KR100229177B1 - 2-클로로피리딘의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

일반식(II)의 2-아미노피리딘 유도체를 -10 내지 +50℃의 온도에서 염화수소를 동시에 도입시키면서 포화염산 수용액중에서 니트로실클로라이드와 반응시킴으로써 일반식(I)의 2-클로로피리딘 유도체가 고수율과 고순도로 수득한다.
[식]
상기 식에서,
R은 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐을 나타내고,
n은 0 내지 4이다.

Description

[발명의 명칭]
2-클로로피리딘의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
샌드마이어 반응 또는 그와 유사한 반응에 의해 2-아미노피리딘을 상응하는 2-클로로피리딘으로 전환시킬 수 있다는 것은 공지되어 있다. 최고의 수율은 포화염산-함유 메탄올 용액중에서, 바람직하게는 3 내지 5 개의 탄소원자를 갖는 알칼 니트라이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다(DE-A 16 95 659).이 반응에서는 2-아미노피리딘 : 메탄올의 몰비 1:8내지 1:12 이어야 함이 필수조건이다.
DE-A 제 16 95 659호에 따른 방법의 중요한 단점은 메틸클로라이드의 생성을 피할수 없다는 점이며, 특히 경제적으로 상당한 정도의 메탄올의 회수와 관련된 것이다. 부틸, 아밀 또는 프로필 니트라이트와 같은 알킬 니트라이트를 사용한다는 것이 또다른 단점인데, 왜냐하면 이들로부터 생성되는 알콜들을 용매 메탄올로부터 분리해내는 것이 상당히 어렵기 때문이다.
N,N-이치환 포름아미드의 존재하에서 알킬-2-피리딘을 포스겐과 반응시키거나(예를들어 EP-A 72 777), 5,6-디할로게노-2-피페리디논을 POCl3또는 포스겐으로 처리하고 계속해서 염기로 처리하거나(예를들어 EP-A 121 320), 피리딘-N-옥사이드를 염소-함유 인산 유도체와 반응시킴으로써(예를들어 DE-A 3 839 332) 2-클로로피리딘이 수득된다는 사실도 밝혀져 있다.
2-아미노피리딘을 염산-함유 수용액중에서 아질산나트륨과 반응시켰을 때 2-클로로피리딘이 수득된다는 사실도 또한 밝혀져 있다(예를들어 J. Heterocycl. Chem. 2, 1965, 420).
염산 수용액중에서의 다이조화 반응에서는 겨우 30% 내지 기껏해야 50%까지 수율로 2-클로로피리딘이 생성되며, 주생성물은 그에 상응하는 히드록실 화합물이다.
본 발명에 이르러 일반식(II)의 2-아미노피리딘 유도체를-10 내지 +50℃의 온도에서 염화수소를 동시에 도입시키면서 포화염산 수용액중에서 니트로실클로라이트와 반응시키면 일반식(I)의 2-클로로피리딘 유도체가 고수율과 고순도로 수득된다는 것이 밝혀졌다.
[식]
상기 식에서,
R 은 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐을 나타내고,
n은 0 내지 4이다.
본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 R이 수소, 염소 또는 C1-C2알킬이고, n이 1또는 2인 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된다. 특히 본 발명에 따른 방법에 의하여 2-클로로-5-메틸피리딘 화합물을 제조한다.
놀랍게도, 공지의 방법들이 중등도의 수율로 만족스럽지 못한 품질의 2-클로로피리딘 유도체들을 생성하는데 반해, 본 발명에 따른 방법에 의하면 비교적 간단한 방법에 의해 고수율로 고순도의 2-클로로피리딘 유도체들을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 다른 잇점은 용매로서 물을 사용하며(폐수와 잔류물의 재순환 및 처리에 유리)알킬클로라이드(메탄올중에서의 알킬 니트라이트의 반응중에 형성됨)의 형성을 완전히 피할 수 있다는 점이다. 더욱이 인산염으로 오염된 유출물(인산 유도체와의 반응에서 형성됨)을 생성하지 않으며, 안정상의 문제가 있는 포스겐의 복잡판 취급을 피할 수 있다.
2-아미노-5-메틸피리딘, HCl 및 니트로실클로라이드를 출발 물질로 사용하였을 때 반응과정은 다음과 같이 나타낼 수 있다 :
[식]
출발물질로서 사용될 일반식(II)의 2-아미노피리딘 유도체는 공지의 화합물이다. 사용되는 니트로실클로라이드도 또한 공지되어 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있는 일반식(II)의 2-아미노피리딘의 구체적인 예들에는 2-아미노-5-메틸피리딘, 2-아미노-3-메틸피리딘, 2-아미노-4-메틸피리딘, 2-아미노-6-메틸피리딘, 2-아미노피리딘, 2-아미노-4-클로로피리딘, 2-아미노-5-에틸피리딘, 2-아미노-3,5-디메틸피리딘 등이 있다. 2-아미노-5-메틸피리딘의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 포화염산 수용액중에서 2-아미노피리딘 유도체를 니트로실클로라이드와 반응시킴으로써 수행된다. 이 과정중에 염화수소 기체를 동시에 도입시켜서 반응 혼합물이 항상 염화수소로 포화되도록 한다.
아미노피리딘 출발물질 몰당 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1.1 내지 3몰 당량의 니트로실클로라이드가 사용된다.
이 반응은 일반적으로 -10 내지 +50℃, 특히 0 내지 +20℃에서 수행한다. 또한, 일반적으로 대기압하에서 반응을 수행한다.
반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 염기(특히 알칼리금속 수산화물)를 사용하여 알칼리성으로 조정하고, 유기층을 분리한다. 2-클로로피리딘을 바람직하게는 증류에 의해 유기상으로부터 순수한 형태로 수득한다.
다른 방법으로는, 반응 혼합물을 알칼리성으로 조정한 후에, 물과 함께 공비증류시킴으로써 반응 생성물을 분리할 수도 있다. 이렇게 하여 수득된 공비 증류물은 물로부터 분리시킨 후, 상기 언급한 유기상과 함께 증류시킬 수 있다.
본 발명에 따른 반응에서는 부산물로서 2-피리돈 유도체가 생성된다. 이는 유기상을 분리시킨 후, 모액을 처리하는 동안에 발견되며, 더 농축(물을 증발시킴)시키면 2-피리돈 유도체가 결정으로 석출된다. 2-피리돈 유도체를 분리시킨 후, 이 유도체는 그 자체가 공지된 방법, 예를들어 독일 공고 명세서 제 1 178 052호의 방법에 의해 N,N-디알킬-치환된 포름아미드의 존재하에서 티오닐 클로라이트와 반응시킴으로써 상응하는 2-클로로피리딘 유도체로 전환시킬 수 있다. 이렇게 하여 일반식(I)의 2-클로로피리딘이 전체 수율을 추가로 증가시킬 수 있다.
이러한 2-피리돈-함유 모액의 후처리는 별도의 공정수단으로 실시된다.
본 발명에 따른 방법에 의하여 제조가능한 2-클로로-5-메틸피리딘은 의약품의 중간체로서 알려져 있다(DE-A 28 12 1585 참조).
또한 2-클로로-5-메틸피리딘은 살충성 니트로메틸렌 유도체 제조의 중간체로서도 사용될 수 있다(EP-A 163 855 참조).
본 발명에 따라 제조가능한 화합물들은 또한 디아조형의 염료(GB-A 870 027 참조)와 두발 염색제(DE-A 1 142 045 참조)의 제조를 위한 중간체로서도 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따라 제조가 가능한 2-클로로피리딘은 제초활성이 있는 α-[4-(피리드)-2-일옥시)-페녹시]-알칸카르복실산 및 그들의 유도체의 제조를 위한 중간체로서도 유용하다(스위스연방 특허 제 622 170 참조).
[제조 실시예]
500g의 물 또는 선행 배치(batch)(이하 참조)의 염산-함유 증류물중에 540g의 2-아미노-5-메틸피리딘을 용해시킨 용액을 0 내지 10℃에서 염화수소기체로 포화시킨다. 이 용액을 0 내지 5℃에서 400g의 니트로실클로라이드와 300g의 기체상태의 염화수소로 동시에 처리한다. 추가로 한시간 후에, 반응용액으로부터 유리염화수소 대부분과 약 500g의 물을 증류시켜 분리한다. 이 증류물은 후속배치에서 반응매질로 재사용된다.
잔류물을 500g의 물 또는 농축단계에서 수득된 증류물(이하 참조)로 희석하고, 70 내지 80℃에서 7몰의 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 분리되는 유기상을 제거하고, NaCl-포화수성상을 처음 용적의 1/4이 되도록 농축시킨다.
이 과정에서 처음에 소량의 2-클로로메틸피리딘이 공비증류물로서 나온다. 이를 물로부터 분리하여 유기상과 함께 칼럼상에서 증류시킨다. 2-클로로-5-메틸피리딘의 수득량은 535g, 즉 이론치의 83.9% 이다. 수성상의 농축과정에서 분리된 약 500g의 물은 중화시키기에 앞서 후속배치를 희석시키는데 사용된다. 추가로 약 250g의 물을 증류시킨 후에 침전으로 석출되는 염화나트륨을 열시 흡인여과한다. 모액의 냉각과정에서 결정으로 석출된 5-메틸-2-피리돈을 분리하고, 남은 모액은 상분리 후에 후속 배치에 가하고, 잔류 피리돈도 역시 전술한 바와같이 모액을 농축시켜 분리한다.
수득된 5-메틸-2-피리돈(87g, 또는 사용된 아미노메틸피리딘에 대해 이론치의 약 16%)을 공지의 방법(독일 공고 명세서 제 11 78 052호 참조)에 의해 2-클로로-5-메틸피리딘으로 전환시킨다.
사용된 아미노메틸피리딘에 대한 2-클로로-5-메틸피리딘의 전체 수율은 601g, 즉 이론치의 94.1%이다.

Claims (4)

  1. 일반식(II)의 2-아미노피리딘 유도체를 -10℃ 내지 +50℃의 온도에서, 염화수소를 동시에 도입시키면서 포화 염산 수용액중에서 니트로실 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 2-클로로피리딘 유도체를 제조하는 방법 :
    [식]
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C4알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응을 0 내지 +20℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응중에 부산물로서 생성된 피리돈을 공지의 방법으로 후처리하여 일반식(I)의 2-클로로피리딘 유도체를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 2-클로로-5-메틸-피리딘을 2-아미노-5-메틸-피리딘으로부터 제조함을 특징으로 하는 방법.
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