KR0164215B1 - 사람 유두종바이러스 제16형 e7 단백질상의 면역원성 서열을 갖는 폴리펩타이드 - Google Patents

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Description

사람 유두종바이러스 제16형의 E7 단백질상의 면역원성 서열을 갖는 폴리펩타이드
본 발명은 사람 유두종바이러스 제16형(human paillomavirus type 16: HPV 16) E7 단백질상의 두 개의 면역원성 영역에 관한것으로서, 하나의 면역반응성 영역은 HPV 16 게놈의 뉴클레오타이드 위치 595 3'에 위치하며 다른 하나는 HPV 16게놈의 뉴클레오타이드 위치 667의 3'에 위치한다.
유두종바이러스 는 배양할 수 없다. 따라서, HPV DNA를 진단보조제로서 사용하거나, HPV DNA의 발현 생성물을 수득한후 이를 항원으로서 사용하여 항체를 분리한 후 상응하는 진단보조제를 제조하기 위해서는 유전공학방법을 이용해야 한다.
뒤르스트(Durst) 등[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80(1983) 3813-3815]은 HPV 16이라 불리우는 사람 유두종바이러스 (HPV)의 신규한 유형에 대해 기술하고 있다. 상기 바이러스는 DNA 서열 및 게놈 체계가 문헌[참조: Seedorf et al. Virology 145(1985) 181-185]에서 재현되었다.
스모트킨(Smotkin) 및 웨트스타인(Wettstein)[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83. 4680-4684(1986)]은 CaSki 세포주 및 HPV 16 DNA를 주로 플라스미드로서 함유하는 기타 경부종양에서 가장 빈번하게 생성되는 HPV 전사체로서 E7 전사체를 동정했다. 또한, 문헌[참조: Seedorf et al., EMBO J. 6, 139-144(1987)]에서는 HPV 16을 통합된 형태로 또는 폴리스미드로서 함유하는 상기 세포주내에서 가장 빈번하게 생성되는 바이러스성 HPV 16 단백질이 E7 단백질임을 밝히고 있다.
또한, E7 단백질은 형질전환된 표현형을 유지하는데 관여하는 것으로 여겨진다. 또한, E7 단백질에 대한 항체는 경부 종양 환자에 있어 일반적이다. 따라서, HPV 16 E7 단백질 또는 이에 대한 항체를 검측하는 것이 진단에서 중요하다.
클로닝된 HPV 16 DNA의 숏건(shotgun) 발현 뱅크를 래비트의 HPV 16 E7에 대한 폴리클로날 항혈청으로 분석한 결과, E7 단백질내에서 2개의 면역반응성 영역이 발견되었다. 제1 영역은 E7의 N-말단부에 존재하며, 다음과 같은 상이한 크기의 4개의 파아지 클론으로 표현된다:
Figure kpo00001
이때, 클론의 5' 말단은 HPV 16 게놈상의 뉴클레오타이드 위치 595에 상응한다.
상응하는 5부류의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure kpo00002
HPV 16 E7의 제2 면역반응성 영역은 HPV 16 게놈상의 뉴클레오타이드 위치 667에 위치한다.
Figure kpo00003
상응하게, 다음과 같은 17개의 아미노산을 포함한다.
Figure kpo00004
따라서, 본 발명은 상기 언급된 2개의 면역반응성 영역, 및 진단과 치료를 위한 이의 용도 및 약제 또는 백신으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 실시예 및 특허청구범위내에 포함된다.
[실시예]
1. HPV 16 게놈의 숏건 발현 뱅크의 제조
세균 플라스미드 벡터 sp65내에 클로닝된 HPV 16 DNA를 초음파 전단에 이은 DNase I 처리에 의해 약 100bp(염기-쌍)의 평균 단편 크기로 전환시킨다.
상기 단편의 말단을 T4 DNA 폴리머라제 및 이.콜라이 DNA 리가아제를 사용하여 채운다. 파아지 발현 벡터 fd-tet-J6을 PvuII로 절단하고, 단편을 평활-결합시킨다. fd-tet-J6은 박테리오파아지 fd로부터 유도되며, 문헌[참조: G.P. Smith, Science 228, 1315-1317 (1985)]에 기술되어 있다.
2. 면역원성 반응의 검측
재조합 파아지를 이.콜라이 K91상에 플레이팅한후, 니트로셀룰로오즈 필터상의 페플리카를 특정 혈청을 사용하여 면역반응성 파아지에 대해 조사한다. 200개의 재조합체가 항혈청과 반응하며; 이들중 30개를 DNA 서열 분석으로 다시 조사한다.
하기의 결과가 수득된다:
1. 모든 재조합체는 E7-특이적인 서열을 포함한다.
2. 2개의 면역원성 영역이 E7 단백질내에서 발견되었다. 제1 영역은 25개의 중첩된 클론에 의해 동정되었다. 이들 25개의 클론은 다음과 같이 4개의 부류로 나눌 수 있다:
Figure kpo00005
여기서, 클론의 5' 말단은 HPV 16 게놈상의 뉴클레오타이드 위치 595에 상응한다.
상응하는 4 부류의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure kpo00006
따라서 이들 영역의 최소 크기는 8개의 아미노산이다. 모노클로날 항체는 단지 그룹(I) 및 (II)와 반응하지만, 폴리클로날 항혈청은 상기 4그룹 모두와 반응하므로, 그룹(I) 또는 (II)의 항원상에는 2개 이상의 상이한 에피토프가 존재한다.
그룹(II)의 아미노산 서열에 상응하는 합성 올리고펩타이드(met-leu-asp-leu-gln-glu-thr-thr-asp-leu-tyr)를 ELISA에 사용하였으며, 상기 언급된 HPV 16 E7에 대한 폴리클로날 래비트 혈청과 독특한 반응을 보였다.
17개의 아미노산을 갖는 제2 면역반응성 영역이 5개의 클론에서 발견되었으며, HPV 16 게놈상의 뉴클레오타이드 위치 667에 위치한다:
Figure kpo00007
17개의 상응하는 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure kpo00008

Claims (2)

  1. 하기의 아미노산(I) 내지 (IV) 중에서 선택된, 사람 유두종바이러스 제16형(HPV 16) E7 단백질의 면역원성 서열을 갖는 폴리펩타이드.
    Figure kpo00009
  2. 제1항에 따른 아미노산 서열을 하나 이상 포함하는, HPV 16 E7 단백질에 대한 특이적 항체를 검측하기 위한 진단 보조제.
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