JPH02289600A - ヒトパピローマウイルス１６型のｅ７タンパク質上の免疫原性領域 - Google Patents
ヒトパピローマウイルス１６型のｅ７タンパク質上の免疫原性領域Info
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- JPH02289600A JPH02289600A JP2059801A JP5980190A JPH02289600A JP H02289600 A JPH02289600 A JP H02289600A JP 2059801 A JP2059801 A JP 2059801A JP 5980190 A JP5980190 A JP 5980190A JP H02289600 A JPH02289600 A JP H02289600A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
皮盃且豆
本発明は、一つの免疫反応性領域はＨＰＶ１６ゲノムの
ヌクレオチド位置５９５の３゛に位置しており、他の一
つはＨＰＶ１６ゲノムのヌクレオチド位置６６７の３′
に位置している、ヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰ
ＶＩ（３）Ｅ７タンパク質上の二つの免疫原性領域に関
する。
ヌクレオチド位置５９５の３゛に位置しており、他の一
つはＨＰＶ１６ゲノムのヌクレオチド位置６６７の３′
に位置している、ヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰ
ＶＩ（３）Ｅ７タンパク質上の二つの免疫原性領域に関
する。
従」Ｅ上Ｌ所
パビローマウイルスは、培養中では増殖することができ
ない。したがって、ＨＰＶ ＤＮＡの診断補助物とし
ての使用、発現産物の獲得、その抗原としての使用、抗
体の単離、および対応する診断補助物の調製のためには
、遺伝子工学的方法が前提条件となる。
ない。したがって、ＨＰＶ ＤＮＡの診断補助物とし
ての使用、発現産物の獲得、その抗原としての使用、抗
体の単離、および対応する診断補助物の調製のためには
、遺伝子工学的方法が前提条件となる。
Ｄｕｅｒｓｔら （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ１、 Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ； ＵＳＡ ８０、３８１３−３８１５
、１９８３）は、新しい型のヒトパビローマウイルス（
ＨＰＶ）を記述しており、彼らはこれをＨＰＶ１６と称
している。このウイルスのＤ Ｎ Ａ配列およびゲノム
構成は、Ｓｅｅｄｏｒｆら（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４５
、１８１１８５、１９８５）によって再生産されている
。
ａｄ． Ｓｃｉ； ＵＳＡ ８０、３８１３−３８１５
、１９８３）は、新しい型のヒトパビローマウイルス（
ＨＰＶ）を記述しており、彼らはこれをＨＰＶ１６と称
している。このウイルスのＤ Ｎ Ａ配列およびゲノム
構成は、Ｓｅｅｄｏｒｆら（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４５
、１８１１８５、１９８５）によって再生産されている
。
ＳｍｏｔｋｉｎおよびＷｅｔｔｓｔｅｉｎ （Ｐｒｏｃ
． Ｎａｔ１、 Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８３、
４６８０−４６８４、１９８６）は、Ｅ７転写物を、Ｃ
ａ Ｓ ｋ ｉ細胞系および主にプラスミドとしてＨ
ＰＶ ｌ ６ＤＮＡを含む他の頚部悪性腫瘍中で最も頻
繁に得られるＨＰＶ転写物として同定した。
． Ｎａｔ１、 Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８３、
４６８０−４６８４、１９８６）は、Ｅ７転写物を、Ｃ
ａ Ｓ ｋ ｉ細胞系および主にプラスミドとしてＨ
ＰＶ ｌ ６ＤＮＡを含む他の頚部悪性腫瘍中で最も頻
繁に得られるＨＰＶ転写物として同定した。
Ｓｅｅｄｏｒｆら（ＥＭＢＯ Ｊ． ６、１３９− １
４４、１９Ｂ？）は、次いで、Ｅ７タンパク質は、組み
入れられたかたちまたはプラスミドとしてＨＰＶ１６を
含むこれら細胞系における最も頻繁に得られるウイルス
性ＨＰＶ１６タンパク質であることを示した。
４４、１９Ｂ？）は、次いで、Ｅ７タンパク質は、組み
入れられたかたちまたはプラスミドとしてＨＰＶ１６を
含むこれら細胞系における最も頻繁に得られるウイルス
性ＨＰＶ１６タンパク質であることを示した。
Ｕ ，・ 『
Ｅ７タンパク質は、加えて、形質転換された表現型（
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）の維持に関与するようにみえる。
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）の維持に関与するようにみえる。
さらに、Ｅ７タンパク質に対する抗体は、頚部悪性腫瘍
を有する患者に共通している。ＨＰＶ１ ６Ｅ７タンパ
ク質またはこれに対する抗体の検出は、したがって、診
断において興味深い。
を有する患者に共通している。ＨＰＶ１ ６Ｅ７タンパ
ク質またはこれに対する抗体の検出は、したがって、診
断において興味深い。
ウサギのＨＰＶ ｌ ６Ｅ７に対するポリクローナル抗
血清を用いる、クローニングされたＨＰＶ１６ＤＮＡの
ショットガン発現バンクの分析において、二つの免疫反
応性領域がＥ７タンパク質中に見出された。最初の領域
はＥ７のＮ一末端部分にあって、異なる大きさの四つの
フ７−ジクローンによって表される。
血清を用いる、クローニングされたＨＰＶ１６ＤＮＡの
ショットガン発現バンクの分析において、二つの免疫反
応性領域がＥ７タンパク質中に見出された。最初の領域
はＥ７のＮ一末端部分にあって、異なる大きさの四つの
フ７−ジクローンによって表される。
エ．
５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ ＣＣ
Ａ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ ＧＡＴ ＣＴＣ ＴＡＣ
’ｌ”ＧＴ ＴＡＴ ＧＡＧ ＣＡＡ−３’エＩ．
５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ ＣＣ
Ａ ＱＡＧ ＡＣＡ ＡＣ？いＴ ＣＴＣ ＴＡＣＩエ
エ．５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ
ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴＸＶ． ５’−Ａ
ＴＧ ＴＴＡ ＱＡＴ ’Ｍ’Ｇ ＣＡＡ ＣＣＡ Ｑ
ＡＧ ＡＣＡこれらの中で、クローンの５′末端は、Ｈ
ＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置５９５に対応する
。
Ａ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ ＧＡＴ ＣＴＣ ＴＡＣ
’ｌ”ＧＴ ＴＡＴ ＧＡＧ ＣＡＡ−３’エＩ．
５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ ＣＣ
Ａ ＱＡＧ ＡＣＡ ＡＣ？いＴ ＣＴＣ ＴＡＣＩエ
エ．５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ
ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴＸＶ． ５’−Ａ
ＴＧ ＴＴＡ ＱＡＴ ’Ｍ’Ｇ ＣＡＡ ＣＣＡ Ｑ
ＡＧ ＡＣＡこれらの中で、クローンの５′末端は、Ｈ
ＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置５９５に対応する
。
相応して、四つのクラスのアミノ酸配列は以下の通りで
ある。
ある。
エ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐ
ｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔｙ
ｒ ｃｙｓｔｙｒ ｇｌｕ ｇｉｎ エエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ
ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔ
ｙｒＩエエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉ
ｎ ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒエＶ． ｍｅｔ
ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐｒｏ ｇｌｕ
ｔｈｒＨＰＶ１ ６Ｅ７の第二の免疫反応性領域は、Ｈ
ＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置６６７に位置して
いた． ５’−ＧＡＴ ＧＡＡ ＡＴＡ ＧＡＴ ＧＧＴ Ｃ
ＣＡ ＧＣＴ ＧＧＡ ＣＡＡ ＧＣＡ ＧＡＡ ＣＣ
Ｇ ＧＡＣＡＧＡ ＧＣＣ ＣＡＴ ＴＡＣ−３’
これは以下の１７個のアミノ酸を含む。
ｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔｙ
ｒ ｃｙｓｔｙｒ ｇｌｕ ｇｉｎ エエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ
ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔ
ｙｒＩエエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉ
ｎ ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒエＶ． ｍｅｔ
ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐｒｏ ｇｌｕ
ｔｈｒＨＰＶ１ ６Ｅ７の第二の免疫反応性領域は、Ｈ
ＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置６６７に位置して
いた． ５’−ＧＡＴ ＧＡＡ ＡＴＡ ＧＡＴ ＧＧＴ Ｃ
ＣＡ ＧＣＴ ＧＧＡ ＣＡＡ ＧＣＡ ＧＡＡ ＣＣ
Ｇ ＧＡＣＡＧＡ ＧＣＣ ＣＡＴ ＴＡＣ−３’
これは以下の１７個のアミノ酸を含む。
ａｓｐ ｇｌｕ ｉｌｅ ａｓｐ ｇｌｙ ｐｒｏ ａ
ｌａ ｇｌｙ ｇｉｎ ａｌａ ｇｌｕ ｐｒｏ ａｓ
ｐ ａｒｇａｌａ ｈｉｓ ｔｙｒ したがって、本発明は、上記の二つの免疫反応性領域、
および診断、治療のためのおよび医薬物またはワクチン
としてのこれらの使用、に関する。
ｌａ ｇｌｙ ｇｉｎ ａｌａ ｇｌｕ ｐｒｏ ａｓ
ｐ ａｒｇａｌａ ｈｉｓ ｔｙｒ したがって、本発明は、上記の二つの免疫反応性領域、
および診断、治療のためのおよび医薬物またはワクチン
としてのこれらの使用、に関する。
本発明は、次の諸例および特許請求の範囲にさらに記載
される通りである． 例二一 １． ＨＰＶ１６ゲノムのショツ１・ガン発現バン
クの調製 細菌性プラスミドベクターｓｐＧ５中でクローニングさ
れたＨＰＶ１６ＤＮＡを、超音波せん断およびそれに続
＜ＤＮａｓｅＩ処理によって平均断片サイズが約１００
塩基対（ｈｐ）になるように変換させた． これら断片の末端を、Ｔ ４ Ｄ Ｎ Ａポリメラーゼ
および大腸菌ＤＮＡリガーゼを用いて埋填した。
される通りである． 例二一 １． ＨＰＶ１６ゲノムのショツ１・ガン発現バン
クの調製 細菌性プラスミドベクターｓｐＧ５中でクローニングさ
れたＨＰＶ１６ＤＮＡを、超音波せん断およびそれに続
＜ＤＮａｓｅＩ処理によって平均断片サイズが約１００
塩基対（ｈｐ）になるように変換させた． これら断片の末端を、Ｔ ４ Ｄ Ｎ Ａポリメラーゼ
および大腸菌ＤＮＡリガーゼを用いて埋填した。
ファージ発現ベクターｆｄ−ｔ．ｅｔ−Ｊ６をＰｖｕ■
て切断して、断片の平滑連結（ｂｌｕｎｔ３ａｔｉｏｎ
ｉｎｇ）を行った。ｆ ｄ−ｔ ｅ ｔ−Ｊ ６は、バ
クテリオファージｆｄに由来しており、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉ
ｔｈ （Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８、１３１５−１３１７
、１９８５）によって記述された。
て切断して、断片の平滑連結（ｂｌｕｎｔ３ａｔｉｏｎ
ｉｎｇ）を行った。ｆ ｄ−ｔ ｅ ｔ−Ｊ ６は、バ
クテリオファージｆｄに由来しており、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉ
ｔｈ （Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８、１３１５−１３１７
、１９８５）によって記述された。
２． 免疫原性反応の検出
組換えファージを大腸菌Ｋ９１上にプレートした後に、
ニトロセルロースフィルター上のレプリカについて免疫
反応性フ７−ジを特異血清を用いて調べた。２００個の
組換え体が抗血清と反応した。そのうち、３０個をＤＮ
Ａ配列分析によってさらに調べた。
ニトロセルロースフィルター上のレプリカについて免疫
反応性フ７−ジを特異血清を用いて調べた。２００個の
組換え体が抗血清と反応した。そのうち、３０個をＤＮ
Ａ配列分析によってさらに調べた。
次の結果が得られた。
１、全ての組換え体は、Ｅ７一特異性配列を含む。
２．二つの免疫原性領域がＥ７タンパク質中に見出され
た。最初の領域は、２５個の重複クローン（ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ｃｌｏｎｅｓ）によって同定された。
た。最初の領域は、２５個の重複クローン（ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ｃｌｏｎｅｓ）によって同定された。
これらの２５個のクローンは四つのクラスに分けること
ができた。
ができた。
Ｉ．
５ ’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ Ｃ
ＣＡ ＱＡＧ心ＡＣ’ｒ弘Ｔ ＣＴＣ ＴＡＣＴＧＴ
ＴＡＴ ＧＡＧ ＣＡＡ−３’Ｉ工， ５一人ＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ
ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ ＱＡＴ ＣＴ
Ｃ ＴＡＣＩＩＬ ５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ
？ｌ”Ｇ ＣＡＡ ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ
エｖ． ５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ Ｃ
ＡＡ ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡこれらの中で、クローン
の５′末端は、ＨＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置
５９５に対応する。
ＣＡ ＱＡＧ心ＡＣ’ｒ弘Ｔ ＣＴＣ ＴＡＣＴＧＴ
ＴＡＴ ＧＡＧ ＣＡＡ−３’Ｉ工， ５一人ＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＣＡＡ
ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ ＱＡＴ ＣＴ
Ｃ ＴＡＣＩＩＬ ５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ
？ｌ”Ｇ ＣＡＡ ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡ ＡＣＴ
エｖ． ５’−ＡＴＧ ＴＴＡ ＧＡＴ ＴＴＧ Ｃ
ＡＡ ＣＣＡ ＧＡＧ ＡＣＡこれらの中で、クローン
の５′末端は、ＨＰＶ１６ゲノム上のヌクレオチド位置
５９５に対応する。
相応して、四つのクラスのアミノ酸配列は以下の通りで
ある。
ある。
Ｉ．
ｍａｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐｒｏ ｇ
ｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔｙｒ ＣＹ
Ｓｔｙｒ ｇｌｕ ｇｉｎ エエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ
ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔ
ｙｒエエＩ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｌ
ｎ ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒエｖ． ｍｅｔ
ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐｒｏ ｇｌｕ
ｔｈｒこの領域の最少の大きさは、したがって、８個の
アミノ酸である。モノクローナル抗体はクラスｒおよび
■としか反応しなかったが、ポリクローナル抗血清は四
つのクラス全てと反応したことから、クラス■または■
の抗原上に位置する少なくとも二つの異なるエピトープ
がある。
ｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔｙｒ ＣＹ
Ｓｔｙｒ ｇｌｕ ｇｉｎ エエ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ
ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒ ａｓｐ ｌｅｕ ｔ
ｙｒエエＩ． ｍｅｔ ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｌ
ｎ ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ ｔｈｒエｖ． ｍｅｔ
ｌｅｕ ａｓｐ ｌｅｕ ｇｉｎ ｐｒｏ ｇｌｕ
ｔｈｒこの領域の最少の大きさは、したがって、８個の
アミノ酸である。モノクローナル抗体はクラスｒおよび
■としか反応しなかったが、ポリクローナル抗血清は四
つのクラス全てと反応したことから、クラス■または■
の抗原上に位置する少なくとも二つの異なるエピトープ
がある。
クラスＨのアミノ酸配列に対応する合成オリゴペプチド
（ｍｅ ｔ−１ｅｕ−ａｓｐ−１ｅｕ−ｇｉｎ−ｐｒｏ
−ｇｌｕ−ｔｈｒ−ｔｈｒ−ａｓｐ−１ ｅｕ−ｔ．
ｙ ｒ ）を、ＥＬＩＳＡに用いて、ＨＰＶ１６Ｅ７に
対する上記のポリクローナルウサギ血清との明瞭な反応
を示した。
（ｍｅ ｔ−１ｅｕ−ａｓｐ−１ｅｕ−ｇｉｎ−ｐｒｏ
−ｇｌｕ−ｔｈｒ−ｔｈｒ−ａｓｐ−１ ｅｕ−ｔ．
ｙ ｒ ）を、ＥＬＩＳＡに用いて、ＨＰＶ１６Ｅ７に
対する上記のポリクローナルウサギ血清との明瞭な反応
を示した。
１７個のアミノ酸の第二の免疫反応性領域が５個のクロ
ーン中に見出され、これはＨＰＶ Ｉ Ｇゲノム上のヌ
クレオチド位置６６７に位置していた。
ーン中に見出され、これはＨＰＶ Ｉ Ｇゲノム上のヌ
クレオチド位置６６７に位置していた。
これは以下の１７個のアミノ酸に対応する。
ａｓｐ ｇｌｕ ｉｌｅ ａｓｐ ｇｌｙ ｐｒｏ ａ
ｌａ ｇｌｙ ｇｉｎ ａｌａ ｑｌｕ ｐｒｏ ａｓ
ｐ ａｒｇａｌａ ｈｉｓ ｔｙｒ
ｌａ ｇｌｙ ｇｉｎ ａｌａ ｑｌｕ ｐｒｏ ａｓ
ｐ ａｒｇａｌａ ｈｉｓ ｔｙｒ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記のアミノ酸配列の一つを有してなる、ヒトパピ
ローマウイルス１６型Ｅ７タンパク質の免疫原性領域。 I 、【遺伝子配列があります】 II、【遺伝子配列があります】 III、【遺伝子配列があります】 IV、【遺伝子配列があります】 Ｖ、【遺伝子配列があります】 ２、請求項１に記載の免疫原性領域からの少なくとも一
つのペプチドを含んでなる、ワクチン。 ３、請求項１に記載のアミノ酸配列の少なくとも一つを
含んでなる、ヒトパピローマウイルス１６型Ｅ７タンパ
ク質に対する特異抗体を検出するための診断補助物。 ４、請求項１に記載の免疫原性領域の少なくとも一つに
対する、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体。 ５、請求項４に記載のポリクローナルまたはモノクロー
ナル抗体を含んでなる、診断補助物。
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