KR0170376B1 - 항고혈압제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 다당-글리코펩티드복합체를 세파크릴(Sephcryl) S-300칼럼위에서 겔여과 크로마토그래피를 실시한 결과를 표시하는 선도.
제2도는 다당-글리코펩티드 복합체의 자외선흡수 스펙트럼.
제3도는 다당-글리코펩티드 복합체의 자외선흡수 스펙트럼.
제4도는 다당-글리코펩티드 복합체의 H1-NMR 스펙트럼.
제5도는 다당-글리코펩티드 복합체를 SHR래트(rats)에 경구투여한 결과를 표시하는 선도.
제6도는 다당-글리코펩티드 복합체를 신성고형압래트에 경구투여한 결과를 표시하는 선도이다.
본 발명은 그램양성세균(Gram positive bacteria)의 세포벽에 유래하는 다당-글리코펩티드 복합체(polysaccharide-glycopeptide complexes; 이것은 또 펩티도글리칸(peptidoglycan)으로 표기되는 일도 있다)를 유효성분으로 하는 항고혈압제 및 음식품(food and drinks)에 관한 것이다.
근래에, 고혈압증 중에서도 원인이 불명한 보태성 고혈압증(essentialhypertension)은 전체의 90%를 점유하며, 나머지의 10%가 신, 부신, 신경계의 절환에 따르는 2차성 고혈압증(secondary hypertension)이라고 부르고 있다.
고혈압증을 방치하면 여러 가지 순환기계질환의 원인이 될 수 있는 점에서 그 예방 및 치료약의 개발은 여러 가지 연구기관에 있어서의 중요한 연구과제로 되어있다.
지금까지 개발되어, 시판되고 있는 항고혈압제는, 그 작용기서에서 대별하면,
1. 신뇨세관의 나트륨제 흡수억제제; 티아지드(Thiazide) 등의 강압이뇨제
2. 노르아드레날린(NA:Noradrenaline) 저류억제제; 예컨대 로우워르피아, 알카로이드(Rauworfia alkalid) 등
3. 말소혈관확장제; 예컨대 히드라라진(Hydralazine) 등
4. 아드레날린리셉터(adreanaline receptor)의 자극제; 예컨대 메틸도오파(methyldopa) 등
5. 교감신경말소차단제 및 교감신경중추억제제; 예컨대 구아네티딘(Guanethidine) 등 및 예컨대 클로니딘(Clonidine) 등
6. β-수용체차단체(β-blockers); 프로프라놀(propranill) 등
7. 엔지오텐신 변환효소(ATC:angiotensin converting enzyme) 저해제; 켑토프릴(Captopeil) 등
8. 기타
로 분류되지만, 현재도 여러 가지 약제의 개발이 활발하게 실시되고 있다.
이들 항고혈압제는 장기간에 걸쳐 연속 투여되는 것이 일반적이지만, 상기한 약제는 약효에 있어서 뛰어난 반면, 많은 부작용을 보유하고 있는 점에서, 보다 안정성이 높은 것이 요구되고 있다.
한편, 천연물로서, 식물이나 해조, 혹은 미생물을 생산하는 다당, 예컨대 펙틴산염(pectinate; 특개소 63-112520호), 알긴산(alginic acid; 특개소 59-143559호), 알긴산칼륨(potasium alginate; 특개소 59-34853호), 알긴산칼슘(calcium alginate; 특개소 60-130523호), 만난(mannans; 특개소 63-101327호), 유산균을 생산하는 고분자 다당류 MPS-80(특개소 59-190920호) 등에 혈압의 상승을 억제하는 작용이 있는 것이 알려져 있다.
기타에도, 헤파린(Heparin), 카리기난(Carrageenan), 덱스트란(Dextran), 셀룰로오스 혹은 폴리덱스트로오스(polydextrose) 등에도 혈압의 상승을 억제하는 작용이나 혈압을 강하시키는 작용이 있는 것이 보고되어 있다.
그런데, 이들 물질은 경구투여에 의하여 강압효과(hypotensive action)를 나타내는데는, 어느 것도 대량으로 섭취하지 않으면 안되는 등의 문제가 있었다.
이들의 현상을 감안하여, 본 발명자 등은, 경구투여로 현저한 항고혈압작용을 나타내는 특징을 가지며, 또한 안전성이 높은 약제를 개발할 수 있도록 예의 연구하였다.
그 결과, 종래부터, 유산균(Latic acid bacterium, Lactobacillus), 비피이드균(bifidobacterium), 스트렙토코커스(Steptococcus) 등의 그램염색 양성균(Gram positive bacteria)의 세포벽 구성성분인 것이 알려져 있는 다당-글리코펩티드 복합체에서 뛰어난 항고혈압 작용을 발견하고, 그 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉 본 발명은, 그램양성균의 세포벽 구성성분인 다당-글리코펩티드 복합체를 유효성분으로 하는 항고혈압제 및 음식품에 관한 것이고, 자연발증고혈압래트나 신성고혈압래트에 대하여, 경구적으로 1mg/kg의 대량의 단회투여로 강압효과를 발휘하는 극히 강력하며, 또한 안전한 항고혈압제 및 음식품을 제공하는 것이다.
본 발명에 관한 항고혈압제 및 음식품에서는 그램양성세균 세포벽유래의 다당-글리코펩티드 복합체를 유효성분으로 하는 것이다.
본 발명에 사용하는 다당-글리코펩티드 복합체는 그램염색 양성균의 다당-글리코펩티드 복합체이면, 어느 것도 사용할 수 있지만, 유산균 혹은 비피이드박테륨의 다당-글리코펩티드가 안전성의 면에서 보다 바람직하다.
유산균이 세포벽의 표층부에는 주로 펩티도글리칸(peptidoglycan)으로 된 층이 있고, 더욱이, 그 외측에는 타이코산(teichoic acid)이나 다당 등이 존재한다.
펩티도글리칸은, 4개 또는 5개의 아미노산(amino acid)으로 된 펩티드체인(pepide chain)으로 치환된 N-아세틸무라민산(N-acetylmuramic acid)과 N-아세틸글루코사민(N-acetyglucosamine)이 결합한 2당(disaccharide)을 기본단위로 하여 가지며, 이것이 다른 아미노산이나 펩티드에 의하여 가교되면서 거대분자화된 것이고, 세포벽 중에서는 상기한 타이코산이나 다당과 인산을 개재하여 결합하고 있다.
그 대표적인 것을 다음에 표시한다.
단, 식 중의 약호는 각각 하기의 단위를 의미한다.
기본단위는 상기한 구조식으로 표시한 것이지만, 다당-글리코펩티드 복합체의 조제방법(예컨대, 열수추출법, 자기소화법 등)에 의해서는 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)이, 더욱이, 상기한 구조식(R) 중의 무라민산(muramic acid)의 분자에 결합한 형태의 복잡한 화합물로 되는 경우도 있다.
즉, 이들 복잡한 화합물의 혼합물이, 본 발명의 항고혈압제를 구성하는 다당-글리코펩티드 복합체이다.
한편, 유산균에는 종래에 많은 생리활성을 보유한 것이 보고되어 있다.
즉, 항종양작용(I-kato et al., Gann, 72,517(1981), N. Yasutake et al., Med. Microbol. Immunol., 173. 113(1984)), 항감염작용(K. Nomoto et al., J. Clim. Lab. Immunil., 17,91(1985)), 마이크로파아지 활성화작용(I. Kato et al., Microbiol. Immunol., 27,611(1983)), 내추럴킬러 세포활성화 작용(I. Kato et al., Microbiol. Immunol., 27,209(1984)) 등이 보고되어 있다.
또 그 다당-펩티도글리칸 복합체에는 항종양작용(특개소 63-196521호), 마이크로파아지 활성화작용(특개소 63-126827호) 등이 보고되어 잇다.
그런데, 유산균의 다당-글리코펩티드 복합체나 다당-글리코펩티드 복합체의 혈압강하작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
다음에, 본 발명의 항고혈압제를 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에 사용하는 다당-글리코펩티드 복합체는, 여러 가지의 그램염색 양성균에서 자체공지의 방법으로 채취할 수 있다.
그 당조성 및 아미노산 배열은 유산균의 종류에 의하여 약간 다르지만, 예컨대 유산균에서는 락토바실러스속에 속하는 여러 가지의 그램염색 양성균에서 자체공지의 방법으로 채취할 수 있다.
그 당조성 및 아미노산 배열은 유산균의 종류에 의하여 약간 다르지만, 예컨대 유산균에서는 락토바실러스속에 속하는 여러 가지의 균주, 예컨대, 락토바실러스.카제이(Lactobacillus Casei; 이하 락토바실러스를 L.로 표기한다), L. 에시도필러스(L. acidophilus), L. 엘리멘타리우스(L. alimentarius), L. 아밀로보르스(L. amylovorus), L. 비퍼맨턴스(L. bifermentans), L. 부레비스(L. brevis), L. 부히내리(L. buchneri), L. 콜리노이데스(L. Collinides), L. 코리네포미스(L. coryneformis), L. 크리스파터스(L. crispatus), L. 커루바터스(L. curuvatus), L. 델브렉키(L. delbruechii), L. 헬베티커스(L. helveticus), L. 젠세니(L. jensenii), L. 랙티스(L. lactis), L. 무리너스(L. muirnus), L. 사케(L. sake), L. 살리바리우스(L. salivarius) 등으로 얻어지는 것은 거의 상기한 아미노산이 배열한 것이고, 또한, 본 발명의 항고혈압제를 구성하는 다당-글리코펩티드 복합체로서 바람직하다.
본 발명의 항고혈압제의 유효성분인 다당-글리코펩티드 복합체를 유산균으로 제조하는 방법의 상세한 것은 다음과 같다.
원료로 하는 유산균은 각각의 균항적인 형상으로 맞춘 배양조건으로 배양하고, 균체를 모아서 배양균체를 얻는다.
이들은, 유산균의 배양에 보통 사용되는 배지, 예컨대 로고사배지(Rogosa medium) 등을 사용하여 배양할 수 있지만, 보다 저렴한 콘스팁리커(cornstreep liquor) 혹은 디스틸러스 솔루블(distiller's soluble) 등을 질소원으로 하는 복합배지를 사용해도 좋다.
배양방법은 보통 유산균으로 실시되는 배양방법으로 좋다.
배양균체에서 다당-글리코펩티드 복합체를 추출하는 데는, 열수추출법, 자기소화법, 혹은 세포벽 용해효소에 의한 효소분해법 등을 사용할 수 있다.
즉, 열수출법에 의하여, 균체에서 다당-글리코펩티드 복합체를 추출하는 데는, 50℃에서 100℃의 열수중에 약 10 내지 80mg/ml의 농도의 균체를 현탁시켜, 10 내지 60분간 정도 추출하면 좋지만, 바람직하게는 100℃, 30분간의 추출조건으로 실시하는 것이 좋다.
이때, pH는 특별히 조정할 필요는 없지만, 보통 6 내지 8이 바람직하다.
또, 균체를 자기 소화시켜서, 다당-글리코펩티드 복합체를 추출하는 데는, 50 내지 60℃의 열수중에, 약 10 내지 80mg/ml의 농도의 균체를 현탁시켜, pH 6 내지 8로, 1 내지 5시간 정도 자기소화시킨 후, 100℃로 5 내지 30분간 가열처리하는 방법으로 추출할 수 있지만, 바람직하게는, 55℃로 2시간 자기소화시킨 후, 100℃로 10분간 가압추출하는 것이 좋다.
더욱이, 균체를 효소처리하여, 다당-글리코펩티드 복합체를 추출하는 데는, 리소자임(lysozyme)을 시초로 하는 N-아세틸무라미다이제(N-acetylmuramidase)나 N-아세틸글루코사미다이제(N-acetylglucosamidase) 등을 적당한 시간 작용시켜, 세포벽의 기저막 구조를 절단하여 다당-글리코펩티드 복합체를 추출하는 것이 좋다.
이와 같이하여 추출한 다당-글리코펩티드 복합체는, 더욱이 통상법에 따라 정제할 수 있다.
구체적으로는, 조추출액 중에 다량 존재하는 단백은, 5%의 과염소산 혹은 트리클로로초산(trichloroacetic acid) 등으로 제기한다.
계속하여, 음이온 교환수지 컬럼에 통하여 단백 및 고분자에 핵산을 제거한다.
더욱이, 잔존하는 단백 및 핵산을 단백분해효소와 핵산분해효소로 분해한 후, 사용한 효소를 소수크로마토그래피(hydrophobic chromatography)용의 수지를 충진한 칼럼으로 제거한다.
이와 같이하여, 대략 단백 및 고분자의 핵산을 제거한 샘플을, 분획분자량 5만의 투석막을 사용하여 증류수에 대하여 투석한다.
더욱, 고도로 정제할 때는, 이 투석내액을 활성탄 칼럼에 통한 후, 통과액을 동결 건조시켜도 좋다.
상기한 방법에 의하여, 정제된 다당-글리코펩티드 복합체는, 필요하면, 더욱이 겔크로마토그래피(gel chromatography) 등으로 분석할 수도 있다.
본 발명의 다당-글리코펩티드 복합체를 유효성분으로 하는 항고혈압제의 투여방법으로서는, 경구투여(p.o), 복강내투여(i.p), 혹은 정맥내투여(i.v) 중 어느 것을 사용해도 좋지만, 강압효과를 보다 유효하게 발휘하는 데는 경구투여가 바람직하다.
또, 투여량으로서는 1회당 5mg/kg으로 충분하며, 약 2시간 내지 3시간 후에서 10 내지 30mmHg의 혈압저하가 인정되면, 그 효과는 12시간 내지 24시간 이상 계속한다.
또, 연일투여하면, 더욱이 효과적이고, 보다 적은 투여량으로 강압효과를 발휘한다.
이와 같이 본 발명의 항고혈압제는, 1 요구르트 등의 발효유음식품의 제조에 사용하는 유산균에 유래한 항고혈압제인 것, 2 지금까지 알려져 있는 식물, 해조 및 미생물을 생산하는 다당 등에 비하여, 훨씬 적은 투여량으로 혈압강하작용을 발휘하는 천연물질인 것, 3 수용성이므로 임의의 제형으로의 제제가 용이한 것, 등의 뛰어난 특징으로 보유함과 아울러, 안전성이 극히 높고, 장기간에 걸쳐서 연용할 수 있는 것이다.
[제조예]
아래에, 구체적인 제조예를 표시한다.
[제조예 1]
콘스티플리커 배지(4% 글루코오스, 14% 코오스 스티플리커, 0.1% 인산1칼륨, 0.1% 인산2칼륨) 400ℓ에 락토바실러스.카제이YIT9018을 접종하고 35℃로 20시간 수산화나트륨으로 pH6에 제어배양하고, 배양종료 후, 원심분리(10,000rpm, 5분)로 건조중량 1.3kg의 세정균체를 얻었다.
이것을 55℃, pH7로 2시간 자기소화시킨 뒤, 100℃로 10분간 가열추출하고, 234g의 추출물(LEx) 100g를 얻었다.
이 추출물(LEx) 100g에 5%의 과염소산 5ℓ을 첨가하여, 침전단백 등을 원심분리(14,000rpm, 10분간)로 제거하였다.
침전물은 증류수 1ℓ에 현탁하여, 25% 암모니아수에서 pH8.5로 조정하여 용해한 후, 재차 과염소산을 최종 5%로 되도록 첨가하여 세정하였다.
그 후, 상청액을 모아서, 증류수에 대하여 투석하였다.
이 투석내액을 음이온교환수지(Q-세파로오스.퍼스트플로우(Q-sepharose First Flow) 칼럼에 통하여, 핵산 및 단백질을 흡착시킨 후에, 이베퍼레이터로 농축 건조하였다.
이것에, 0.1mM의 염화아연을 함유하는 0.1M의 초산 완충액(pH5.4) 200ml을 첨가하여 용해한 후, 뉴클레아제 P1(야마사장유제, 코우드번호7801) 10mg을 첨가하고, 50℃에서 5시간 잔존하는 고분자핵산을 분해하였다.
다음에 트립신(trypthine)(시그마사제, 타아프 ⅩⅢ) 10mg을 첨가하고, 37℃에서 6시간 잔존하는 단백을 분해하였다.
이것을 소수크로마토그래피(페닐세파로오스CL-4B(phenyl sepharodse CL-4B)컬럼)에 통하고, 잔존 단백 및 착색성성분을 제거하였다.
이것을 분획분자량 5만의 투석막(스펙트라(spectra)사제; 스텍트라/포오6)에서 증류수에 대하여 투석하며, 투석내액을 동결 건조시켜, 백색섬유형상인 다당-글리코펩티드 복합체(SG-1) 3,340mg을 얻었다.
[제조예 2]
로고사배양기(2% 글루코오스, 1% 트립티케이스펩톤, 0.5% 효모엑스, 0.3% 트립토오스, 0.3% 인산1칼륨, 0.3% 인산2칼륨, 0.1`7% 초산소오다 트리히드레이트, 0.02% L-시스팀 염산염, 0.1% 트윈90, 기타, 미량금속염으로 황산마그네슘, 황산철, 황상망간을 항유함) 4l에 락토바실러스.카제이 YIT9081을 접종하고, 초발 pH6.8, 35℃에서 20시간 배양한 후, 원심분리(10,000rpm, 5분)에서 건조중량환산으로 8g의 세정균체를 얻었다.
이것을 pH7에서 100℃로 30분간 가열 추출하고, 1,320mg의 조추출물을 얻었다. 이 조추출물에 5%의 과염소산 100ml을 첨가하여, 침전단백 등을 원심분리(14,000rpm, 10분간)로 제거하였다.
침전물은 증류수 50ml로 현탁시켜, 25% 암모니아수에서 pH8.5로 조정하여 용해한 후, 재차 과염소산을 최종 5%로 되도록 첨가하여 세정하였다.
그 후, 상청을 모아서, 증류수에 대하여 투석하였다.
이 투석내액을 음이온 교환수지(Q-세파로오스.퍼스트플로우)컬럼에 통탑시켜, 핵산 및 단백질을 흡착시킨 후에 이베퍼레이터로 농축 건조하였다.
이것에, 0.1mM의 염화아연을 함유하는 0.1M의 초산완충액(pH5.4) 50ml을 첨가하여 용해한 후, 뉴클레아제 P1(야마사장유제, 코우드번호7801) 1mg을 첨가하고, 50℃에서 5시간 잔존하는 단백을 분해하였다.
다음에 트립신(시그마사제, 타이프 ⅩⅢ) 1mg을 첨가하고, 37℃에서 6시간 잔존하는 단백을 분해하였다.
이것을 소수크로마토그래피(페닐세파로오스 CL 4B)컬럼에 통탑시켜 잔존 단백 및 착색제 성분을 제거하였다.
이것을 분획분자량 5만의 투석막(스펙트라사제; 스펙트라/포어6)에서 증류수에 대하여 투석하여, 투석내액을 동결 건조시켜, 백색섬유형상인 다당-글리코펩티드 복합체 48mg을 얻었다.
[물성]
다음에 제조예 1에서 얻어진 다당-글리코펩티드 복합체의 이화학적 성질에 대하여 설명한다.
(1) 분자량
세파크릴S-300에 의한 겔여과 크로마토그래피를 실시한 결과를 제1도에 표시하였다.
도면에 표시한 대로, 칼럼사이즈; 1.6×90cm, 프랙션사이즈; 1.87ml/시험관, 시료; 50mg을 부하, 전개제; 50mM 탄산암모늄수용액(pH 무조정)의 조건에 의하여, 본 물질을 전개하면 대략 보이드 볼륨 부근에 용출되었다.
또, 여러 가지 평균분가량을 지닌 표준덱스트란의 용출위치에서 추정하면, 그 다당-글리코펩티드 복합체의 평균분자량은 18만 정도인 것이 판명되었다.
(2) 분해점
본 물질은 265℃ 부근에서 변색이 시작하여, 270℃ 내지 275℃에서 흑변하였다.
(3) 자외부 흡수 스펙트럼
제2도는 다당-글리코펩티드 복합체의 자외부 흡수 스펙트럼이다.
(4) 적외부 흡수 스펙트럼
제3도는 다당-글리코펩티드 복합체의 적외부 흡수 스펙트럼이다.
(5) 용제에 대한 용해성
물에는 가용, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르에 불용.
(6) 정색반응
(7) 염기성, 산성, 중성의 구별
본 물질의 0.1-0.5% 수용액의 pH는 중성이었다.
(8) 물질의 색
본 물질의 동결 건조물은 백색섬유 형상이었다.
(9) 구성당의 종류
그 다당-글리코펩티드 복합체의 구성당은, 5% SE-52 Bonded(내경 0.25mm×25m, 캐필러리 칼럼(capillary column)을 사용한 GLC에 의하여 조사하였다).
조건은 승온 130 내지 260℃(4℃/분)이다.
시료는 2N트리플루오르초산으로 블록히이터 속에서 16시간 가수분해한 후, 감압하에 건조시켰다.
이것에, 메탄올:무수초산:피리딘(500:50:1)을 첨가하고, 25℃에서 15분간 아미노당을 아세틸화 시킨 후 TMS화하여 GLC 분석을 실시하였다.
그 결과 본 물질의 구성당으로서 글루토오스, 갈락토오스, 람노오스가 인정되었다.
또, 아미노당으로서는 N-아세틸글루코사민이 인정되었다.
(10) 구성당의 조상
시료의 GLC 분석결과, 그 다당-글리코펩티드 복합체 1g 속의 당함량은 표 1에 표시한다.
(11) 구성아미노산의 종류
그 다당-글리코펩티드 복합체의 구성아미노산의 분석은 아래의 방법으로 실시하였다.
시료를 4N염산으로 비등수 속에서 6시간 분해하고, 이베퍼레이터로 농축 건조시킨 후, 증류수를 첨가하여 재차 농축 건조한다.
이것을 3회 반복한 후, 소정의 농도로 되도록 증류수를 첨가하여, 아미노산 자동분석장치로 정량 분석하였다.
그 결과, 본 물질의 구성 아미노산으로서, 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 알라닌(alanine) 및 리신(lysine)이 인정되었다.
(12) 구성아미노산의 조성
아미노산을 분석한 결과, 다당-글리코펩티드 복합체 1g 중에 함유되는 아미노산 함량은 표 2에 표시한다.
(13) 구성무라민상의 양
다당-글리코펩티드 복합체의 1g속의 무라민산 함량을 해지자(Haziga)의 방법(Anal. Biochem., 60,512. 1974)으로 측정한 바 378μmol이었다.
(14) H -NMR 스펙트럼(DO중, TSP 기준)
제4도는 다당-글리코펩티드 복합체의 H -NMR 스펙트럼이다.
(15) 효소에 의한 분해성
50mM 초산 완충액에 용해한 본 물질에 대하여 여러 가지 효소를 작용시켰다.
분해성은 소모지-낼슨법(Somogyi-Nelson method)에 의한 환원당의 증가로 판정되었다.
(사용효소 및 반응조건)
1. α-아밀라아제(베린가사) pH5.9, 37℃, 5시간
2. β-아밀라아제(동일) pH4.8, 30, 5시간
3. 아밀로글루코시다아제(동일) pH4.8, 30℃, 5시간
4. α-갈락토시다아제(동일) pH4.8, 30℃, 5시간
5. β-갈락토시다아제(동일) pH4.8, 30℃, 5시간
상기한 조건하에서는 1 내지 5의 전부에 있어서, 환원당량의 증가는 전혀 인정되지 않았다.
(16) LD값
마우스(7주령, 체중 약 25g의 Balb/c 수컷)에 대하여, 증류수로 용해한 시료를 여러 가지 투여량으로 1회 경구투여하여, 10일간 관찰하고, LD값을 구하였다.
그 결과, 2g/kg 체중 이상에서도 마우스는 죽지 않으며, LD값을 구할 수 없었다.
[혈압강하 작용]
[실시예 1]
자연발증 고혈압 래트에 있어서의 혈압강하 작용
(1) 방법
동물실험에서는, 수축기 혈압(SBP(systotic blood pressure))이 170mmHg 이상을 나타내는 17주령 이상의 자연발증 고혈압 래트(SHR, 수컷)를 사용하였다.
1군 5필의 래트에, 각각 다당-글리코펩티드 복합체 1mg/kg, 10mg/kg 및 수돗물 0.5ml/100g(대상)을 존대(zonde)에 의하여 경구투여하였다.
혈압의 특정은, 무마취의 래트를 미리 38℃에서 수분간 보온시켜 포트엘렉트릭-시핀고 마노메터(programmable sphygmomanometer; 이연개발사제 PS-100)를 사용하여 미동맥의 SBP와 심박수(HR)를 측정하는 방법으로 실시하였다.
측정시간은 시료투여 전과 투여 후 3, 6, 12, 24시간 간격으로 하였다. 효과의 판정은 시료투여전을 기준으로 하여 투여 후의 SBP, HR 값의 변화(△평균±S.D)를 구하고, 그것을 대조군의 것과 스튜먼트, t-테스트(student's t-test)에 의하여 검정을 실시하며, 위험률 5% 이상을 유의차로 하였다.
(2) 결과
제5도는 다당-글리코펩티드 복합체를 SHR 래트에 경구투여한 결과를 표시한 선도이고, 도면에 표시한 대로, 다당-글리코펩티드 복합체 1mg/kg 투여군에서는, 투여 후 6시간째에 대조군의 혈압의 변화에 비하여 유의한 혈압의 저하를 보게되며, 12시간째까지 혈압저하 경향이 인정되었다.
더욱이, 10mg/kg 투여군에서는 6시간에서 24시간까지 지속적으로 유의한 혈압저하가 인정되었다.
또한, 다당-글리코펩티드 복합체를 경구투여 함에 의한 HR에서의 부작용은 인정되지 않았다.
[실시예 2]
신성고혈압 래트에 있어서의 혈압강하작용
(1) 방법
6주령의 위스터래트(Frj-ch, 체중 160-190g 수컷)_를 사용하고, 펜토바르비털-Na(50mg/kg.i.p) 마취 하에 좌신동맥을 벗겨져 떨어지게 하고, 슬릿폭 0.22mm, 폭 1.5mm, 길이 3mm, 두께 1mm의 실버클립을 장착하여, 신동맥 협착에 의한 고혈압래트(2K1클립래트)를 작제하였다.
4주 이상 경과한 뒤, SBP가 170mmHg 이상을 나타내는 래트를 선택하고, 각각 다당-글리코펩티드 복합체 1mg/kg 투여군, 10mg/kg 투여군 및 수돗물 0.5ml/100g 투여군(대상군)의 3군으로 구분하였다.
혈압측정은, 무마취의 래트를, 미리 38℃에서 수분간 보온시켜, 포트엘릭 트릭스핀고 마노메터(이연개발사성 PS-100)를 사용하여 미동맥의 SBP와 심박수(HR)를 측정하는 방법으로 실시하였다.
측정시간은 시료투여전과 투여 후 3, 6, 12, 24시간 간격으로 하였다.
효과의 판정은 시료투여전을 기준으로 하여 투여 후의 SBP, HR 값의 변화(△평균±S.D)를 구하고, 그것의 대조군의 것과 스튜던트 t-테스트에 의하여 검정을 실시하며, 위험율 5% 이상을 유의차로 하였다.
(2) 결과
제6도는 다당-글리코펩티드 복합체를 신성고혈압 래트에 경구투여한 결과를 표시하는 선도이며, 도면에 표시한 대로, 다당-글리코펩티드 복합체 1mg/kg 투여군에선 투여 후 3시간에서 12시간째까지 유의한 혈압저하가 인정되어, 그 경향은 24시간째까지 계속하였다.
또, 10mg/kg 투여군에서도 마찬가지 효과가 얻어졌다.
또한, 다당-글리코펩티드 복합체를 경구투여함에 의한 HR에서의 부작용은 인정되지 않았다.
본 발명의 다당-글리코펩티드 복합체를 유효성분으로 하는 항고혈압제의 투여방법으로서는, 경구투여, 복강내투여, 혹은 정맥내투여 중 어느 것을 사용해도 좋지만, 가압효과를 보다 유효하게 발휘하는 데는 경구투여가 바람직하다.
또, 투여량으로서는, 1회당 1 내지 5mg/kg으로 충분하며, 약 2 내지 3시간 후에서 10 내지 30mmHg의 혈압저하가 인정되어, 그 효과는 12시간 내지 24시간 이상 계속된다.
또, 연일 투여하면, 더욱 효과적이며 보다 적은 투여량으로 강압효과를 발휘한다.
이와 같이 본 발명의 항고혈압제는 (1) 요구르트 등의 발효유음식품의 제조에 사용하는 유산균에 유래된 항고혈압제인 것, (2) 지금까지 알려져 있는 식물, 해조 및 미생물이 생산하는 다당 등에 비교하여 훨씬 적은 투여량으로 혈압강하 작용을 발휘하는 천연물질인 것, (3) 수용성이므로 임의의 제형에서 제제가 용이한 것, 등의 뛰어난 특징을 보유함과 아울러, 안전성이 극히 높고, 장기에 걸쳐서 연용할 수 있다.
[음식품]
(1) 음료의 제조
시판의 100% 오렌지쥬스에 대하여, 제조예 1에서 제조한 유산균 균체의 수추출물(LEx; 다당-글리코펩티드 복합체를 함유하는 조정제물질)(6g/1ℓ) 및 정제한 다당-글리코펩티드 복합체(SG-1)(200mg/1ℓ)를 각각 첨가한 음료를 제조하였다.
(2) 식품의 제조
시판의 비피이드박테륨 함유발효유에 대하여, 제조예 1에서 제조한 LEx(6g/1l) 및 SG-1(200mg/1)을 각각 첨가한 식품을 제조하였다.
(3) 혈압강하작용
상기한 (1) 및 (2)에서 제조한 음식품에 대하여, LEx 및 SG-1 무첨가의 오렌지쥬스 및 발효유를 콘트롤로서 고혈압 래트에 대한 혈압강하작용을 조사하였다.
결과를 다음의 표 3에 표시한다.
제3표에서, LEx 혹은 SG-1을 보통의 음식품에 함유시킴에 의하여 수축기 혈압을 유의로 저하시키는 음식품을 얻을 수 있게 됨을 알게 되었다.
Claims (2)
- 유산균세포벽 유래의 다당-글리코펩티드 복합체의 항고혈압제에 있어서, 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스 및 N-아세틸글루코사민을 구성당(構成糖)으로 하는 다당-글리코펩티드 복합체가 유효성분으로 되는 것을 특징으로 하는 항고혈압제.
- 제1항에 있어서, 상기 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스 및 N-아세틸글루코사민을 구성당으로 하는 다당-글리코펩티드 복합체가 다음의 아미노산 배열 중의 어느 것을 보유하는 것을 특징으로 하는 항고혈압제.
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