MX2011002709A

MX2011002709A - Composiciones topicas retinoides de bajo ph.

Info

Publication number: MX2011002709A
Application number: MX2011002709A
Authority: MX
Inventors: Ralph Spindler; Limin Liu; Gholam-Reza Vakili-Tahami
Original assignee: Amcol International Corp
Priority date: 2008-09-12
Filing date: 2009-09-09
Publication date: 2011-04-21
Also published as: US20110189249A1; EP2334286A1; WO2010030636A1; US8529920B2

Abstract

Se describe una composición de bajo pH que contiene un retinol y un método para el tratamiento de la piel. La composición contiene (a) un retinoide y (b) un ácido activo, como un alfa hidroxiácido o un beta hidroxiácido, y tiene un pH menor de 5.

Description

COMPOSICIONES TÓPICAS RETINOIDES DE BAJO pH CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen composiciones tópicas retinoides de bajo pH y un método para tratamiento de la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retinol y sus derivados despliegan funciones reguladoras clave en el crecimiento y diferenciación epidérmicos. El., retinol aplicado tópicamente reduce las líneas finas y arrugas por absorción en la piel, lo que conduce a incrementos en la tasa de producción de colágeno. Sin embargo, el retinol es sensible a la oxidación y la fotolisis, y se convierte rápidamente al isómero cis y se degrada cuando se expone a la luz o el oxígeno. La degradación del retinol se puede acelerar por compuestos ácidos, tales como alfa y beta hidroxiácidos , en valores de pH debajo de 5.0.

Los alfa hidroxiácidos son una clase de compuestos de ácidos carboxílicos sustituidos con un grupo hidroxi sobre el átomo de carbono adyacente al grupo carboxilo. Los alfa hidroxiácidos también se usan para rejuvenecer la piel en productos tópicos para el cuidado de la piel. Los alfa hidroxiácidos exfolian las células muertas de la epidermis para dar una apariencia más juvenil. Los alfa hidroxiácidos trabajan mejor a bajos valores de pH de 3.0 a 4.0.

El ácido salicilico es un ingrediente clave en muchos productos para el cuidado de. la piel para el tratamiento del acné, psoriasis, callosidades, callos, queratosis pilaris, y verrugas. Es el único beta hidroxiácido ampliamente usado en cosméticos. El ácido salicilico es un metabolito de la aspirina que es el producto de la hidrólisis de esterasa en el hígado. Tiene algunas propiedades anti-inflamatorias , y es menos irritante a la piel y puede trabajar a concentraciones mucho menores que los alfa hidroxiácidos. A diferencia de los alfa hidroxiácidos, el ácido salicilico es soluble en lipidos. Puede penetrar más profundo en la epidermis y destapa los poros o las aberturas de las glándulas sebáceas al retirar las células muertas de la piel que evitan que salga el sebo. Esto acelera la producción de células nuevas en la piel. El ácido salicilico también trabaja mejor a un valor bajo de pH de 3.0 a 4.0.

Es un desafio combinar un retinoide, el cual es incompatible con ácidos a un pH bajo, con un alfa hidroxiácido o ácido salicilico, que son más efectivos a un pH bajo, para alcanzar beneficios aditivos o sinérgicos. La formulación de un retinoide es un desafio en general debido a sus inestabilidades foto-inducidas y oxidantes bien conocidas. Estos desafios se pueden cubrir, especialmente mediante el uso de una elección adecuada de antioxidantes y/o el empaque del producto en un recipiente que proteja efectivamente al retinoide.

Adicionalmente, el uso de un sistema de suministro de microparticulas puede mejorar la estabilidad de los retinoides. Además de las sensibilidades bien conocidas de los retinoides en términos de oxidación e isomerización foto-inducida, las condiciones ácidas promueven la dimerización de retinoides, lo cual no se puede evitar por ninguna de las estrategias antes discutidas para la estabilización de retinoides.

Las combinaciones de retinol y un alfa hidroxiácido carboxilico han sido reportadas en la patente de E.U.A. No. 5,935,589. Los agentes activos están presentes en dos emulsiones separadas dentro de un paquete sencillo. El retinol está presente en una emulsión de aceite en' agua a un pH neutro. Un ácido alfa hidroxicarboxilico se coloca dentro de una emulsión agua-en-aceite . Las dos emulsiones se formulan cuidadosamente en un paquete sencillo para uso. Un problema es que los agentes activos necesitan estar más concentrados, lo cual puede inducir a una mayor irritación en la piel. Otro problema es que las dos emulsiones están en contacto directo una con la otra y se pueden mezclar juntas durante el almacenamiento, lo que resulta en una degradación rápida del retinol, es decir, solamente 40% del retinol original se retiene después de almacenamiento a 41°C por 24 semanas.

Una solución para superar la incompatibilidad entre los retinoides y los ácidos dermatológicamente activos es empacar los dos agentes activos en' recipientes separados para almacenamiento. La publicación de patente de E.U.A. No. 2008/0139518 describe un kit para el tratamiento de condiciones de la piel que comprende un retinoide y ácido salicilico, caracterizado por actividad sinérgica. En tal kit, los agentes activos pueden ser estabilizados en recipientes diferentes. La dosificación pretendida puede ser administrada en combinación, en sucesión, o en alguna otra proximidad cercana de tiempo. La patente de E.U.A. No. 5,914,116 describe frascos apilados con un cierre que se puede soltar y bombas de compartimiento doble para almacenar por separado agentes activos incompatibles. Estos paquetes se diseñan para suministrar los agentes activos de forma no simultánea. La patente de E.U.A.- No. 5, 137,178 describe un dosificador de tubo doble que permite el suministro simultáneo de composiciones por separado mantenidas en compartimientos separados .. Un problema con las cámaras dobles es que los agentes activos deben ser concentrados al doble.

Las concentraciones elevadas resultan en una mayor irritación para la piel, y también pueden afectar adversamente la estabilidad de la formulación. Además, el costo del empaque de cámaras dobles, y el costo resultante para los consumidores, puede ser prohibitivo para aplicaciones de mercados masivos. Por lo tanto, un sistema menos costoso de lograr la misma estabilidad es altamente deseado.

Las patentes de E.U.A. Nos. 6,544,531 y 7,396,526 describen composiciones para el cuidado de la piel que contienen tanto retinol como un ácido en una formulación sencilla. Una base volátil, tal como el hidróxido de amonio, es usada para ajustar el pH de la formulación hasta 5.0 o mayor para proporcionar una buena estabilidad de almacenamiento. Después de la aplicación en la piel, el pH de la formulación cae debajo de 5.0 debido a la evaporación del amoniaco durante el secado para activar los ácidos y proporcionar beneficios a la piel. La crema anti-arrugas NEUTROGENA Clear Skin es un producto comercial que utiliza una base volátil para combinar el retinol y ácido salicílico en una composición sencilla. La composición contiene 2% de ácido salicílico y 0.071% de retinol, y tiene un pH de 6.3. Un estudio mostró que el producto en crema retiene 49% de la cantidad original de retinol después de 24 semanas de almacenamiento a 40°C.

Otra desventaja de este tipo de composición es que el amoniaco tiene un olor característico, y puede irritar la piel, ojos, y sistemas respiratorios.

Por todas las razones anteriores, existe una fuerte necesidad de desarrollar una composición estable que combine retinol y/u otros retinoides con ácidos en .un paquete sencillo. Conforme a la presente invención, se proporciona una composición tópica que comprende estos ingredientes activos en una formulación sencilla, en donde el retinoide se estabiliza hasta un grado mucho mayor que en las formulaciones actuales.¦ SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición para aplicación tópica que comprende (a) un retinoide y (b) un beta hidroxiácido o un alfa hidroxiácido carboxílico en un paquete sencillo, en donde la composición tiene un pH debajo de 5.0. Por ejemplo, una composición que contiene 0.5% de ácido salicílico en peso, y 0.1% de retinol en peso, y que tiene un pH de 4.5, que retiene 86% de retinol después de 24 semanas de almacenamiento a 40°C en una vida de anaquel simulada de 2 años a temperatura ambiente.

En un aspecto de la invención, la composición tópica es una emulsión agua-en-aceite . La composición conserva al menos 70% ' de retinol después de 24 semanas de almacenamiento a 40°C. En una modalidad, el ácido está presente en la fase acuosa y el retinoide está presente en la fase aceite. En otra modalidad, el retinoide es cargado encima de las microparticulas poliméricas y se distribuye entre las micropartículas de polímero y la fase aceite. Aunque no se apega a la teoría, la fuerte interface de aceite-agua atribuida al menos parcialmente al uso combinado de un emulsionante y un espesante, y el empleo de un sistema estabilizador, juegan papeles importantes en la estabilización del retinoide en la composición.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición retinoide estable que tiene un pH menor de 5.0.

La incorporación de un alfa hidroxi- o beta hidroxiácido en las emulsiones agua-en-aceite típicamente resulta en inestabilidad y ' separación de fases durante el almacenamiento. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición estable de agua-enaceite que contiene un ácido dermatológicamente activo.

Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de agua-en-aceite que utiliza un agente quelante en la fase acuosa y un antioxidante soluble en aceite en la fase aceite para estabilizar el retinoide en la composición.

Otro aspecto de la invención , es el uso de un sistema de suministro de microparticulas sobre el cual se carga el retinoide, o queda atrapado, junto con ingredientes estabilizadores adecuados. Las microparticulas que contienen retinoide ayudan a mejorar la estabilidad del retinoide, y también ayudan a reducir la irritación después de que la composición se aplica a la piel. De acuerdo con la presente invención, la estabilización efectiva del retinoide se alcanza por una microparticula polimérica cargada con un retinoide.

Otro aspecto del método actual es proporcionar un método de tratamiento de la piel en un mamífero, incluyendo humanos, que comprende aplicar una composición en emulsión agua-enaceite que comprende (a) un retinoide y (b) ácido salicílico y/o un alfa hidroxiácido carboxílico a una superficie de la piel del mamífero. El retinoide puede ser (a) incorporado directamente dentro de la emulsión y/o (b) cargar sobre microparticulas poliméricas que se incorporan dentro de la emulsión. El método mejora la apariencia y condición de la piel.

Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición emulsionada que contiene (a) un retinoide, libre y/o cargado sobre las microparticulas poliméricas y (b) ácido salicílico y/o un alfa hidroxiácido carboxílico, y usar la composición como un producto para cuidado tópico de la piel.

Estos y otros aspectos novedosos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas.

DESCRIPCIÓ DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una composición que comprende (a) un retinoide y (b) un beta hidroxiácido y/o un alfa hidroxiácido, y un pH de alrededor de 3.0 hasta 5.0, preferiblemente alrededor de 3.5 hasta alrededor de 4.5, en donde el retinoide muestra estabilidad de almacenamiento inesperada. El retinoide puede estar presente como el compuesto libre y/o atrapado en microparticulas poliméricas. El pH de la composición puede ajustarse por bases volátiles o no volátiles, tales como hidróxido de sodio o trietanolamina .

Las composiciones actuales están en la forma de emulsión de agua-en-aceite, y contienen alrededor de 20 hasta alrededor de 50%, en peso, en la fase aceite y alrededor de 50 hasta alrededor de 80%, en peso, en la fase agua. El ácido dermatológicamente activo está presente en la fase aceite, y el retinoide está presente en la fase aceite, o se divide entre la fase aceite y, si está presente, la microparticula polimérica .

Un retinoide en la composición puede incluir tanto compuestos que se presentan naturalmente como sintéticos que tienen la estructura general de la vitamina ? (retinol) y variaciones de esa estructura que tienen actividad biológica y farmacológica similar como el retinol. Ejemplos de retinoides incluyen, pero no está limitado a, retinol todo trans, retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehido, palmitato de retinilo, ácido retinoico,' propionato de retinilo, linoleato de' retinilo, dehidroretinol , eretinato, eretrina, motretinida, un retinoide sintético, y mezclas de los mismos. La patente de E.U.A. No. 5,851,538,. incorporada en la presente como referencia, describe diversos retinoides útiles adicionales.

La cantidad de retinoide en la composición es alrededor de 0.03 hasta alrededor de 10%, preferiblemente alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5%, y más preferiblemente alrededor de 0.1 hasta alrededor, de 2%, por peso total de la composición. El retinoide puede estar disperso en una fase aceite, puede estar entrampado en microparticulas de polímero adsorbente, o ambos.

Las micropartículas poliméricas adsorbentes útiles en la presente invención tienen una capacidad de absorber varias veces su peso de un compuesto líquido, tal como un retinoide. Una clase preferida de micropartículas adsorbentes se prepara por una técnica de polimerización en suspensión, como se establece en las patentes de E.U.A. Nos. 5, 677, 407;' 5,712,358; 5,777,054; 5,830,967;. 5,834,577, 5,955,552; y 6,107,429, cada una incorporada en la presente como referencia (disponible comercialmente bajo el nombre comercial de POLY-PORE® E200, nombre INCI, copolimero de alil metacrilato, de AMCOL International, Hoffman Estates, IL) . Otra clase preferida de micropartículas adsorbentes se prepara por una técnica de polimerización por precipitación, como se establece en las patentes de E.U.A. Nos. 5,830,960; 5,837,790, 6,248,849; y' 6,387,995, cada una incorporada en la presente como referencia (vendida bajo el nombre comercial de POLY-PORE® L200 por AMCOL International, Hoffman Estates, IL) . Estas micropartículas adsorbentes también se pueden modificar después de la incorporación de un compuesto activo para modificar la tasa de liberación de tal compuesto,- como se establece en la patente de E.U.A. No. 6,491,953, incorporada en la presente como referencia.

Otra clase útil de polímeros adsorbentes preparados por técnica de polimerización por precipitación se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,962,170; 4,948,818; y 4,962,133, cada una incorporada en la presente como referencia, y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial POLYTRAP® de AMCOL International. Otros polímeros adsorbentes útiles comercialmente disponibles incluyen, por ejemplo, MICROSPONGE® (un copolimero de metil metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol ) , disponible de AMCOL International y los polímeros Poly-HIPE (por ejemplo, un copolimero de 2-etilhexil acrilato, estireno, y divinilbenceno) disponible de Biopore Corporation, Mountain View, California.

En particular, las micropartículas de polímero adsorbente preparadas por la técnica de polimerización en suspensión, por ejemplo, POLY-PORE® E200, son de un polímero altamente reticulado y altamente poroso en la forma de esferas abiertas (es decir, rotas) y secciones esféricas caracterizadas por un tamaño medio de partícula unitaria de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 3,000 mieras, preferiblemente alrededor de 0.5 hasta alrededor de 300 mieras, más preferiblemente alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mieras, y lo más preferiblemente alrededor de 0.5 hasta alrededor de 80 mieras. Una porción importante de las esferas es de alrededor de '20 mieras de diámetro.

Las micropartículas poliméricas son adsorbentes en agua y aceite, y tiene una densidad a granel extremadamente baja de alrededor de 0.008 g/cc hasta alrededor de 0.1 g/cc, preferiblemente alrededor de 0.009 g/cc hasta alrededor de 0.07 g/cc, y más preferiblemente alrededor de 0.0095 g/cc hasta alrededor de 0.04-0.05 g/cc. Las micropart iculas pueden mantener y liberar compuestos oleofilicos (es decir, solubles o dispersables en aceite) , asi como hidrofilicos (es decir, solubles o dispersables en agua), agentes activos, individualmente, o tanto compuestos oleofilicos como hidrofilicos simultáneamente.

Las micropart iculas de polímero adsorbente preparadas por la técnica de polimerización en suspensión incluyen al menos dos monómeros poliinsaturados , preferiblemente alil metacrilato y un dimetacrilato de etilenglicol , y, opcionalmente, monómeros monoinsaturados . Las micropartículas se caracterizan por estar abiertas en su interior, debido ya sea. a la fractura de las partículas con la remoción de un porógeno después de la polimerización o molienda posterior. Las micropartículas tienen un diámetro medio unitario de menos de alrededor de 50 mieras, preferiblemente menor de alrededor de 25 mieras, y tienen una capacidad total de adsorción para líquidos orgánicos, por ejemplo, aceite mineral, que es al menos alrededor de 72% en peso, preferiblemente al menos alrededor de 93% en peso, y una capacidad de adsorción para compuestos, hidrofilicos y soluciones acuosas de alrededor de 70% hasta alrededor de 89% en peso, preferiblemente alrededor de 75% hasta alrededor de 89% en peso, calculada como peso de material adsorbido dividido por el peso total de material adsorbido más peso seco de polímero. En una modalidad preferida, las microparticulas de esferas rotas se caracterizan por un diámetro unitario medio de alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mieras-, más preferiblemente de alrededor de 1 hasta alrededor de 25 mieras, lo más preferiblemente, de alrededor de 1 hasta alrededor de 20 mieras.

Los sistemas de suministro de micropartículas poliméricas preferidos comprenden un copolímero de alil metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol , un copolímero de dimetacrilato de etilenglicol y lauril metacrilato', un copolímero de metil' metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol, un copolímero de 2-etilhexil acrilato, estireno, y divinilbenceno , y mezclas de los mismos. Las micropartículas poliméricas específicas útiles en la presente invención pueden ser las previamente descritas POLY-PORE® E200, POLY-PORE® L200, POLYTRAP® 6603, POLYTRAP® 7603, trampas MICROSPONGE®, o partículas Poly-HIPE, por ejemplo.

Para funcionar como un sistema de suministro para un retinoide, el retinoide se incorpora encima de las micropartículas poliméricas. Esto se puede lograr al rociar o agregar el retinoide ya sea directamente a las micropartículas en una forma tal que se logre una distribución esencialmente homogénea del retinoide en todas las micropartículas . · Alternativamente, si el retinoide es un compuesto sólido, el ¦ retinoide se disuelve primero en un solvente volátil adecuado, la solución resultante se agrega a las microparticulas, luego' el solvente volátil se retira bajo vacio con calentamiento opcional suave. En algunos casos, este proceso se repite varias veces para lograr un nivel de carga deseado del retinoide. Otro método de carga de un retinoide sólido que no es fácilmente soluble en un solvente volátil es dispersar primero el sólido en un portador adecuado, tales como poliéter o poliol, y agregar luego la dispersión directamente a las microparticulas poliméricas.

La carga del retinoide en y sobre las microparticulas poliméricas puede ser alrededor de l hasta alrededor de. 80 % en peso, cuando el retinoide es un material sólido a temperatura ambiente (es decir, alrededor de 23°C a 25°C), o en una cantidad preferida de alrededor de 5 hasta alrededor de 67 % en peso, o en la cantidad más preferida de alrededor de 10 hasta alrededor de 50 % en peso, por peso total de las microparticulas cargadas.

En algunos casos, es posible proteger además el retinoide al añadir un segundo material, usualmente un material liquido o ceroso, a las microparticulas cargadas después de que el retinoide ha sido entrampado. Después de entrampar el retinoide, una capa de barrera (es decir, un entrampamiento secundario) , opcionalmente, puede ser aplicado a las microparticulas cargadas para evitar la difusión rápida del retinoide desde la microparticula . También, el punto de fusión de la capa de barrera se puede seleccionar tal que se funda a . una temperatura mayor que la temperatura más alta a que estarán expuestas las microparticulas, ya sea durante el almacenamiento en un producto final formulado o durante el envejecimiento acelerado de la formulación final.

Ejemplos de materiales que se pueden usar como capa de barrera o entrampamiento secundario incluyen, pero no está limitado a, alcoholes de baja fusión (Ce hasta C2o) y alcoholes grasos etoxilados con una a tres moles de óxido de etileno. Ejemplos de alcoholes grasos y alcoholes grasos alcoxilados incluyen, pero no está limitado a, alcohol de behenilo, alcohol caprílico, alcohol de cetilo, alcohol de cetarilo, alcohol decílico, alcohol de laurilo, alcohol de isocetilo, alcohol de miristilo, alcohol de oleilo, alcohol de estearilo, alcohol de sebo, steareth-2, ceteth-1, cetearth-3, y laureth-2. Alcoholes grasos y alcoholes alcoxilados adicionales se enlistan en el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edición, Volumen 3, . páginas 2127 y páginas 2067-2073 (2006)', incorporado en la presente como referencia.

Otra clase de materiales que puede ser usada como una capa de barrera es los ácidos grasos C8 a Ci2, incluyendo, pero no limitado a, ácido esteárico, ácido cáprico, ácido behénico, ácido caprilico, ácido láurico, ácido miristico, ácido de sebo o grasa animal, ácido oleico, ácido palmitico, ácido isoesteárico y ácidos grasos adicionales listados en el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edición, Volumen 3, página 2126-2127, incorporado en la presente como referencia. El material de barrera puede ser un hidrocarburo, como aceite mineral, dimero de 1-deceno, polideceno, parafina, petrolato, petrolato derivado de vegetales o isoparafina.

Otra clase dé los materiales de barrera son las ceras, como la cera de visón, cera de carnauba, y cera de candelilla, por ejemplo, y ceras sintéticas, como las ceras de silicón, polietileno, y polipropileno. Las grasas y aceites pueden ser agentes de material de barrera útiles, los cuales incluyen, por ejemplo, pero no limitado a, aceite de lanolina, aceite de linaza, aceite de coco, aceite de olivo, aceite de menhaden, aceite de ricino, aceite de soja, aceite derivado de la pulpa de madera, aceite de colza, aceite de palma, y aceite de huesos del ganado, y grasas y aceites adicionales listados en el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edición, Volumen 3, páginas 2124-2126. Otra clase útil de materiales de barrera incluye ésteres insolubles en agua que tienen al menos 10 átomos de carbono, y preferiblemente 10 hasta alrededor de 32 átomos de carbono. Numerosos ésteres están listados en International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edición, Volumen 3, páginas 2115-2123.

Alternativamente, un retinoide puede ser mezclado con un material ceroso fundido, luego entrampado en un sistema de suministro de microparticulas . En el caso de retinoide liquido, los materiales cerosos arriba descritos como materiales de barrera también pueden ser usados como un aditivo para espesar el retinoide liquido y con ello ayudar a minimizar la difusión prematura del retinoide de la microparticula .

La cantidad del material ceroso puede ser alrededor de 10% hasta alrededor de 67%, con base en el peso de las microparticulas cargadas. En una modalidad más preferida, la cantidad del material ceroso es alrededor de 25% hasta alrededor de 50 % peso, con base en el peso total de las microparticulas cargadas.

Un ácido dermatológicamente activo usado en la presente invención puede ser un alfa hidroxiácido, un beta hidroxiácido , ácido ascórbico, derivados de los mismos, o cualquier mezcla de los' mismos. Ejemplos de alfa hidroxiácidos incluyen, pero no se limita a, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido láctico, sales de los mismos, o mezclas de los mismos. La composición puede contener 0.03% hasta alrededor de- 10% de alfa hidroxiácido, preferiblemente alrededor de 2 hasta alrededor de 10%, y más preferiblemente alrededor de 4 hasta alrededor de 8%, por peso total de la composición. El beta hidroxiácido comprende ácido salicílico, sales de los mismos, o mezclas de los mismos. La composición puede contener alrededor de 0.03 hasta alrededor de 10% ácido salicílico, preferiblemente alrededor de 0.1 hasta alrededor de 3%, y más preferiblemente 0.5 hasta alrededor de 2%, por peso total de la composición. El ácido dermatológicamente activo se disuelve en una fase acuosa de la composición y la fase acuosa se ajusta a un pH debaj o de 5.0.

En una modalidad de la invención, la composición contiene un agente quelante para estabilizar el retinoide. Los agente quelantes forman complejos con iones metálicos, especialmente con iones di- y trivalentes, y por lo tanto evitan que estos iones interactúen con los retinoides. Los agentes ¦ quelantes pueden ser cualquier compuesto de policarboxiamino, tales como ácido etilenediaminatetraacético (EDTA) , derivados o sales de los mismos, y mezclas de los mismos. La cantidad del agente quelante en la composición es alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, y preferiblemente desde 0.02% hasta alrededor de 0.1%, por peso total de la composición. Otros agentes quelantes útiles incluyen, pero no se limitan a, ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) , ácido N- (hidroxietil ) etilendiaminotriácético (HEDTA) , ácido nitrilotriacético, sales de los mismos, y mezclas de los mismos .

Una composición actual también puede incorporar un electrolito, tales como cloruro de sodio o cloruro de potasio, para estabilizar la formulación a temperaturas aceleradas. La cantidad de electrolito es 0%, o alrededor de 0.01% hasta alrededor de 5%, y más preferiblemente alrededor de 0.5% hasta alrededor de 2%, por peso total de la composición .

Un antioxidante soluble en aceite usado para estabilizar el retinoide en la composición puede ser hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , palmitato de ascorbilo, alfa-tocoferol, o mezclas de los mismos en una cantidad de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, preferiblemente desde alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.1%, por peso total de la composición.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Los siguiente ilustra una composición representativa la presente invención.

' MICROSPONGE C116A es un polímero cruzado de metil metacrilato/glicol dimetacrilato (y) retinol (y) acetato de tocoferilo (y) ácido ascórbico (y) EDTA disodio (y) galato de propilo (y) polisorbato 20 (y) BHT (nivel de retinol 23.5%), disponible de AMCOL Health y Beauty Solutions, Hoffman Estates, IL.

La composición fue preparada al usar el siguiente procedimiento, bajo luz amarilla. 1. Mezclar los ingredientes de la fase A. y calentar hasta 70-75°C. 2.. Mezclar los ingredientes de la fase B y agitar hasta que esté transparente. Ajusfar el pH al valor objetivo debajo de 5. 3. Añadir los ingredientes de la fase C en la fase B, luego agitar la mezcla ' resultante hasta que esté transparente. Calentar la mezcla hasta 70-75°C. 4. Añadir la mezcla de la etapa 3 dentro de la fase A bajo agitación a 4000-5000 rpm. Luego homogeneizar la mezcla resultante a 7000-8000 rpm mientras la mezcla se enfria hasta 30°C. . 5. Cambiar la homogenización a agitación con propulsor. Mantener agitando la mezcla a 1000-2000 rpm. 6. Cuando la mezcla esté debajo de 25°C, añadir la fase D bajo agitación. Mantener agitando la mezcla durante 10 minutos. 7. Desgasificar la composición y llenar de nuevo con argón o nitrógeno al menos tres veces. Luego empacar la composición en frascos de vidrio color ámbar para almacenamiento .

La composición estuvo estable por un periodo sostenido a temperaturas aceleradas. Después de almacenar en frascos de vidrio color ámbar durante 1 mes a 50°C, no se observó ninguna o poca caída de viscosidad. La loción fue empacada en tubos de aluminio para un estudio de estabilidad del retinol.

~Una composición, que contiene 0.5% de ácido salicílico en peso y 0.1% de retinol en peso, y que tiene un pH de 4.5 fue almacenada durante 24 semanas a 40°C (simulando 2 años de vida de anaquel a temperatura ambiente). Este¦ estudio mostró que 86% de retinol se retuvo (20% de "exceso fue usado) . La composición retuvo 95% de retinol después de almacenamiento a 45°C por 12 semanas.

Otra composición que contiene ácido glicólico al 2% en peso y 0.1% de retinol en peso, y que tiene un pH de 4.0, también fue almacenada a 40°C por 24 semanas. La composición retuvo 87% de retinol (10% de exceso fue usado). La composición retuvo 79% de retinol después de almacenamiento a 45°C por 12 semanas.

E emplo 2 Otra composición que contiene 0.5% de ácido salicílico en peso y 0.2% de retinol en peso, y que tiene un pH de 4.5, se prepara por el método establecido en el Ejemplo 1..

Fase Ingredientes % en peso A Cetil PEG/PPG-10/1 Dimeticona 2.88 Ciclopentasiloxano (y) 9.90 ciclohexasiloxano Adipato de diisopropilo 9.40 Cera de abeja con Bis-PEG-12 1.25 dimeticona Aceite de ricino hidrogenado 0.50 .

BHT 0.10 Dimeticona 0.97 B Cloruro de sodio 0.50 Butilenglicol 4.80 PEG-150 1.90 Agua desionizada 59.77 EDTA disodio 0.10 Ácido salicilico 0.50 Hidróxido de sodio (50%) 0.28 C Alcohol bencílico 0.92 Fenoxietanol 0.83 D Retinol 15D (BASF) 1.35 MICROSPONGE 2) 4.05 Total 100.00 ' MICROSPONGE es un polímero cruzado de metil metacrilato/glicól ' dimetacrilato disponible de AMCOL Health y Beauty Solutions, Hoffman Estates, IL.

Ejemplo 3 Otra composición que . contiene 2% ácido salicilico en peso y 0.2% retinol en peso, y que tiene un pH de 4.5, se prepara por el método establecido en el Ejemplo 1.

Fase Ingredientes % en peso A Cetil PEG/PPG-10/1 Dimeticona 2.88 Ciclopentasiloxano (y) 9.90 ciclohexasiloxano Adipato de diisopropilo 9.40 Cera de abeja con Bis-PEG-12 1.25 dimeticona Aceite de ricino hidrogenado 0.50 BHT 0.05 Dimeticona 0.97 B Cloruro de sodio 0.50 Butilenglicol 4.80 PEG-150 1.90 Agua desionizada 57.60 EDTA disodio 0.10 Ácido salicilico 2.00 Hidróxido. de sodio (50%) 1.00 c Alcohol bencílico 0.92 Fenoxietanol 0.83 D Retinol 15D (BASF) 1.35 MICROSPONGE 2) 4.05 Total 100.00 Ejemplo 4 Una composición que contiene ácido glicólico al 2% en peso y 0.1% retinol en peso, y que tiene un pH de 4.0, también fue almacenada a 40°C por 24 semanas. La composición retuvo 87% de retinol (10% de exceso fue usado). La composición retuvo 79% de retinol después de almacenamiento a 45°C por 12 semanas. Una composición representativa preparada por el método del Ejemplo 1 es. como sigue.

I, Ejemplo 5 Otra composición, que contiene ácido glicólico al 2% en peso y 0.2% retinol en peso, y que tiene un pH de 4.5, se prepara por el método establecido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 6 Una emulsión agua-en-aceite fue preparada de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 1. La composición contenia 0.5% de ácido glicólico y 0.1% de retinol, y tenía un pH de 3.5. Sin - embargo, no se incluyó ningún agente quelante o antioxidante. Se observó una degradación rápida del retinol, con la formulación que retiene solamente 26% de retinol en peso después de de almacenamiento a 45°C por 4 semanas .

Ejemplo 7 (Comparativo) Por comparación, una emulsión aceite-eh-agua que comprende 0.1 % de retinol en peso y 0.35% de ácido glicólico en peso fue preparada, como se muestra en la tabla siguiente. Después de almacenamiento a 45°C por 4 semanas, la composición solamente retuvo 24% de retinol POLY-PORE 120RE es un polímero cruzado de alil metacrilato (y) polisorbato 20 (y) retinol (y) BHT (nivel de retinol -20.5%), comúnmente disponible de AMCOL Health and Beauty Solutions, Hoffman Estates, IL.

Una composición actual es útil como composiciones para cuidado personal, cosméticas,. y farmacéuticas. Las composiciones actuales proporcionan un suministro efectivo de un retinoide y un ácido a la piel sin irritación. Las composiciones también se pueden formular con otros agentes activos aplicados tópicamente.

Conforme a un aspecto importante de la presente invención, un compuesto aplicado tópicamente . para proporcionar efectos cosméticos o terapéuticos adicionales puede ser cualquiera de una amplia variedad de compuestos, ya sea soluble en agua o soluble en aceite.

Tal compuesto activo¦ aplicado tópicamente, por lo tanto, puede ser uno de, o una mezcla de, un compuesto cosmético, un compuesto medicinalmente activo, un compuesto usado en cosméticos o cuidado personal, o cualquier otro compuesto que sea útil con la aplicación tópica a la piel. Tales agentes tópicamente activos incluyen, pero no están limitados a, compuestos para el cuidado de la piel, extractos de plantas, antioxidantes, repelentes para insectos, anti-irritántes , vitaminas, esteroides, compuestos antibacterianos, compuestos antifúngicos , compuestos antiinflamatorios, anestésicos tópicos, protectores solares, abrillantadores ópticos, y otros compuestos tópicamente efectivos cosméticos y medicinales .

Por ejemplo, un acondicionador para la piel puede ser el compuesto aplicado tópicamente. Los agentes acondicionadores para la piel incluyen, pero no están limitados a, humectantes, tales como fructosa, glucosa, glicerina, propilenglicol, glycereth-26, manitol, urea, ácido pirrolidona carboxílico, lecitina hidrolizada, coco-betaína , clorhidrato de cisteina, glucamina, PPG-15, gluconato de sodio, aspartato de potasio, oleil betaina, clorhidrato de tiamina, lauret sulfato de sodio, hialuronato de sodio, proteínas hidrolizadas , queratina hidrolizada, aminoácidos, óxidos de amina, derivados solubles en agua de vitaminas A, E, y D, siliconas amino-funcionales , glicerina etoxilada, alfa hidroxiácidos y sales de los mismos, derivados de ácidos grasos, tales como lanolina hidrogenada con PEG-24, y mezclas de los mismos. Otros diversos acondicionadores para la piel se enlistan en el CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, First Ed., J. Nikotakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988), (en adelante Manual CTFA), páginas 79-84, incorporado en la presente como referencia.

El acondicionador para la piel puede ser también un éster insoluble en agua que tenga al menos 10 átomos de carbono, y preferiblemente 10 hasta alrededor de 32 átomos de carbono. Los ásteres adecuados incluyen aquellos que comprenden un alcohol alifático que tiene alrededor de ocho hasta alrededor de veinte átomos de carbono y un ácido carboxílico alifático o aromático que incluye desde dos hasta alrededor de doce átomos de carbono, o al contrario, un alcohol alifático que tiene dos hasta alrededor de doce átomos de carbono con un ácido carboxílico alifático o aromático que incluye alrededor de ocho hasta alrededor de veinte átomos de carbono. El éster es ya sea de cadena lineal o ramificado. Los ésteres adecuados por lo tanto incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a: (a) ésteres alifáticos de. alcoholes monohidricos , incluyendo, pero no limitado a, propionato de miristilo, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, acetato de cetilo, . propionato de cetilo, estearato de cetilo, neopentanoato de isodecilo, octanoato de cetilo, isoestearato de cetilo; (b) di- y tri-ésteres alifáticos de ácido policarboxilico, que incluyen, pero no se limitan a: adipato de diisopropilo, fumarato de diisoestearilo, adipato de dioctilo, y citrato de triisoestearilo; (c) ésteres alifáticos de alcoholes polihidricos , que incluyen pero no se limitan a: dipelargonato de propilenglicol; (d) ésteres alifáticos de ácidos aromáticos, que incluyen pero no se limitan a: ésteres de alcoholes C12-C15 de ácido benzoico, salicilato de octilo, benzoato de sucrosa, y dicotil ftalato.

Otros diversos ésteres se enlistan en el Manual CTFA Handbook, en las páginas 24 a la 26, incorporadas en la presente como referencia..

Además, otros compuestos pueden ser incluidos en una composición actual en una cantidad suficiente para efectuar su función pretendida.. Por ejemplo, los compuestos protectores solares tales como benzofenona-3, ácido tánico, ácidos úricos, sales de' quinina, ácido dihidroxinaftólico, un antranilato, ácido p-aminobenzoico, ácido fenilbenzimidazol sulfónico, PEG-25, o ácido p-aminobenzoico pueden ser usados como el compuesto aplicado tópicamente. Además, compuestos protectores solares tales como dioxibenzona , 4-[bis (hidroxipropil ) ] aminobenzoato de etilo, aminobenzoato de glicerilo, homosalato, antranilato de metilo, octocrileno, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, padimato 0, petrolato rojo, dióxido de titanio, 4-metilbencilideno alcanfor, benzofenona-1 , benzofenona-2 , benzofenona-6, benzofenona-12 , isopropil dibenzoil metano, butil metoxidibenzoilmetano, zotocrileno, u óxido de . zinc pueden ser usados como el compuesto aplicado tópicamente. Otros compuestos protectores solares están enlistados en el Manual CTFA, páginas 86 y.87, incorporado en la presente como referencia .

Similarmente, los ' fármacos aplicados tópicamente, como compuestos antifúngicos , compuestos antibacteriahos, compuestos anti-inflamatorios , anestésicos tópicos, medicamentos para urticaria en la piel, enfermedad en la piel, y dermatitis, y compuestos reductores de la irritación y comezón se pueden usar como el agente activo en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, analgésicos tales como benzocaina, clorhidrato de diclonina, sábila, y los similares; . anestésicos tales como picrato de butamben, clorhidrato de lidocaina, xilocaina, y los similares; antibacteriahos y antisépticos, tales como yoduro de povidona, sulfato de polimixina-bacitracin, zinc-sulfato de neomicina-hidrocortisona, cloranfenicol , cloruro de etilbenzetonio, eritromicina, y los similares; antiparasitarios, tales como lindano; esencialmente todos los productos dermatológicos, como las preparaciones para el acné, tales como peróxido de benzoilo, peróxido de benzoil eritromicina, fosfato de clindamicina , 5, 7-dicloro-8- hidroxiquinolina, y los similares; agentes antiinflamatorios, tales como dipropionato de alclometasona , valerato de betametasona, y los similares; ungüentos para alivio de las quemaduras, tales como monoacetato de o-amino-p-toluensul fonamida , y los similares; agentes de alivio de la dermatitis, tales como el esteroide activo amcinonida, diacetato de diflorasona, hidrocortisona , y los similares; agentes de alivio de irritación por pañales, tales como cloruro de metilbenzetonio, y los similares; emolientes y humectantes, tales como aceite mineral, dilaurato de PEG-4, aceite de lanolina, petrolato, cera mineral, y los similares; fungicidas, tales como nitrato de butocuazol, haloprogin, clotrimazol , y los similares; fármacos para el tratamiento de herpes, tales como 0- [ (2-hidroximetil) -metil] guanina; medicinas para el prurito, tales como dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, miristato de isopropilo MSD, y los similares; psoriasis, seborrea, y agentes escabicidas, tales como antralina, metoxsalen, alquitrán de hulla, y los similares; esteroides, tales como 2~ (acetiloxi) -9-fluoro~l' , 2 ' , 3 ' , ' -tetrahidro-11-hidroxipregna-1, -dieno- [16, 17-b] naftaleno-3, 20-diona y 21-cloro-9-fluoro-1' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahidro-llb-hidroxipregna-1, 4-dieno- [ 16, 17-b] naftaleno-3, 20-diona . Cualquier otro medicamento que pueda administrarse por vía tópica, como los protectores para la piel, tales como alantoína, y agentes antiacné, tales como ácido salicilico, también pueden incorporarse en una composición de la presente invención en una cantidad suficiente para efectuar su función pretendida. Otros compuestos aplicados tópicamente se enlistan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), páginas 773-791 y páginas 1054-1058 (en adelante el Remington) , incorporado en la presente como referencia.

El compuesto tópicamente activo puede ser también un extracto de planta- o un aceite natural. Extractos de plantas no limitativos son aquellos obtenidos de alfalfa, sábila, fruta de Amia, raíz de angélica, semilla de anís, manzana, albaricoque o chabacano, hoja de ¦ alcachofa, raíz de espárrago, banano, bérbero o agracejo, grano de cebada, polen de abejas, hoja de remolacha, fruto del arándano, hoja de abedul, melón amargo o cundeamor chino, hoja de grosella negra, pimienta negra, nuez de Castilla negra, mora azul, zarzamora, bardana, zanahoria, pimienta de cayena, semilla de apio, cereza, pamplina o hierba gallinera, nuez de cola, hierba del elote de maíz, arándano, raíz de diente de león, baya del saúco, hoja de eucalipto, polvo de aceite de lino, raíz de jengibre, hoja de gingko, ginseng, sodilago, hidrastis, uva, toronja, guayaba, hibisco, junípero, kiwi, kudzu, limón, raíz de regaliz, lima, malta, caléndula, mirra, hoja del olivo, fruto del naranjo, cáscara de naranja, orégano, fruto de la papaya, hoja de la papaya, fruta de la pasión, . durazno, pera, corteza de pino, ciruela, granada, ciruela pasa, frambuesa, raíz de ruibarbo, hoja de romero, hoja de salvia, hoja de yerbabuena, hierba de San Juan, fresa, clavos dulces, tangerina, hierba de violeta, berro, sandía, corteza de sauce, hoja, de gaulteria, corteza de hamamelis, yohimbe, y raíz de yuca. Un ejemplo de un aceite natural es el aceite de salvado de arroz.

Las composiciones actuales se pueden mezclar con otros ingredientes tradicionalmente incluidos en composiciones cosméticas, dermatológicas, medicinales, y otras' de tales composiciones. Estos ingredientes incluyen, pero no se limitan a, colorantes, fragancias, conservadores, antioxidantes, agentes anti-pegajosidad, y tipos similares de compuestos. Los ingredientes se incluyen en la composición en una cantidad suficiente para efectuar su función pretendida.

Los siguientes ingredientes adicionales típicamente se incluyen en una composición actual. Cada uno de estos ingredientes, y cualquier otro ingrediente, está presente en una cantidad suficiente para efectuar su función pretendida, sin afectar adversamente la eficacia de la composición.

En algunas modalidades preferidas, una composición actual puede contener un agente espesante o de gelación. Un agente espesante o de gelación puede ser, por ejemplo, un polímero que es soluble en agua o que genera una solución coloidal en agua. Un agente espesante o de gelación, por lo tanto, puede ser, por ejemplo, polímeros o copolímeros de ácidos carboxílicos insaturados o ésteres insaturados, derivados de polisacáridos , gomas, silicatos coloidales, polietilenglicoles (PEG) y sus derivados, polivinilpirrolidonas y sus derivados, poliacrilamidas y sus derivados, poliacrilonitrilos , geles de sílice hidrofílieos , o mezclas de los mismos.

Los agentes espesantes o de gelación específicos pueden' ser, por ejemplo, polímeros o copolímeros acrílicos y/o metacrílieos , polímeros vinilcarboxílicos, acrilatos o metacrilatos de poliglicerilo, derivados de poliacrilamidas, derivados de celulosa o almidón, derivados de quitina, alginatos, ácido hialurónico y sus sales, sulfatos de condroitina, goma xantana, gelana, Rhamsan, karaya o guar, polvo de algarrobo, y silicatos de aluminio y magnesio coloidales del tipo de montmorilonita .

Agentes espesantes o de gelación adicionales incluyen polímeros vinilcarboxílicos que se venden bajo el nombre comercial CARBOPOL® (Goodrich) , copolímeros de ácido acrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido acrílico/metacrilato de estearilo, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina , hidroxipropil guar, hectoritas coloidales, bentonitas, y los similares.

Otras clases de ingredientes opcionales incluidos en una composición actual pueden ser, pero no se limitan a conservadores, agentes amortiguadores, estabilizadores de espuma, agentes de opacidad, y clases similares de ingredientes conocidos por las personas expertas en la técnica. Los ingredientes específicos opcionales incluyen fosfatos, sulfatos, y carbonatos inorgánicos como agentes amortiguadores; y ácidos y bases como ajustadores del pH.

Ejemplos no limitativos de ajustadores básicos del pH son el amoniaco; mono-, di-, y tri-alquil aminas; mono-, di-, y tri-alcanolaminas ; hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos ; y mezclas de los mismos. En específico, los ejemplos no limitativos de ajustadores básicos del pH son amoniaco; hidróxido de sodio, potasio, y litio; monoetanolamina ; trietilamina ; isopropanolamina; dietanolamina ; y trietanolamina . Ejemplos de . ajustadores ácidos del pH son los ácidos minerales y ácidos carboxílicos orgánicos. Los ejemplos no limitativos de ácidos minerales son el ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico.

Una composición de la presente invención se aplica tópicamente a la piel como sea necesario. Típicamente, la composición se aplica tópicamente a la piel de una a cuatro veces por día. Sin embargo, la aplicación de una composición actual puede ser más o menos frecuente como se prescriba, requiera, o desee. Las composiciones actuales se aplican a la piel por rocío o frotación. La vía preferida de administración es frotar encima de la piel con un masaje suave para asegurar el contacto íntimo con la piel.

Obviamente, : se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de la invención como se establece hasta aquí sin alejarse del espíritu y alcance de la misma y, por lo tanto, solamente se deben imponer tales limitaciones como se indican por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición caracterizada porque comprende: a. una emulsión agua-en-aceite, y b. un retinoide cargado encima de micropartículas poliméricas, y que tiene un pH debajo de 5.0, en donde la composición retiene más del 70%, en peso, del retinoide presente en la composición, después de 24 semanas a 40°C, o más de 70%, en peso del retinol presente en la composición, después de 12 semanas a 45°C.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el retinoide comprende retinol todo trans, retinol, retinaldehido, retinal, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, dehidroretinol, eretinato, eretrina/ motretinida, un retinoide sintético, y mezclas de los mismos.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende alrededor de 0.01% hasta alrededor de 2% de retinoide, en peso.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el retinoide se carga encima de las microparticulas poliméricas en una cantidad para proporcionar microparticulas cargadas que contienen alrededor de 2% hasta alrededor de 80% del retinoide, en peso.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las microparticulas poliméricas se seleccionan del grupo que consiste de un copolimero de alil metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol, un copolimero de dimetacrilato de etilenglicol y lauril metacrilato, un copolimero de metil metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol, un copolimero de 2-etilhexil acrilato, estireno, y divinilbenceno, y mezclas de los mismos.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las . microparticulas poliméricas comprenden un copolimero de alil metacrilato y dimetacrilato de etilenglicol, un copolimero de dimetacrilato de etilenglicol y lauril metacrilato, o una mezcla de los mismos.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada porque las microparticulas poliméricas comprenden copolimero de dimetacrilato de etilenglicol y metil metacrilato.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un ácido dermatológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de un alfa hidroxiácido carboxilico, un beta hidroxiácido carboxilico, ácido ascórbico, y mezclas de los mismos.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el alfa hidroxiácido comprende ácido cítrico, ácido glicólico, ácido láctico, una sal del mismo, o mezclas de los mismos.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el beta hidroxiácido comprende ácido salicílico.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende alrededor de 0.03% hasta alrededor de 10% del ácido activo en peso de la composición.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10% del ácido activo, en peso de la composición, y alrededor de 0.01% hasta alrededor de 2% del retinoide, en peso de la composición.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende alrededor de 0.03% hasta alrededor de 10% de ácido salicílico, en peso de la composición, y alrededor de 0.01% hasta alrededor de 2% del retinoide, en peso de la composición.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un agente quelante.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además un antioxidante soluble en aceite.

16. La composición dé conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente quelante comprende ácido etilenediamina tetraacético, ácido dietilentriamina pentaacético (DTPA) , ácido N- (hidroxietil) etilendiamino triacético (HEDTA) , ácido nitrilotriacético, sales de los mismos, un derivado o sal del. mismo, y mezclas de los mismos.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el antioxidante soluble en aceite comprende hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, palmitato de ascorbilo, alfa-tocoferol, o mezclas de los mismos.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente quelante está presente en una cantidad de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, en peso .

19. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el antioxidante está presente en una cantidad de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, en peso de la composición.

20. Un método para el tratamiento de la piel de un mamífero, caracterizado porque comprende poner en contacto la piel con una composición de la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para reducir las líneas finas y arrugas en la piel.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la piel de mamífero es piel humana.