KR0151584B1 - 혈액중의 특정한 결합물질 검출방법 및 상기 방법을 수행하기 위한 시험키트 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

혈액중의 특정한 결합 물질 검출 방법 및 상기 방법을 수행하기 위한 시험 키트
본 발명은 특정한 결합 물질과 그의 공동-반응물간의 결합 친화도를 이용하여 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정한 결합물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법에 관한 것이다. 또한, 퍼옥시다제 활성을 갖는 반응 성분을 이용하여 특정한 결합 물질 및 그의 공동-반응물을 함유하는 반응 혼합물을 배양하고, 상기 반응 혼합물 또는 그로부터 유래된 분획중의 퍼옥시다제 활성을 측정하는 방법에 관한 것이기도 하다. 이 퍼옥시다제 활성은 특정한 결합 물질의 양 및/또는 존재를 측정하는 수단이다. 또한, 상술한 방법을 수행하기 위한 시험 키트(kit)도 본 발명의 일부이다. 퍼옥시다제 활성을 나타내기 위한 이런 방법은 이미 네덜란드 특허 제154,600호에 발표된 바 있다.
상기 방법에서 담체 물질로서는 항체들이 결합하는 미세 적정 플레이트내의 작은 웰(well)의 벽이 자주 사용된다. 조사하고자 하는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획(예, 혈청)을 미세 적정 플레이트의 작은 웰내에 도입한다. 웰의 벽에 결합된 항체는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획내의 존재하는 항원과 반응할 수 있으며, 그 결과 항원은 항체에 결합하게 된다. 면역화학적 반응이 일어났는지의 여부를 검출하기 위해서, 그 후에 측정하고자 하는 항원에 대한 표지(mark)항체를 사용할 수 있다. 상기 표지 항체는, 고형상에 이미 형성된 항체-항원 복합체와 반응을 일으킨다. 표지 항체는 효소, 바람직하기로는 퍼옥시다제-효소가 결합된 항체로 이루어진다. 다음 단계에서, 무색 용액(기질+발색단)을 첨가한다. 이 효소는 상기 용액을 유색 화합물로 전환시킬 수 있다. 색상의 강도는, 결합된 항원의 양에 비례하는 효소의 양에 좌우된다. 이 색상은 정지 시약을 첨가하여 변화시킬수 있다. 따라서, 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 항원을 측정하는 상기 방법은 샌드위치(sandwich)유형의 방법이다. 다른 면역화학적 방법들, 예를 들면 억제 반응 또는 경쟁 반응도 또한 이용할 수 있다. 사용하기에 적당한 효소로서는, 특히 알칼리성포스파타제, 우레아제 및 전술한 퍼옥시다제, 바람직하기로는 호올스 래디쉬퍼옥시다제(HRP)를 들수 있다. HRP는 수(water)중에서 기질인 퍼옥시드 화합물의 전환을 촉매한다. 상기 반응에서 필요한 전자들은 테트라메틸벤지딘(TMB)과 같은 발색 물질에 의해 공급될 수 있다. 그 결과, 상기 TMB는 유색착화합물로 전환되고, 이것에 의해 효소 작용이 나타난다. 생성된 색상을 육안으로 관찰하여 측정하거나 또는 적당한 분석 방법으로 효소 작용을 측정할 수 있다.
혈액중의 항원 또는 항체의 존재를 조사하는데 있어서는 통상적으로 측정하기 전에 혈액 세포로부터 측정하고자 하는 항원 또는 항체를 함유하는 혈청을 분리한다.
실제에 있어서는 효소로서 퍼옥시다제를 사용할 경우, 특히 효소를 이용한 면역 분석법(EIA)을 실시하는데 있어서 종종 바람직하지 않게 색상 강도가 증가된다. 이와같은 현상은 또한 부분 착색(partial coloration)현상으로도 표현된다.
상기 부분 착색 현상은 바람직하지 않은 결과 및 결말을 초래한다는 것이 명백하다. 이와 관련지어서, 이른바 AIDS항체 시험을 들수 있다. AIDS항체 시험에서는 혈액 기증자의 혈청에 대하여 통상적으로 AIDS바이러스에 대한 항체의 존재 여부를 효소 면역 분석법으로 시험한다.
따라서, 본 발명은 4급 암모늄염의 존재하에 퍼옥시다제 활성의 측정을 실시하는 것을 특징으로 한다.
사용 가능한 4급 암모늄염으로서는 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 알킬디메틸 벤질암모늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질디메틸헥사데실암모늄 클로라이드, 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 및 메틸벤즈에토늄 클로라이드를 들수 있다. 적당한 4급 암모늄염으로서는 도데실트리메틸암모늄 브로마이드(DTAB), 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB) 또는 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드(벤즈알코늄 클로라이드)를 사용하는 것이 바람직하다. 임의로, 기타 다른 계면 활성제 및, 특히 4급 포스포늄염과 같은 양이온계 계면활성제 또는 N-라우로일사르코신, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 나트륨 도데실 설페이트와 같은 음이온계 계면활성제도 또한 사용할 수 있다.
전술한 4급 암모늄염을 첨가함으로써 부분 착색 현상을 현저히 억제하면서 퍼옥시다제 활성을 측정할 수 있다는 것은 놀라운 발견이다. 필요에 따라, 퍼옥시다제 활성을 측정하기 전에 가능한한 모든 적혈구 세포들을 제거한 상태에서 희석한 또는 희석하지 않은 전체 혈액을 시료로 사용할 수도 있다. 4급 암모늄염은 4급 암모늄염을 함유하는 용액 또는 고체 화합물 형태로 시험에 첨가될 수 있다. 상기 4급 암모늄염을 시험에 첨가할 때, 기질, 발색단 또는 기질/발색단 혼합물도 함께 첨가할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 목적의 퍼옥시다제-효소-접합체 및 4급 암모늄염과 같은 성분들을 함유하는 시험 키트에 관한 것이다.
혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 측정하기 위한 본 발명의 방법은, 퍼옥시다제 활성을 갖는 반응 성분을 이용하여 특정 결합 물질과 그의 공동-반응물의 결합을 측정하는 임의의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이때, 퍼옥시다제 활성의 측정이 특정 결합 물질의 양 및/또는 존재를 측정하는 수단이 된다.
따라서, 예를 들면 전술한 샌드위치 반응 뿐만 아니라 억제 반응 또는 경쟁 반응을 이용할 수 있다.
특정 결합 물질이란, 예를 들면 합텐, 항원 또는 그의 단편, 항체 또는 그의 단편, 또는 단백질A, DNA 또는 RNA를 의미하는 것으로 해석할 수 있다.
그의 공동-반응물이란, 예를 들면 합텐, 항원 또는 그의 단편, 항체 또는 그의 단편, 또는 단백질A, DNA 또는 RNA를 의미하는 것으로 해석할 수 있으며, 이 공동-반응물은 상기 특정 결합 물질에 대하여 결합 친화도를 갖는다. 이 공동-반응물은 임의로 담체 물질에 결합할 수도 있다.
반응 성분은, 예를 들면, 합텐, 항원 또는 그의 단편, 항체 또는 그의 단편, 또는 단백질A, DNA 또는 RNA를 의미하는 것으로 해석할 수 있으며, 이 반응 성분도 퍼옥시다제 활성을 가지나, 이 성분은 고형 담체에 결합할 필요는 없고 고체 상태, 동결 건조 상태 또는 용액 상태로 사용할 수 있다.
샌드위치 반응을 이용하여 본 발명의 방법으로 항원을 검출하고자 하는 경우, 측정하려는 항원에 대한 항체가 이미 결합되어 있는 담체 물질과 함께 상기 항원을 배양할 수 있다. 담체로서는, 예를 들면 유리 또는 플라스틱으로 제조된 시험관, 미세 적정 플레이트, 막대, 비드(bead) 또는 디스크를 사용할 수 있다. 이어서 효소와 함께 제2항체를 첨가함으로써, 고체 담체에 결합된 항체와 측정하려는 항원간에 복합체가 형성되었는지 여부를 검출할 수 있다.
효소는 특히 반응성 및 안정성을 기준으로 하여 선택한다. 알칼리성 포스파타제, 우레아제, 글루코오즈 옥시다제, 갈락토오즈 옥시다제 및 퍼옥시다제와 같은 효소가 바람직하며, 특히 퍼옥시다제 군에 속하는 효소가 더 바람직하다. 이들 효소는 퍼록시드-기질의 전환을 촉매할 수 있으며, 퍼록시드-기질은 유색 성분들을 포함한다. 상기 군중에서, 주로 안정성이 우수하고 가격이 저렴하다는 점에 기인하여 HRP효소가 특히 바람직하다. 상기 효소 반응에서 요구되는 전자-공급 물질의 예로서는 발색단이 있다. 적당한 발색단의 예로서는 테트라메틸벤지딘, o-페닐렌디아민, 5-아미노살리실산, 2,2'-아지노-디-[3-에틸벤조티아졸린-6-설포네이트]를 들수 있으며, 테트라메틸벤지딘(TMB)이 바람직하다. 상기 TMB는 반응중에 유색복합체로 전환되며 그 결과 효소 작용이 검출되므로, 이는 측정하려는 항원을 정량 및/또는 정성적으로 측정하는 수단을 제공한다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 기술하고자 한다.
[실시예]
[혈청내의 HBsAg(B형 간염 표면 항원)의 검출]
HBsAg에 대하여 음성을 나타내는 혈청 푸울(pool)을 조사했다.
A. 시약
1. 피복된 미세적정 플레이트
폴리스티렌 미세적정 플레이트의 작은 웰(well)의 내부를 면역화학 분야에서 공지되어 있는 방법을 이용하여 HBsAg에 대한 모노클로날 항체로 피복한다.
2. 접합물
면역화학 분야의 종래 방법에 따라 HBsAg에 대한 항체와 호올스 래디쉬 퍼옥시다제(HRP)의 접합물을 제조한다.
3. 기질/발색단
기질로서는 우레아 퍼옥시다제 용액을 사용하고, 발색단으로서는 TMB용액(디메틸설폭시드 중에 용해된 테트라메틸벤지딘)을 사용했다. 기질/발색단 용액을 동일하게 2부분으로 나누어, 제1부분에는 4급 암모늄염(CTAB)을 0.2g/l농도로 가하고(A군), 반면에 나머지 다른 한부분에는 4급 암모늄염을 첨가하지 않았다(B군).
B. 시험 실시 방법
피복된 미세 적정 플레이트 각각의 작은 웰 내부에 조사하려는 혈청 0.1㎖를 넣고 50℃에서 30분간 항온 배양했다.
이어서, 작은 웰 내부의 액체를 제거하고, 세정 완충액(PBS/트윈R)으로 4회 세정한 후, 다시 웰 내부의 액체를 제거했다.
뒤이어, 접합물 0.1㎖를 각각의 작은 웰 내부에 넣었다. 50℃에서 30분간 항온 배양한 후, 작은 웰 내부의 액체를 제거하고, 세정한 후, 또 다시 웰 내부의 액체를 제거했다.
미세 적정 플레이트를 2개의 군, 즉 A군과 B군으로 나누었다. A군에 속하는 플레이트의 작은 웰에는 CTAB를 함유하는 기질/발색단 혼합물 0.1㎖를 첨가했다. B군에 속하는 플레이트의 작은 웰에는 CTAB를 첨가하지 않은 기질/발색단 혼합물을 넣었다. 25℃에서 30분간 항온 배양한 후, 각각의 작은 웰에(2M)황산 용액 0.1㎖를 가하여 효소 반응을 중지시켰다.
C. 결과
2가지 군 모두에서 수득한 결과를 이하의 표에 나타냈다.
Figure kpo00001

Claims (6)

  1. 퍼옥시다제 활성을 함유하는 반응 성분을 이용하여 특정 결합 물질 및 그의 공동 반응물을 함유하는 반응 혼합물을 배양하고 상기 반응 혼합물 또는 그로부터 유래된 분획내의 퍼옥시다제 활성을 측정하며, 상기 퍼옥시다제 활성이 특정 결합 물질의 양 및/ 또는 존재의 측정 수단을 제공하는, 특정 결합물질과 그의 공동 반응물간의 결합 친화도를 이용하여 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법에 있어서, 4급 암모늄염의 존재하에 퍼옥시다제 활성을 측정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 4급 암모늄염을 기질과 함께 첨가하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4급 암모늄염을 발색단과 함께 첨가하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 4급 암모늄염을 기질/발색단 혼합물과 함께 첨가하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 4급 암모늄염으로서 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 또는 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 그로부터 유래된 분획중에 존재하는 특정 결합 물질을 정량 및/또는 정성 검출하는 방법.
  6. 시험키트가 -퍼옥시다제, -퍼옥시다제용 기질 -발색단, 및 -4급 암모늄염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 방법을 수행하기 위한 시험 키트.
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