KR0158369B1 - 3-이소티아졸론 화합물의 제조방법 - Google Patents

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발루바이 페티가라 라메쉬
앨바 우드러프 로버트
잭 펜델 배리
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윌리암 이. 램버트 3세
롬 앤드 하스 캄파니
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Abstract

본 발명은 실질적으로 염 및 물을 함유하지 않는 고순도의 3-이소티아졸론 화합물일반식(I)은 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 (a) 일반식 II의 이소티아졸론 염을 무수 암모니아와 함께 반응시키고; (b)경과 산출되는 자유 염기 이소티아졸론으로부터 합성(NH4)mZ를 분리하는 것은 특징으로 한다.
Figure kpo00001
상기 일반식 I 및 일반식 II에서, Y는 비치환 또는 치환 (C1-C10)알킬;비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10)알케닐;비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10)알키닐; (≤C10)아랄킬;할로겐-, 저급알킬-, 또는 저급알콕시-치환(≤C10)아랄킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이고;
X는 수소 또는 (C1-C2) 알킬이고; X1은 수소, 염소 또는 (C1-C2) 알킬이고; Z는 염소, 브롬, 술페이트 또는 플루오로술포네이트이며; m은 Z가 염소, 브롬 또는 플루오로술포네이트 인 경우에는 1이고; Z가 술페이트인 경우에는 2임.

Description

3-이소티아졸론 화합물의 제조방법
본 발명은 3-이소티아졸론의 제조방법, 특히 염 및 물을 실질적으로 함유하지 않는 3-이소티아졸론 화합물(salt-free, water-free 3-isothiazolone compounds)의 제조방법에 관한 것이다.다음 일반식의 3-이소티아졸론은 미국특허 3,523,121 및 761,488에 개시되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, Y는 비치환 또는 치환 (C1-C10)알킬, 비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10) 알케닐, 비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10) 알키닐, (≤C10) 아랄킬, 또는 할로겐-, 저급알킬-, 또는 저급 알콕시-치환(
Figure kpo00003
C10)아랄킬이고; X는 수소 또는 (C1-C2) 알킬이며, X1은 수소, 염소 또는 (C1-C2) 알킬이다.
이러한 3-이소티아졸론류는 살균제 (microbicides)로서 잘 알려져 있으며 산업 시스템 및 가정 시스템에 널리 사용되고 있다. 수용액 상태의 3-이소티아졸론은 일반적으로 불안정하기 때문에, 미국특허 3,870,795 및 4,087,878에 기술된것과 같은 안정화 2가 금속염류가 통상 혼합된다.
라텍스 에멀션의 보존과 같은 일련의 적용에 있어서, 이러한 금속 안정화 염류는 시스템의 기능이나 가치를 감소시킬 수 있는 문제점을 일으킨다. 그러한 금속염류가 갖는 다른 문제점은 그들이 일련의 시스템에서 부식을 초래할 수 있다는 것이다.
예를들면, 염소염은 많은 금속에 부식효과를 가지므로 가능한 한 배제되어야 한다. 낮은 양이온 및 음이온 수준이 중요한 수처리 시스템에 있어서도, 그러한 염들이 제외되는 것이 바람직하다. 플라스틱 입자들의 안정화에 있어서, 염들은 광학성질의 저하 및/ 또는 흡수율과 안개서림수준의 증가를 가져올 수 있다. 일종의 화장품 조성물에 있어서는, 무기염, 특히 질산염을 제외시키는 것이 중요하다.
이소티아졸론을 제조하는 일반적인 선행기술의 공정에서는 이소티아졸론 염화수소염 (이소티아졸론. HCl)이 생성된다.
5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 2-메틸-3-이소티아졸론의 혼합물을 제조하는 공정이 미국특허 3,849,430 및 유럽 특허 95907에 기술되어 있다. 이소티아졸론, HCl 은 이공정의 염화/고리화 단계(chlorination/cyclization step)에서 생성되는데, 그 동안 디-(또는 트리-) 티오디아미드 또는 메르캅토아미드가 다음과 같이 고리화 된다.
Figure kpo00004
그다음 염화슬러리가 여과되고, 이소티아졸론·HCl 케이크는 세척된 후 동일 또는 상이한 용매내에 재슬러리화 또는 용해 된다. 수성 시스템에서는, 다음과 같이, 산화마그네슘 또는 산화칼슘등의 중화제가 첨가되어 자유염기 이소티아졸론(free base isothiazolone) 및 염소염이 산출된다.
Figure kpo00005
일종의 유기아민류가 비수성 유기매체내에서의 중화제로서 제안(미국특허 4,824,957) 되었다. 그러한 유기아민류는 부산물 중화염으로서 유기아민 염화수소염을 산츨한다. 이소티아졸론 염화수소염을 중화시키는데 요구되는 유기 아민의 양은 상이하며, 따라서, 중화종말점이 정밀하게 조절될 수 없다. 중화후에, 과량의 유기아민이 자유염기 이소티아졸론의 유기용매 용액내에 잔류하여 최종 산물 용액을 오염시키고, 더욱이 자유염기 이소티아졸론과 화학적으로 반응하여 부가적인 부산물을 산출 할 수도 있다.
또한 자유염기 이소티아졸론이 질산염으로 안정화되 수성용액으로 조성되어지는 경우에는, 그러한 잔류 아민이 니트로스아민의 원천으로 작용할 수 있다.
중화 반응으로부터 형성되는 자유염기 이소티아졸론 및 아민 염화수소염 (아민·HCl)은 자유염기 이소티아졸론의 용액으로부터 고체염을 여과시킴에 의하여 분리된다. 그러나, 아민·HCl은 용매내에 어느정도 용해되기 때문인데, 최종 이소티아졸론 산물에서 염이 완전히 배제될 수는 없다.
이제까지의 선행기술들은 염 및 물이 함유되지 않은 고순도 이소티아졸론을 산출하지 못하였다. 따라서, 본 발명은 염 및 물이 함유되지 않은 고순도 이소티아졸론을 고수율로 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명에 따라서, (a) 다음 일반식 II의 이소티아졸론 염을 무수 암모니아와 함께 반응시키고; (b)결과 산출되는 자유염기 이소티아졸론으로부터 합성(NH4)mZ를 분리하는 것을 특징으로하는, 다음 일반식 I의 3-이소티아졸론의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 일반식 I 및 일반식 Ⅱ에서, Y는 비치환 또는 치환 (C1-C10)알킬, 비치환 또는 할로겐-치환 (C2-C10)알케닐, 비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10)알키닐, (
Figure kpo00008
C10) 아랄킬, 및 할로겐-, 저급 알킬- 또는 저급알콕시-치환(
Figure kpo00009
C10) 아랄킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이고; X는 수소 또는 (C1-C2) 알킬이고; X1은 수소, 염소, 또는 (C1-C2) 알킬이고; Z는 염소, 브롬, 술페이트 또는 플루오르술포네이트이며; m은 Z가 염소, 브롬 또는 플루오로술포네이트인 경우에는 1이고 Z가 술페이트인 경우에는 2이다.
본명세서 및 청구범위에서 저급 알킬 또는 저급 알콕시는 1-2개의 탄소를 갖는 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
Y는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실, 옥틸, 히드록시메틸, 클로로메틸, 클로로프로필, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 2-(4-클로로 페닐)에틸, 4-페닐부틸등이다.
Z는 바람직하게는 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 염소이다.
본공정에서 염을 용해 또는 현탁시키기 위하여 유기용매를 사용하는 것은 임의적이나 바람직하다.
본발명의 방법은 일반식 II염 또는 일반식 II염과 유기용매 혼합물을 존재하는 HmZ를 중화시키기에 충분한 양의 무수암모니아와 접촉시켜 자유염기 이소티아졸론 및 불용성(NH4)mZ 염을 형성하는 단계; 및 결과의 혼합물로부터 (NH4)mZ 염을 분리하는 단계를 포함한다. 유기용매는 자유염기 이소티아졸론은 실질적으로 용해가능하고, (NH4)mZ염은 실질적을호 용해불가능하도록 선택된다. 실질적으로 용해가능한 (용해성인) 이란 어휘는 (NH4)mZ 염의 분리 후 95% 이상의 자유염기 이소티아졸론이 회수될 수 있을 정도로 자유염기 이소티아졸론이 용매내에 충분히 용해성인 것을 의미한다. 실질적으로 용해 불가능한 (불용성인) 이란 어휘는 분리된 자유염기 이소티아졸론 내에서 0.5% 이하 (바람직하게는 0.1%이하)의 (NH4)mZ염이 발견되는 정도로 (NH4)mZ염이 용매 또는 용매 혼합물내에 충분히 불용성인 것을 의미한다.
중화단계의 용매는 전단계인 염 II제조를 위한 염화/고리화 단계에서 또한 용매로 사용되도록 선택되는 것이 바람직하다. 적당한 중화단계 용매로는 알코올, 글리콜, 글리콜 에테르, 방향족탄화수소, 염화방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 염화 지방족 탄화수소, 및 아세테이트에스테르등이 포함된다. 아세테이트 에스테르, 특히, 에틸 아세테이트 및 부틸아세테이트가 바람직하다.
염을 용해 또는 현탁시키는 데 바람직한 유기용매는 (C1-C5)알킬 알코올, (C2-C8) 알킬렌 글리콜, (C3-C10) 알킬렌 글리콜 에테르, (C6) 방향족 탄화수소, (C1-C2) 알킬-치환 방향족 탄화수소, 염소-치환(C6) 방향족 탄화수소, (C6-C8) 알칸, 염소-치환 (C1-C3) 알칸, 및 아세트산의 (C1-C4) 알킬 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 특치 바람직한 용매 그룹은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸에테르, 톨루엔, 모노클로로벤젠, 헵탄, 디클로로메탄,1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
중화동안, II염의 용액 또는 현탁액에 도입되는 암모니아의 양은 염을 중화하는데 필요한 화학량론적 양과 동일하거나 그보다 조금 적어야 한다. 과량의 암모니아는 자유염기 이소티아 졸론과 반응하여 더 낮은 수율, 부산물의 생성, 더 낮은 순도 및 높은 색도를 초래할 수 있으므로 배제되어야 한다. 본 발명자들은 중화된 II염 용액 상부의 증기 공간 (vapor space)을 모니터함에 의하여 과량의 암모니아를 배제할 수 있음을 알아내었다.
일단 모든 HmZ가 중화되었을때 자유염기 이소티아졸론내에 과량의 염기가 전혀 내지는 거의 완전히 축적되지 않도록 중화단계에 도립되는 암모니아의 양을 정밀하게 조절하는데 암모니아 가스 센싱프로브 또는 습윤리트머스지를 사용하는 것이 바람직하다.
이소티아졸론·HmZ 중화 단계에 사용될 수 있는 용매들은 메탄올 같은 알코올류; 에틸렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 같은 글리콜류; 및 에틸렌 글리콜이나 디에틸렌 글리콜의 메틸 및 부틸 에테르 같은 글리콜 에테르류이다. 최종 자유염기 이소티아졸론은 이러한 용매들내에서 배합될 수 있으며, 그에 따라 중화 후 용매 제거단계(진공 스트리핑 또는 증류)의 필요가 배제될 수 있다. 이러한 용매들은 염화/고리화 단계에서 사용된 용매와 연합하여 (즉, 혼합물로) 사용될 수 있다.
중화를 위하여 선택되는 알코올, 글리콜 또는 글리콜 에테르에 따라. 요구되는 것 보다 더 큰 농도의 (NH4)mZ염이 중간물인 자유염기 이소티아졸론 용액내에서 발견될 수 있다. 이러한 (NH4)mZ 염농도는 선택된 용매 (예를 들면, 디에틸렌 글리콜 등) 내에서 최종 자유염기 이소티아졸론을 배합한 다음 여과함에 의하여 허용수준으로 감소될 수 있다.
(이소티아졸론)2·(H2SO4) 또는 (이소티아졸론) ·HFSO3와 같은 다른 강산염들도 무수 암모니아와 함께 중화되어 자유염기 이소티아졸론 및 불용성 황산암모늄 또는 플루오로술폰산 암모늄을 산출할 수 있다.
고순도의 무염 무수(salt-free, water-free) 이소티아졸론 및 이소티아졸론 혼합물을 산출하는데 본발명의 방법을 사용하는 것에 덧붙여, 본 발명은 II염 혼합물내에 최초 존재하는 것과 상이한 비율로 두가지 이상의 이소티아졸론을 수득하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, (5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론)m·HmZ의 1/3 혼합물이 암모니아와 함께 단지 부분적으로 중화되고, 잔류 II염 및 (NH4)mZ염들이 여과 분리된 후, 자유염기 이소티아졸론이 분리될 수 있다. 이러한 과정에 의하여 수득된 자유염기 이소티아졸론들은 염기도 차이로 인하여 2-메틸-3-이소티아졸론에 비하여 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론이 더 많을 것이다. 이러한 상대농후 과정은 중화 되어질 II 염들의 최초 혼합물내 이소티아졸론들의 염기도가 상이한 경우에는 언제라도 본 발명의 방법으로 시행될 수 있다. 즉, 본 발명의 방법은 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 혼합물로부터 상당히 농후한 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론을 함유한 혼합물을 분리하는데 사용될 수 있다. 잔류 II 염은 자유염기 이소티아졸론이 유리되도록 부가적인 암모니아와 함께 처리되고, 그에 따라 매우 농후한 2-메틸-3-이소티아졸론을 함유하는 혼합물이 분리될 수 있다.
전술한 상세한 설명 및 후술되는 실시예들로부터 알수 있듯이, 본 발명은 실질적으로 물 및 염을 함유하지 않는, 즉, 무염 무수의 자유염기 이소티아졸론을 제조하는 새롭고 독특하며 매우 유용한 방법을 제공한다. 바람직한 이소티아졸론들은 이소티아졸론의 중량을 기준으로 약 0.1% 이하의 물 및 약 0.1% 이하의 (NH4)mZ를 포함 한다.
이하 실시예들을 통하여 본 발명을 좀 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 2-메틸-3-이소티아졸론의 3:1 혼합물의 제조
본 실시예는 염화/고리화 및 중화 모두에 대한 유기 용매로서 에틸아세테이트를 사용하고 중화제로서 무수 암모니아를 사용하는 것을 설명한다. 염화 /고리화는 미국특허 3,849,430 및 유럽 특허 95907의 방법에 따라 행하여지며, 염화/고리화 및 중화에 대하여 동일한 용매가 사용된다.
[단계 1]
N-메틸-3-메르캅토프로피온아미드(MMPA)의 염화
오버헤드 교반기, 온도계, 염소 주입구, 에틸 아세테이트애 MMPA의 28% 용액 주입구, 및 가성 세정기에 연결된 냉각기를 갖춘 1리터들이 저부 테이크-오프 자켓케틀(jacketed kettle)에 에틸아세테이트를 공급하였다. 에틸 아세테이트 공급직후, 우수한 혼합 및 온도 조절을 유지시키면서, 염소 및 28% MMPA 용액을 1-3 시간에 걸쳐 공동 공급하였다. 결과 산출된 이소티아졸론·HCl 염들의 염화슬러리를 여과하여 이소티아졸론·HCl 케이크를 분리하였다. 이소티아졸론·HCl 케이크를 에틸 아세테이트로 완전 세척하여 이소티아졸론·HCl염들의 매우 순수한 혼합물 (HPLC 및 HCl 분석에 의한 순도: 99.9% ;73.5% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/26.5% 2-메틸-3-이소티아졸론 ; 비율=2.8 :1)을 산출하였다.
[단계 2]
이소티아졸론·HCl 염의 중화
이소티아졸론·HCl 염들의 혼합물을 신선한 에틸 아세테이트로 재슬러리화(25% 고체)하고, 암모니아 가스 센싱프로브에 의해 용기의 상부공간에서 유리 암모니아가 검출될 때까지, 10-22°C의 온도에서 슬러리를 통하여 무수 암모니아를 서서히 통솨시켰다. 유리 암모니아가 검출되기 전에 이소티아졸론·HCl 염 혼합물을 22.3g의 암모니아를 흡수하였다. 결과 산출된 염화암모늄/자유염기 이소티아졸론 용액의 슬러리를 진공 뷔히너 깔대기 상에서 여과하고, 필터 케이크를 신선한 에틸아세테이트로 완전히 세척하였다.
[단계 3]
용매 제거 ( solvent strip )
여과액과 에틸아세테이트 세척액을 합치고 감압(40℃/20mmHg 내지 50℃/2mmHg)하에서 용매 제거하여 176.8g의 고순도 자유염기 이소티아졸론 산물을 산출하였다. :76.4% 5-클로로 -2-메틸-3-이소티아졸론/23.4% 2-메틸-3-이소티아졸론(비율=3.3:1) , 99.8% 순도(〈0.1% NH C1), 출발 MMPA를 기준으로한 총 수율은 84.2 mole%이었다.
[단계 4]
디프로필렌 글리콜(DPG)과 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 배합
단계 3에서 산출된 고순도 자유염기 이소티아졸론 혼합물을 DPG에 용해시켜 DPG내 5% 이소티아졸론(5% 활성성분)의 용액을 수득하였다. 5% 활성성분을 함유하는 배합액을 30-100ppm (활성성분) 수준으로 여러 가지 라텍스 에멀션들에 첨가한 결과, 라텍스내에 겔형성을 초래함 없이 우수한 생물 오염 방지 효과를 제공하였다.
[실시예 2]
5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 3 : 97 혼합물의 제조
실시예 1의 단계 1과 유사한 방법에 따라, 98.2%의 순도 및 2:98의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 비를 갖는 이소티아졸론·HCl 염을 수득아였다.
실시예 1의 단계 2의 과정에 따라서 상기 이소티아졸론·HCl 염을 암모니아로 중화시켜, 98.2%의 순도(0.1% NH4C1) 및 3:97의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 비를 갖는 자유염기 이소티아졸론을 수득하였다.
총 몰 수율(overall molar yield)는 86.4%이었다.
[실시예 3]
5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 92:8 혼합물의 제조
실시예 1의 단계 1의 과정에 따라서 MMPA를 염화시켜 99.9%의 순도(HPLC 및 HCl 분석) 및 91% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/9% 2-메틸-3-이소티아졸론(10.1:1)의 비율을 갖는 이소티아졸론·HCl 염 시료를 수득하였다.
실시예 1의 단계2의 과정에 따라서 상기 이소티아졸론·HCl 염을 중화 시켜 92:8의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론(11.4:1)의 비를 갖는 순도 99.5%(0.1% NH4Cl)의 자유염기 이소티아졸론 181g을 산출하였다.
츨발 MMPA 에 기초한 총 수율은 82 mole%이었다.
[실시예 4]
톨루엔을 용매로 사용하는, 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 혼합물의 제조
에틸 아세테이트 대신 톨루엔을 용매로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1을 반복실시하였다. 수득된 이소티아졸론·HCl (3.7/1의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론)은 단지 89%의 순도를 가졌다.
실시예 1의 단계 2의 과정에 따라서 상기 이소티아졸론·HCl 염을 암모니아로 중화시켜 88% 순도 및 4.4 : 1의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 비를 갖는 자유염기 이소티아졸론을 산츨하였다.
[실시예 5]
부틸 아세테에트 (BuOAc)를 용매로 사용하는, 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 혼합물의 제조
에틸 아세테이트 대신 부틸 아세테이트를 용매로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1을 반복실시하였다. 수득된 이소티아졸론·HCl(3.9 : 1의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론)은 99%의 순도를 가졌다.
실시예 1의 단계 2의 과정에 따라서, 상기 이소티아졸론·HCl 염을 암모니아로 중화시켜, 99% 이상의 순도 및 4.7:1의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론을 갖는 자유 염기 이소티아졸론(〈0.5% NH4Cl)을 산출하였다.
[실시예 6]
5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 4:1 혼합물의 제조
본 실시예는 에틸아세테이트가 단지 염화/고리화 단계에서만 용매로 사용되고, 무수 암모니아를 이용한 중화단계에서는 글리콜과 에틸아세테이트의 혼합물이 공동 용매로서 사용되는 본발명의 방법을 설명한다.
[단계 1]
MMPA의 염화
실시예 1의 단계 1의 과정에 따라서 MMPA를 염화시켰다. 수득된 이소티아졸론·HCl 은 98.3%의 순도 및 4;1의 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론 비를 가졌다.
[단계 2]
이소티아졸론·HCl 염의 중화
이소티아졸론·HCl 습윤 케이크를 126.6g의 에틸아세테이트 및 85.8g의 디프로필렌 글리콜 (DPG)로 재슬러리화 시켰다.
슬러리 상부공간에서 유리 암모니아가 검출될 때까지 암모니아 가스로 처리함에 의하여 교반슬러리를 중화시켰다. 결과 산출된 자유염기 이소티아졸론과 염화암모늄의 슬러리를 여과하고 신선한 에틸아세테이트로 완전히 세척하였다.
[단계 3]
용매 제거
여과액 및 세척액을 합친 용액에 12.1g의 트리에틸 오르도포르메이트안정화제를 첨가하였다. 50℃/20-5 mmHg에서 이 혼합물로부터 용매를 제거하여 26.4% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 6.6% 2-메틸-3-이소티아졸론(4/1비) 및 0.5% 이하의 NH4C1을 함유하는 DPG 용액 132.3g을 수득하였다.
[단계 4]
DPG 와 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 배합
단계 3에서 수득한 용액에 150.5g의 DPG를 첨가하고 여과하여 DPG내 15.2% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론배합액을 산출하였다.
[실시예 7]
2-옥틸-3-이소티아졸론의 제조
본 실시예는 염화/고리화 단계 및 중화단계 모두에서 용매로 부틸아세테이트를 사용하고, 중화제로 무수 암모니아를 사용하는 본 발명의 방법을 설명한다.
[단계 1]
N-옥틸-3-메르캅토프로피온아미드(OMPA)의 염화
오보헤드 교반기, 온도계, 염소주입구, 부틸아세테이트내 OMPA의 28% 용액 주입구, 및 가성세정기에 연결된 냉각기를 갖춘 1리터들이 저부 테이크-오프 자켓 케틀에 부틸 아세테이트를 공급하였다. 부틸아세테이트 공급직후, 우수한 혼합 및 온도 조졸을 유지시키면서, 염소 및 28% OMPA 용액을 1-2시간에 걸쳐 공동 공급하였다. 결과 산출된 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl의 염화슬러리를 여과하여 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl 케이크를 분리하였다. 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl 케이크를 부틸 아세테이트로 완전히 세척하여 매우 순수한 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl 염을 산출하였다. 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl의 일부를 건조시키고 2-옥틸-3-이소티아졸론에 대하여는 기체크로마토그라피(GC)로 분석하고 HC1에 대하여는 전위차 적정에 의하여 분석한 결과, 그 함량은 각각 85.3% 및 14.5%이었다. 따라서, 총 2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl의 순도는 99.8%이었다.
[단계 2]
2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl 염의 중화
2-옥틸-3-이소티아졸론·HCl 염을 새로운 부틸 아세테이트로 재슬러리화 (25% 고체) 시키고, 습윤 리트머스지 또는 암모니아 가스 센싱프로브에 의하여 용기 상부공간에서 유리암모니아가 검출될 수 있을때까지, 약 10-22℃에서 슬러리를 통하여 무수 암모니아를 서서히 통과시켰다. 결과 산출된 자유염기 2-옥틸-3-이소티아졸론과 염화암모늄의 슬러리를 진공뷔히너 깔대기 상에서 여과하고 필터 케이크를 새로운 부틸아세테이트로 완전히 세척하였다.
[단계 3]
용매제거
여과액과 부틸 아세테이트 세척액을 함께 모으고 감압하에 용매를 제거하여 고순도 (99%이상)의 자유염기 2-옥틸-3-이소티아졸론(0.5%NH4C1)을 산출하였다.
[단계 4]
프로필렌 글리콜과 2-옥틸-3-이소티아졸론의 배합
2-녹틸-3-이소티아졸론(266g)을 1,2-프로필렌 글리콜(312g)에 용해시켜 46% 활성성분 용액을 수득하였다.
페인트가 박테리아 공격에 대항하여 캔내에서 우수한 저장 안정성을 나타내고 외면에 적용될 때 곰팡이에 대해 우수한 저항성을 나타내도록, 이 배양액이 상용 아크릴 라텍스 페인트 조성물에 첨가될 수 있다.
[실시예 8]
암모니아를 사용한 이소티아졸론·HCl염 혼합물의 부분중화
본실시예는 최초이소티아졸론·HCl 혼합물내에 존재하던것과 다른 비율로 두가지 이소티아졸론의 혼합물을 수득하는 방법을 설명하는 것이다.
75.4% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론·HCl과 24.6% 2-메틸-3- 이소티아졸론의 혼합물(95g)/에틸아세테이트(400g)을 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론·HCl을 완전히 중화시키는데 필요한 이론적 암모니아(6.2g)의 95%를 사용하여 10℃에서 부분 중화시켰다. 결과 산출된 염화암모늄(고체), 이소티아졸론·HCl 염 혼합물(고체) 및 자유염기 이소티아졸론(용액)을 함유하는 슬러리를 진공 뷔히너 깔대기 상에서 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다.여과액/세척액 혼합물로부터 용매를 진공 (50℃/20mmHg)하에 제거하여 단지 소량의 2-메틸-3-이소티아졸론(1.1%) 과 함께 근본적으로 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론(96.1%)을 함유하는 자유염기 이소티아졸론 55.3g을 수득하였다.
한편, 상기 NH4C1/이소티아졸론·HCl 염들 혼합물의 습윤케이크를 275g의 에틸아세테이트로 재슬러리화 시킨 후 완전히 중화시켰다. 이것은 상부 공간에서 NH3가 검출되기 전까지 2.8g의 NH3를 흡수하였다. 결과의 슬러리를 진공 뷔히너 깔대기 상에서 여과하고 세척하였다. 여과액을 진공(50℃/20mmHg)하에서 용매제거하여 25 : 75의 비율로 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 2-메틸-3-이소티아졸론을 함유하는 자유염기 혼합물 23.9g을 수득하였다.
다음의 실시예 9와 10은 중화제로서 트리에틸아민 (TEA) 및 피리딘 (PYR)을 사용하는 선행기술의 방법실시에 관한 것이다.
이러한 유기아민류가 사용되었을 때, 최종 산물의 순도가 본 발명에서보다 더 낮았다. 즉, 실시예 1-7의 0.5%이하의 염화암모늄에 비하여 2% 이상의 아민.HC1염 (TEA.HC1 또는 PYR.HC1)이 존재한다.
[실시예 9]
(비교예)
트리에틸아민(TEA)을 사용하는 , 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 4/1혼합물의 제조
실시예 6의 단계 1의 과정에 따라서 수득된 이소티아졸론·HCl 습윤케이크(83.2g)의 시료를 383.5g의 에틸 아세테이트로 재슬러리화시키고, 온도를 8-12℃로 유지시키면서, 43g의 TEA를 이소티아졸론·HCl의 교반슬러리에 방울방울 가하였다.
중화 종료후, 결과의 슬러리를 23℃로 데우고 뷔히너 깔대기상에서 여과하였다. 고체 TEA.HC1을 300g의 에틸아세테이트로 세척하였다 여과액과 세척액을 합하고 50℃,20mmHg에서 용매 제거하여 78.3% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/19.8% 2-메틸-3-이소티아졸론/2.0% TEA.HC1을 함유하는 자유염기 이소티아졸론 57.0g을 수득하였다.
[실시예 10]
(비교예)
피리딘(PYR)을 사용하는, 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/2-메틸-3-이소티아졸론의 4/1 혼합물의 제조
실시예 6의 단계 1의 따라서 수득된 이소티아졸론·HCl 습윤 케이크(74.4g)의 시료를 410g의 에틸아세테이트로 재슬러리화시키고, 온도를 10℃로 유지시키면서, 29.3g의 PYR을 이소티아졸론·HCl의 교반 슬러리에 방울방울 첨가하였다. 중화종료후, 결과의 슬러리를 25℃로 데우고 두 부분으로 동일하게 나누었다. 결과 슬러리의 한부분 (246g)을 뷔히너 깔대기 상에서 여과하였다. 고체 PYR.HC1을 250g의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고 50℃,20 mmHg에서 용매제거하여 77.6% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/19.4% 2-메틸-3-이소티아졸론/2.5% PYR.HC1을 함유하는, 자유염기 이소티아졸론 26.2g을 수득하였다.
슬러리의 두 번째 부분(244g)을 추가적인 PYR(4.4g)으로 처리하고 뷔히너 깔대기 상에서 여과하였다. 고체 PYR.HC1을 250g 의 에틸아세테이트로 세턱하였다.
여과액과 세척액을 합하고 50℃, 20-5mmHg에서 용매제거하여 74.3% 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론/20.0% 2-메틸-3-이소티아졸론/4.4% PYR.HC1을 함유하는 자유염기 이소티아졸론을 수득하였다.

Claims (21)

  1. (a) 다음 일반식 II의 이소티아졸론 염을 무수 암모니아와 함께 반응시키고; (b) 결과 산츨되는 자유 염기 이소티아졸론으로부터 합성 (NH4)mZ를 분리함을 특징으로 하는, 다음 일반식 I의 3-이소티아졸론 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00010
    상기 일반식 I 및 일반식 II에서, Y는 비치환 또는 치환(C1-C10) 알킬 ; 비치환 또는 할로겐-치환 (C2-C10) 알케닐;비치환 또는 할로겐-치환(C2-C10) 알키닐;(≤C10)아랄킬;할로겐-, 저급알킬-, 또는 저급알콕시-치환(≤C10)아랄킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이고; X는 수소 또는 (C1-C2) 알킬이고; X1은 수소, 염소 또는 (C1-C2)알킬이고; Z는 염소,브롬,술페이트 또는 플루오로술포네이트이며; m은 Z가 염소, 브롬 또는 플루오로술포네이트 인 경우에는 1이고; Z가 술페이트인 경우에는 2임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염이 유기 용매내에 용해 내지 현탁되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매가 알코올, 글리콜, 글리콜 에테르, 아세테이트 에테 르, 지방족 탄화수소용매, 염화지방족 탄화수소용매, 방향족 탄화수소 용매, 염화 방향족 탄화수소 용매로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 용매가 (C1-C5)알킬알코올, (C2-C8)알킬렌 클리콜, (C3-C10)알킬렌 글리콜 에테르,(C6)방향족 탄화수소, (C1-C2)알킬-치환 방향족 탄화수소, 염소-치환(C6)방향족 탄화수소, 염소치환 (C1-C2)알킬-치환 방향족 탄 화수소, (C6-C8)알칸, 염소-치환(C1-C3)알칸, 및 아세트산의 (C1-C4)알킬에스테 르로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리골 부틸에테르, 톨루엔, 모노클로로벤젠, 헵탄, 디클로로 메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트로 구성된 군으로부 터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 암모니아가 염을 중화시키기에 충분한 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 염이 유기용매내에 용해 또는 현탁되고, 충분한 양의 암모니아 가 첨가 완료된 시점을 결정하도록 그 용액 또는 현탁액의 상부 공간이 반응동안 모니터되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 염을 중화시키는데 필요한 것 이상의 암모니아가 배제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 염을 중화시키는데 필요한 것 이상의 암모니아가 배제되는 것 을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 염이 불완전 중화되도록, 염 중화에 요구되는 화학량론적양 이하의 암모니아와 염이 반응되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 일반식 I의 Y가 (C1-C8)알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 일반식 I의 Y는 n-옥틸이고 X1은 수소이며 X는 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 일반식 I의 Y는 메틸이고 X1은 수소이며 X는 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 일반식 I의 Y는 메틸이고 X1은 염소이며 X는 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 결과 산출되는 자유염기 이소티아졸론이 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 2-메틸-3-이소티아졸론의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방 법.
  16. 제15항에 있어서, 혼합물 중 5-클로로-2-메틸-3-이소티아졸론과 2-메틸 -3-이소티아졸론의 비율이 92:8 내지 3:97인 것을 특징으로 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 최종 산출된 자유염기 이소티아졸론이 이소티아졸론 중량을 기 준으로 0.5%이하의 (NH4)mZ를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 최종 산출된 자유염기 이소티아졸론이 이소티아졸론 중량을 기준으로 0.1%이하의 (NH4)mZ를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항에 있어서, 최종 산출된 자유염기 이소티아졸론이 물을 함유하지 않는 것 을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 최종 산출된 자유염기 이소티아졸론이 이소티아졸론 중량을 기준으로 0.1%이하의 물 및 0.1% 이하의 (NH4)mZ를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제2항에 있어서, 일반식 II의 m이 1이고 Z는 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100573962B1 (ko) * 1999-06-08 2006-04-25 에스케이케미칼주식회사 살균 상승효과를 갖는 살균 조성물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9003871D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Rohm & Haas Stabilization of isothiazolones
CA2056711A1 (en) * 1990-12-11 1992-06-12 Ramesh B. Petigara Process for 3-isothiazolone compounds
US5466818A (en) * 1994-03-31 1995-11-14 Rohm And Haas Company 3-isothiazolone biocide process
JP3964544B2 (ja) * 1997-06-17 2007-08-22 エスケーケミカル株式会社 イソチアゾロン無水物の製造方法
JP3732061B2 (ja) * 1999-12-27 2006-01-05 株式会社ケミクレア ２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法
ES2264605B1 (es) * 2004-07-02 2007-12-16 Labiana Development, S.L. "procedimiento para la obtencion de 2-alquilisotiazolonas y de sus formulaciones en forma estable solas o asociadas a otras moleculas con actividad biocida".
CN101417966A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 北京天擎化工有限责任公司 3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法
WO2010113857A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 ナガセケムテックス株式会社 殺微生物剤
CN103087002A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 Dhc有限公司 异噻唑啉酮的制造方法
CN105901000A (zh) * 2016-04-27 2016-08-31 常州大学 一种用生产无盐异噻唑啉酮时的工业废水生产丙烯酸酯乳液杀菌剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523121A (en) * 1967-03-09 1970-08-04 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-3-isothiazolenes
US3849430A (en) * 1967-03-09 1974-11-19 Rohm & Haas Process for the preparation of 3-isothiazolones and 3-hydroxyisothiazoles
US4031055A (en) * 1971-05-03 1977-06-21 Rohm And Haas Company Metal compound stabilized coating compositions
US3870795A (en) * 1973-02-28 1975-03-11 Rohm & Haas Stabilization of solutions of 3-isothiazolones employing certain metal nitrates and nitrites
AR207229A1 (es) * 1973-08-20 1976-09-22 Rohm & Haas Composicion de recubrimiento estabilizada con formaldehido y metodo para su preparacion
US4067878A (en) * 1976-03-05 1978-01-10 Rohm And Haas Company Stabilization of solutions of 3-isothiazolones
CA1189514A (en) * 1982-06-01 1985-06-25 Horst O. Bayer Nitrosamine-free 3-isothiazolones and process
US4824957A (en) * 1985-03-08 1989-04-25 Rohm And Haas Commpany Stabilization of non-aqueous solutions of 3-isothiazolones
US4652530A (en) * 1985-07-15 1987-03-24 Rohm And Haas Company Monitoring method for isothiazolones in aqueous systems
DE3643183A1 (de) * 1986-12-18 1988-06-30 Riedel De Haen Ag Verfahren zur isolierung von isothiazolinonderivaten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100573962B1 (ko) * 1999-06-08 2006-04-25 에스케이케미칼주식회사 살균 상승효과를 갖는 살균 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CS9100057A2 (en) 1991-09-15
PL288668A1 (en) 1992-01-27
EP0437354A1 (en) 1991-07-17
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EP0437354B1 (en) 1994-10-19
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CA2033590A1 (en) 1991-07-13
IL96912A (en) 1994-06-24
ATE113042T1 (de) 1994-11-15
ES2064896T3 (es) 1995-02-01
MX24090A (es) 1994-02-28
ZA91264B (en) 1991-09-25
HUT57750A (en) 1991-12-30
IL96912A0 (en) 1992-03-29
IE65101B1 (en) 1995-10-04
MY107323A (en) 1995-11-30
NZ236728A (en) 1992-09-25
DE69104630D1 (de) 1994-11-24
AU643738B2 (en) 1993-11-25
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KR910014363A (ko) 1991-08-31
PH27282A (en) 1993-05-04
JPH06102654B2 (ja) 1994-12-14
DE69104630T2 (de) 1995-06-08
HU209298B (en) 1994-04-28
CN1035818C (zh) 1997-09-10
CZ281950B6 (cs) 1997-04-16
HU910079D0 (en) 1991-08-28

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