よりし
っかりとした、あまり線の入っていない／しわの寄って
いない皮膚を示す）。

【０１１６】総合的外観（光損傷）−手触り及び総合的
表面特徴に関する領域の状態の全体的査定（改善は、よ
りよい全体的皮膚状態を示す）。

【０１１７】クレープ状の／しわになった皮膚の０〜９
点評価等級を使用した：軽度１〜３小さな、環状の細い線一見して全く観察されない；皮膚をひねるとよりよく見
える下外前腕／手背の２５％より少ない中程度４〜６明らかな線の入った模様、「膨れた（ｐｕｆｆｙ）」外
観を有する環状の線２５％以上の範囲だが、全ての外前腕／手背ではない高度７〜９外下前腕／手背の１００％範囲まで非常に明らかな、よく境界づけられた長い「膨れた」（深さ）縦線中間−範疇度合いは、完全な範疇増加を保証しない応答
のために割り当てた。

【０１１８】査定者も研究被験者も、試験した処方物の
正体を知らなかった。

【０１１９】統計学的分析未処理データを、ウィルコキソン・サインド−ランク、
プラット・バージョン（ＷｉｌｃｏｘｏｎＳｉｇｎｅ
ｄ−Ｒａｎｋ，Ｐｒａｔｔｖｅｒｓｉｏｎ）を行うＳ
ＡＳ−ベースマクロコンピュータープログラム％ＷＳ
ＩＧＮＲＮＫを用いて分析した。

【０１２０】統計学的分析を、それぞれの対になった対
製品対照、試験箇所（外前腕、手背）、評価時点及び属
性測定に関して、別々に行った。対になった対照統計的
分析を、それぞれの処置グループに関して行った。差
は、ｐ＞９５％で統計学的に有意であると判断された。

【０１２１】処置対照の間の臨床的査定を、次の表７Ａ
〜表７Ｃにまとめる。

【０１２２】

【表１２】

【０１２３】

【表１３】

【０１２４】

【表１４】

【０１２５】結果：８％Ｌ−乳酸及び０．２５％レチニ
ルパルミテートを含有する組成物は、同じベース処方物
中の８％Ｌ−乳酸より、クレープ状腕皮膚に明らかな改
善をもたらさなかった。反対に、８％Ｌ−乳酸及び０．
１７％レチニルアセテートを含有する同じベース処方物
は、同じベース処方物中の８％Ｌ−乳酸より（８週でｐ
＞９５％）、双方の評点及び強制選択により（後者のも
のの結果はここでは示さない）、クレープ状皮膚に、明
らかに臨床的に確定された改善をもたらした。さらに、
８％Ｌ−乳酸及び０．０７５％レチノールを含有する同
じベース処方物は、同じベース処方物中の８％Ｌ−乳酸
及び０．０９％レチニルアセテートより（１２週でｐ＞
９５％）、双方の評点及び強制選択により、クレープ状
皮膚に、明らかに臨床的に確定された改善をもたらし
た。

【０１２６】結論として、レチニルパルミテートは、ヒ
ドロキシ酸処方物の抗老化効力を増大させなかった一
方、レチニルアセテートは増大させた。この効力はレチ
ニルアセテートの代わりにレチノールを使用した場合に
さらに改善されるので、レチノールが本発明で使用すべ
き最も有利なレチノイドである。

【０１２７】実施例８本発明の範囲内である次の付加的組成物を製造した。こ
の組成物は、本発明方法により製造された。これは、コ
スメティック的な使用のために適当である。特に、この
組成物は、その外観及び感触を改善するための、しわの
よった、線の入った、粗い、乾燥した、薄片状の、老化
した及び／又はＵＶ−損傷した肌への適用に、並びにそ
の劣化を妨げ又は遅延するための、健康な肌への適用の
ために適当である。

【０１２８】

【表１５】

【０１２９】

【表１６】

フロントページの続き (72)発明者アレクサンダー・リツプスイギリス国、ダブリユ・13・０・エイチ・キユー、ロンドン、イーリング、アーガイル・ロード、エドモンズコウト・ 55 (72)発明者プレム・チヤンダーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07624、クロスター、スミス・コート・ 24 (72)発明者マーク・エドワード・リアークアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、コンコード・ロード・2316 (56)参考文献特開平８−193019（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−41813（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−24325（ＪＰ，Ａ) 特開平７−291847（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/48

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】スキンコンディショニング組成物用の安
定な水中油型エマルションにおいて、エマルションが、（ａ）エマルションの０．１〜５０重量％の、流状油か
ら構成される油滴、及びエマルションの０．０１〜１０
重量％の、レチノール、レチニルアセテート及びレチニ
ルプロピオネートからなる群から選択されるレチノイド
を包含する油相（ここでレチノイドは油中に可溶化され
る）；（ｂ）エマルションの５０〜９８重量％の水性相；及び（ｃ）エマルションの１〜２０重量％の、結晶形成化合
物及び結晶定寸化合物を含有するバリア成分（ここでバ
リア成分は、油滴と水性相との間に結晶バリア層を提供
する）を含有し、その際、バリア層中の個々の結晶の平均的な大きさは、
顕微鏡結晶定寸試験によって測定して、１μｍ〜５０μ
ｍの範囲であり；かつその際、個々の油滴対バリア層中の個々の結晶の大
きさの比は、５：１〜１００：１の範囲であり；かつその際、流状油及びバリア成分の混合物の融点は、
４０℃〜１００℃の範囲であり、前記結晶形成化合物は、Ｃ１２〜Ｃ２２脂肪酸、Ｃ１２
〜Ｃ２２脂肪酸とその石けんとの混合物、Ｃ１２〜Ｃ２
２脂肪アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２２脂肪酸及びＣ１２〜
Ｃ２２脂肪アルコールのエトキシル化された誘導体及び
それらの混合物からなる群から選択され、前記結晶定寸
化合物は、ヒドロキシル化された脂肪酸、ヒドロキシル
化された脂肪アルコール、、及びそれらの混合物からな
る群から選択される、水中油型エマルション。
【請求項２】流状油は、イソステアリルパルミテー
ト、トリデシルサリチレート、Ｃ_１２〜Ｃ_１５オクタノ
エート、イソプロピルステアレート、イソプロピルミリ
ステート及びイソプロピルパルミテートからなる群から
選択される、請求項１記載のエマルション。
【請求項３】レチノイドは、レチノール及びレチニル
アセテートからなる群から選択される、請求項１又は２
記載のエマルション。
【請求項４】エマルションは、少なくとも４０％の水
を含有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の
エマルション。
【請求項５】組成物の水性相がアルファヒドロキシ酸
を含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の
エマルション。
【請求項６】５０℃での組成物中のレチノイドの半減
期は、少なくとも１５日である、請求項１から５までの
いずれか１項記載のエマルション。
【請求項７】請求項１から６までのいずれか１項記載
の安定な水中油型エマルションの製造方法において、そ
の方法が、（１）水性相を用意し、混合しながら７５〜８０℃の範
囲の温度で加熱し；（２）流状油及びバリア成分化合物を含有する混合物を
用意し、混合物を混合しながら７５〜８０℃の範囲の温
度まで加熱し；（３）工程（２）の混合物を水性相へゆっくりと添加
し；（４）工程（３）で得られた混合物を７５〜８０℃の範
囲の温度で少なくとも１５分間混合し；（５）工程（４）で得られた混合物を５０〜５５℃の範
囲の温度まで冷却後に、混合しながらレチノイドを添加
し；（６）貯蔵容器中に充填することを包含する、エマルションの製造方法。
【請求項８】さらに、工程（４）の後に、５０〜６０
℃の範囲の温度でヒドロキシ酸を添加することを包含す
る、請求項７記載の方法。