KR100235211B1 - 다층 분석 요소 - Google Patents

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예프제니 보리소피치 바블류크
이반 알렉산드로피치 코체토프
알렉산더 세르게이피치 파르페노프
유리 미카엘로피치 로푸크힌
알렉산더 비. 라보프스키
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노턴 브렌트
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Abstract

본 발명은 샘플과 상호작용할 수 있는 시약의 존재하에 샘플의 성분을 정량적으로 측정하기 위한 다층 분석 요소에 관한 것이다.
본 발명의 다층 분석 요소는 고체 지지체 및 그 위의 친수층으로 이루어지는데, 친수층은 젤라틴, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 되어 있으며 현상제 및 발색제를 총 5 내지 30중량%의 양으로 함유하고, 현상제 및 발색제는 1:0.3 내지 1:3.0의 중량비로 존재한다. 현상제는 산화제의 존재하에 시약으로 인해 산화될 수 있고, 이로써 산화된 형태의 현상제가 발색제와 반응하여 착색된 생성물을 생성하게 된다. 본 발명에 따른 다층 분석 요소는 형법에서 뿐만 아니라 의학 및 약리학에서도 사용될 수 있다. 이것은 콜레스테롤, 클로라이드 이온 및 글루코스를 측정하는데 이용될 수 있어, 고콜레스테롤혈증, 낭포성 섬유증 및 당뇨병의 진단을 가능하게 한다.

Description

다층 분석 요소{MULTILAYER ANALYTICAL ELEMENT}
USSR 저자 증명서(Author Certificate) 1,054,784호에는 실리카겔, 석고, 황산암모늄 및 아세트산구리의 혼합물과 같은 흡착물질의 층을 갖는 지지체(유리판 등)로 구성되고 지질의 박층 크로마토그래피에 사용되는 분석 요소가 기재되어 있다. 이러한 분석요소는 사람 피부의 콜레스테롤을 측정하는 데는 적합하지 않다.
USSR 저자 증명서 1,495,378호에는 폴리에틸렌 필름과 같은 지지체 및 효소로서 고정화된 산화효소를 갖는 젤라틴층으로 이루어진 2층 분석요소가 기재되어 있다. 이 요소는 아민이나 아민 수용액이 젤라틴층에 접촉할 때 색이 변한다. 이러한 분석 요소도 사람 피부의 콜레스테롤을 측정하는 데는 적합하지 않다.
캐나다 특허 1,335,968호에는 피부나 또 다른 콜레스테롤 함유 표면을 일반식 A-C-B (식에서, A는 콜레스테롤에 대한 친화성을 갖는 검출제이고, B는 발색제(color-producing agent)와 반응하여 착색된 생성물을 생성할 수 있는 효소가시화제이고, C는 검출제와 가시화제를 서로 연결시키는 결합제이다)의 친화성 효소 화합물과 접촉시켜 콜레스테롤을 측정하는 방법이 기재되어 있다.
발색제의 색변화에 의해 콜레스테롤의 존재 여부를 결정한다. 이러한 방법은 용액 및 착색된 반응생성물이 충분히 안정하지 않고 저 콜레스테롤 레벨에서는 감도 및 재현성이 다소 불량하다는 단점을 가지고 있다.
상기 공지된 분석 요소 및 상기 공지된 콜레스테롤 측정방법과 관련된 단점으로 인해, 콜레스테롤 측정을 위한 공지된 액체상 방법의 이점과 고체 지지체를 이용하는 다층 분석 요소의 실용상의 편리함을 조합한 분석요소를 개발하는 것이 필요하다.
불투수성 광투과성 고체 지지체, 및 샘플의 성분과 반응하여 광방사에 의해 검출될 수 있는 물질을 생성할 수 있는 적어도 한가지 시약을 함유하는 친수층으로 이루어진 다층 분석 요소가 미국 특허 4,895,704에 제안되었다. 이 분석요소는 10 내지 2.5% 범위내의 광투과도를 확보하는 양의 광산란입자를 함유하는 추가의 층을 포함하고 있다. 이러한 공지된 다층 분석 요소에 대한 단점은 피부의 콜레스테롤 레벨을 측정하는 데는 적합하지 않고, 발색반응의 강도가 낮고, 분석하는 물질의 레벨이 낮을 때에는 분석효과가 크게 다르다는 것이다.
미국 특허 4,826,761호에는 혈액이나 기타 체액과 같은 수성 액 샘플에 함유된 콜레스테롤을 분석하기 위한 다층 분석 요소가 개시되어 있다. 이러한 분석 요소는 불투수성 광투과성 지지체, 친수층, 및 콜레스테롤 에스테라제와 콜레스테롤 산화효소를 함유하는 확산층이 이상 열거한 순서로 겹쳐져 이루어진다. 이 분석요소는 과산화효소와 착색 시약 조성물을 더 함유하는데 이것은 친수층이나 확산층에 존재할 수 있다. 착색 시약 조성물로서는 4-아미노안티피린 또는 그것의 유도체와 2-히드록시-3,5-디클로로벤젠술폰산이 사용된다. 과산화효소는 콜레스테롤 반응에 의해 생성되는 과산화효소를 이용하여 4-아미노안티피린을 산화시켜 2-히드록시-3,5-디클로로벤젠술폰산과 커플링시킴으로써 다층 분석 요소의 색변화 또는 착색을 제공한다. 4-아미노안티피린은 발색제로서 작용하고 친수성 화합물이므로 분석 요소를 피부와 접촉시킬 때 친수층으로부터 제거될 것이다.
공개된 유럽특허출원 60,518호에는 글루코스 및 콜레스테롤과 같은 일정 물질의 효소촉매반응의 결과로서 생성되는 과산화수소를 측정하는 형광 방법이 개시되어 있다. 실시예 4는 콜레스테롤에 콜레스테롤 산화효소를 작용시켜 과산화수소를 생성하고 이렇게 하여 생성된 과산화수소를, 수소 공여체, 과산화효소, 및 활성메틸렌기 또는 활성 메틴기로부터 한 개의 수소를 제거하여 형성된 잔기를 갖는 부분 및 형광발광 부분으로 구성된 시약과 반응시켜 정량적으로 측정함으로써 액체상에서 측정되는 콜레스테롤에 관해 언급하고 있다. 다음에 반응에 의해 생성된 형광물질로부터 방출된 형광을 측정하고 있다. 액체상에서는 수소공여체(즉 현상제)와 시약(즉 발색제)의 반응이 일어나지만 고체상에서는 일어나지 않는다.
공개된 유럽특허출원 285,998호는 탈수소효소 또는 그것의 기질을 측정하는 방법을 개시하고 있으며, 따라서 콜레스테롤의 측정에 관해서는 언급하고 있지 않다. 모든 반응은 액체상에서 실행된다. 탈수소효소 반응에 의해 생성된 과산화수소를 과산화효소 및 크로모젠과 반응시켜 염료를 생성하고 이 염료를 분광광도법으로 측정한다. 이 공보에 기재되어 있고 4-아미노안티피린/아닐린 유도체, 4-아미노안티피린/페놀 유도체 및 벤조티아졸리논 히드라존 유도체/아닐린 유도체를 포함할 수 있는 크로모젠은 모두 친수성 화합물이다.
본 발명은 물질 분석 분야에서의 개선에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 사람 피부나 기타 동물 조직의 콜레스테롤 레벨을 측정하기 위한 다층 분석 요소에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은 분석요소의 발색반응의 감도, 재현성 및 강도를 향상시키고, 효소반응 동안 현상된 색이 보존되는 시간 간격을 증대시키고, 피부의 콜레스테롤 레벨 측정 방법을 강화하고, 콜레스테롤의 긴급 진단 가능성을 넓히는 것이다.
본 발명에 따르면 식 A-C-B (식에서, A는 콜레스테롤에 대한 친화성을 갖는 검출제이고, B는 과산화효소로 구성되는 효소 가시화제이고, C는 검출제와 가시화제를 서로 연결시키는 결합제이다)의 친화성 효소 화합물 및 과산화수소를 사용하기에 적합하고 동물조직의 콜레스테롤 레벨을 측정하기 위한 다층 분석 요소가 제공된다. 본 발명의 다층 분석 요소는 고체 지지체 및 그 위의 친수층으로 이루어지는데, 친수층은 젤라틴, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 형성되며 현상제 및 소수성 발색제를 총 5 내지 30중량%의 양으로 함유하고, 현상제 및 발색제는 1:0.3 내지 1:3.0의 중량비로 존재한다. 현상제는 동물 조직의 콜레스테롤에 결합제 및 검출제를 통해 결합된 과산화효소의 존재하에 과산화수소에 의해 산화될 수 있고, 이로써 산화된 형태의 현상제가 발색제와 반응하여 콜레스테롤 레벨을 나타내는 색을 갖는 착색된 생성물을 생성하게 된다.
바람직한 구체예의 설명
사용되는 현상제는 바람직하게는 다음 식의 화합물이다.
Figure pct00001
상기 식에서 R, R' 및 R＂는 동일 또는 상이하며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 알칸올기, 탄소원자수 2 내지 5의 알켄올기, 메틸술포닐아미노에틸기 또는 술포프로필기를 나타낸다. 이러한 화합물의 예로는 N,N-디에틸-파라페닐렌디아민, 파라에틸아미노-오르토톨루이딘, 파라-[N-에틸-N-(β-히드록시비닐)아미노]-아닐린,파라-[N-에틸-N-(β-메틸술포닐아미노에틸)아미노]-오르토톨루이딘, 파라-[N-에틸-N-(β-히드록시에틸)아미노]-오르토톨루이딘 및 파라-[N-부틸-N-(γ-술포프로필)아미노]-아닐린을 들 수 있다.
디에틸-p-톨릴렌디아민, 에틸옥시에틸-p-페닐렌디아민, 에틸메탄술포아미노에틸-p-톨릴렌디아민, 에틸옥시에틸-p-톨릴렌디아민, 부틸술포프로필-p-페닐렌디아민 또는 디에틸-p-페닐렌디아민도 또한 현상제로서 사용할 수 있다.
발색제로서는 피라졸론-5, 벤조일아세트산 또는 나프토산의 유도체를 사용할 수 있다. 적당한 발색제의 예로는 1-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-펜타데실아미노페닐-아미노피라졸론, 3,5-디카르복시페닐옥타데실아미드-1-옥시-2-나프토산, 2-클로로-5-[γ-(2,4-디테트라아민페녹시)-부티로일아미노]-아닐리드-α-N-벤조일히단토일피발로일 아세트산, 메타-(N-메틸-N-옥타데실)-아미노-파라벤조일아세트아미도벤젠술폰산, 메타카르복시-메타-{N-[파라클로로메타-(N-오르토옥타데실옥시벤조일아세틸)아미도]벤젠술포닐아미도}-카르복실산, 오르토페녹시-메타(5-옥소-1,2-피라졸 -3-리노)-벤젠술폰산, 2'-메틸옥타데실아미노-5'-술파닐리드벤조일아세트산, 2'-클로로-5'-(3＂,5＂-디카르복시페닐술파미드)-아닐리드-2-옥타데실옥시벤조일아세트산, 옥타데실아미드-1-옥시-4-술포-2-나프토산, 2'-메틸옥타테실아미노-5'-술파닐리드-1,2-옥시나프토산 및 1-(4'-페녹시-3'-술포페닐)-3 -스테로일-아미노피라졸론을 들 수 있다.
발색제는 발색제의 성질에 따라 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 독립된 분자로서 친수층에 균일하게 분포시킨다. 친수층에 발색제의 마이크로입자 또는 분자를 분포시키는데는 친수성(극성) 측쇄를 갖는 화합물을 사용한다. 발색제의
마이크로캡슐을 분포시키는 데는 소수성(비극성) 측쇄를 갖는 화합물을 사용한다.
지지체로서는 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌 또는 트리니트로셀룰로스의 히드로필화 필름을 사용하는 것이 바람직하다. 탈색된 중합체, 종이 또는 폴리에틸린 피복 종이도 또한 사용할 수 있다.
또한 친수층은 습윤제 및 타닝제(tanning agent)를 함유할 수 있다. 습윤제는 바람직하게는 2-100 미크론의 일정한 두께로의 지지체에의 친수층의 균일한 도포를 확보한다. 타닝제는 본 다층 분석 요소의 물리기계적 특성의 요구 레벨을 확보한다. 타닝제로서는 2,4-디클로로-6-히드록시트리아진-1,3,5의 모노나트륨염 및 아세트산크롬을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 다층 분석 요소는 형법에서 뿐만 아니라 의학 및 약리학에서도 사용될 수 있다.
다음의 비한정적인 실시예는 본 발명을 더 예시한다.
실시예 1
두께 50미크론의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름으로 구성된 고체 지지체위에, 1-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-펜타데실아미노페닐-아미노피라졸론으로 구성된 소수성 자주색 발색제 7.5중량%를 함유하는 사진 젤라틴층을 도포하여 피부중의 콜레스테롤 측정을 위한 다층 분석 요소를 제조하였다. 발색제는 0.1미크론 미만의 평균입경을 가졌다. 젤라틴층은 분자 레벨로 분포된 현상제로서 N,N-디에틸-파라페닐렌디아민 7.5중량%를 함유하였다. 이 층은 또한 타닝제로서 아세트산크롬도 함유하였다.
이 다층 분석요소를, 건강한 사람의 피부 및 동맥경화증을 앓고 있는 환자의 손에서 얻은 피부 외피의 콜레스테롤 레벨을 측정하는데 사용하였다. 효소 가시화제 B가 과산화효소인 위에서 정의된 바와 같은 식 A-C-B의 친화성 효소 화합물의 수용액 한방울을 각 사람의 손바닥 피부에 적용하였다. 1분동안 인큐베이션을 실행한 다음 마른 탐폰과 젖은 탐폰을 교대로 사용하여 액체를 제거하였다. 같은 부위에 과산화수소 한방울을 적용한 후 바로 다층 분석 요소를 고정시켜 놓고 1분 동안 피부 표면에 압착시켰다. 다음에 분석요소를 흐르는 물로 15-20초 동안 세척하였다. 측정결과는 얻어진 색 인상(color imprint)을 눈금을 매긴 척도와 비교하거나 또는 예컨대 LCD(액정표시) 분광광도계로 분광광도에 의해 색반점(color spot)의 강도를 측정하여 구하였다.
본 발명에 따른 다층 분석요소를 사용하여 얻어진 결과와 혈액 및 피부 콜레스테롤 레벨을 측정하기 위한 공지된 액체상 방법을 사용하여 얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
군 공지된 측정법혈액 콜레스테롤 피부콜레스테롤 본 측정법피부 콜레스테롤
건강한 사람(24) 185±25 1.9±0.3 0.13±0.04
동맥경화증 환자(29) 228±32 2.8±0.5 0.32±0.07
같은 환자에 대하여 계속해서 10회 측정하여 발색반응의 재현성을 검토하였다. 표준 편차는 8% 이하였다.
1주일 또는 6개월 동안 저장한 다층 분석 요소를 사용하여 실행한 측정에서도 결과의 재현성은 동일하였다.
측정에는 2-3분이 걸렸고 측정 준비에는 약 3분이 걸렸다. 따라서 본 다층 분석 요소를 통합시킨, 환자를 자가 시험하기 위한 키트를 제작할 수 있었다.
실시예 2
백색의 폴리에틸렌 피복된 사진 종이로 구성된 지지체에, 3,5-디카르복시페닐옥타데실아미드-1-옥시-2-나프토산으로 구성된 청색 발색제를 함유하는 폴리비닐 알코올층을 도포하여 피부의 콜레스테롤 레벨을 측정하기 위한 다층 분석 요소를 제조하였다. 폴리비닐 알코올층은 현상제로서 파라-에틸아미노-오르토톨루이딘도 또한 함유하였다.
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 이 다층 분석 요소를 피부의 콜레스테롤 측정에 사용하였다. 본질적으로 동일한 결과가 얻어졌다.
실시예 3
히드로필화를 위해 코로나 방전 플라즈마로 처리한 두께 100미크론의 폴리에틸렌 필름으로 구성된 지지체에, 폴리비닐알코올과 혼합되고 소수성의 황색 발색제, 즉 2-클로로-5-[γ-(2,4-디테트라아민페녹시)-부티로일아미노]-아닐리드-α-N-벤조일히단토일피발로일 아세트산의 분산액을 함유하는 젤라틴층을 도포하여 가요성 다층 분석 요소를 제조하였다. 젤라틴 및 폴리비닐알코올층은 현상제로서 파라-[N-에틸-N -(β-히드록시비닐)아미노]-아닐린도 또한 함유하였다.
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 이 다층 분석 요소를 피부의 콜레스테롤 측정에 사용하였다. 본질적으로 동일한 결과가 얻어졌다.

Claims (11)

  1. 식 A-C-B (식에서, A는 콜레스테롤에 대한 친화성을 갖는 검출제이고, B는 과산화효소로 구성되는 효소 가시화제이고, C는 검출제와 가시화제를 서로 연결시키는 결합제이다)의 친화성 효소 화합물 및 과산화수소를 사용하기에 적합하고 동물 조직의 콜레스테롤 레벨을 측정하기 위한 다층 분석 요소에 있어서, 이 다층 분석 요소가 고체 지지체 및 그 위의 친수층으로 이루어지고, 이 친수층이 젤라틴, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물로 형성되며 현상제 및 소수성 발색제를 총 5 내지 30중량%의 양으로 함유하고, 상기 현상제 및 상기 발색제가 1:0.3 내지 1:3.0의 중량비로 존재하고, 상기 현상제가 상기 동물 조직의 콜레스테롤에 상기 결합제 및 검출제를 통해 결합된 상기 과산화효소의 존재하에 과산화수소에 의해 산화될 수 있고, 이로써 산화된 형태의 현상제가 상기 발색제와 반응하여 콜레스테롤 레벨을 나타내는 색을 갖는 착색된 생성물을 생성하게 되는 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 현상제가 다음 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
    Figure pct00002
    상기 식에서 R, R' 및 R＂는 동일 또는 상이하며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 알칸올기, 탄소원자수 2 내지 5의 알켄올기, 메틸술포닐아미노에틸기 또는 술포프로필기를 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 현상제가 N,N-디에틸-파라페닐렌디아민, 파라에틸아미노-오르토톨루이딘, 파라-[N-에틸-N-(β-히드록시비닐)아미노]-아닐린, 파라-[N-에틸-N-(β-메틸술포닐아미노에틸)아미노]-오르토톨루이딘, 파라-[N-에틸-N-(β-히드록시에틸)아미노]-오르토톨루이딘 및 파라-[N-부틸-N-(γ-술포프로필)아미노]-아닐린으로 구성되는 군에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 현상제가 디에틸-p-톨릴렌디아민, 에틸옥시에틸-p-페닐렌디아민, 에틸메탄술포아미노에틸-p-톨릴렌디아민, 에틸옥시에틸-p-톨릴렌디아민, 부틸술포프로필-p-페닐렌디아민 및 디에틸-p-페닐렌디아민으로 구성되는 군에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 발색제가 피라졸론-5, 벤조일아세트산 또는 나프토산의 유도체로 구성되는 군에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 다층 분석요소.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 발색제가 1-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-펜타데실아미노페닐-아미노피라졸론, 3,5-디카르복시페닐옥타데실아미노-1-옥시-2-나프토산, 2-클로로-5-[γ-(2,4-디테트라아민페녹시)-부티로일아미노]-아닐리드-α-N -벤조일히단토일피발로일 아세트산, 메타-(N-메틸-N-옥타데실)-아미노-파라벤조일아세트아미도벤젠술폰산, 메타카르복시-메타-{N-[파라클로로메타-(N-오르토옥타데실옥시벤조일아세틸)아미도]벤젠술포닐아미도}-카르복실산 및 오르토페녹시-메타(5-옥소-1,2-피라졸-3-리노)-벤젠술폰산, 2'-메틸옥타데실아미노-5'-술파닐리드벤조일아세트산, 2'-클로로-5'-(3＂,5＂-디카르복시페닐술파미드)-아닐리드-2-옥타데실옥시벤조일아세트산, 옥타데실아미드-1-옥시-4-술포-2-나프토산, 2'-메틸옥타테실아미노-5'-술파닐리드-1,2-옥시나프토산 및 1-(4'-페녹시-3'-술포페닐) -3-스테로일-아미노피라졸론으로 구성되는 군에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 발색제가 0.1μ미만의 입경을 갖는 것을 특징으로 하는 다층 분석 요소.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 발색제가 1-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-펜타데실아미노페닐-아미노피라졸론 또는 2-클로로-5-[γ-(2,4-디테트라아민페녹시)-부티로일아미노]-아닐리드-α-N-벤조일히단토일피발로일 아세트산인 것을 특징으로 하는 다층 분석요소.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 친수층이 2 내지 100μ범위의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 다층 분석요소.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 친수층이 적어도 한가지의 습윤제를 더 함유하는 것을 특징으로 다층 분석 요소.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 친수층이 적어도 한가지의 타닝제를 더 함유하는 것을 특징으로 다층 분석 요소.
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