JPWO2021168298A5 - - Google Patents

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JPWO2021168298A5
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いくつかの態様では、CARは、腫瘍細胞の表面に発現されている1以上の抗原を結合する。
[本発明1001]
(a)細胞外タンパク質結合ドメインと、
(b)前記細胞外タンパク質結合ドメインに操作可能に連結されている、膜貫通ドメインと、
(c)前記膜貫通ドメインに操作可能に連結されている、1以上の細胞内シグナル伝達ドメインと
を含む、キメラ抑制性受容体であって、
前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのそれぞれが、SLAP1、SLAP2、Dok-1、Dok-2、LAIR1、GRB-2、CD200R、SIRPα、HAVR、GITR、PD-L1、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL2、CD94、KLRG-1、CEACAM1、LIR2、LIR3、LIR5、SIGLEC-2、及びSIGLEC-10から成る群から選択されるタンパク質に由来し、
前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち少なくとも1つが、免疫調節細胞上に発現される腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害することができる、
前記キメラ抑制性受容体。
[本発明1002]
(a)前記膜貫通ドメイン及び前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つが同じタンパク質に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが前記同じタンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含み;または
(b)前記膜貫通ドメインが第1のタンパク質に由来し、且つ前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのそれぞれが、第1のタンパク質とは異なる第2のタンパク質に由来する、
本発明1001のキメラ抑制性受容体。
[本発明1003]
(a)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSFDRKKKSISLMYGGSKRKSSFFSSPPYFED(配列番号4)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSFDRKKKSISLMYGGSKRKSSFFSSPPYFED(配列番号4)のアミノ酸配列を含み;または
(b)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSF (配列番号5)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSF(配列番号5)のアミノ酸配列を含み;または
(c)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RKSLPSPSLSSSVQGQGPVTMEAERSKATAVALGSFPAGGPAELSLRLGEPLTIVSEDGDWWTVLSEVSGREYNIPSVHVAKVSHGWLYEGLSREKAEELLLLPGNPGGAFLIRESQTRRGSYSLSVRLSRPASWDRIRHYRIHCLDNGWLYISPRLTFPSLQALVDHYSELADDICCLLKEPCVLQRAGPLPGKDIPLPVTVQRTPLNWKELDSSLLFSEAATGEESLLSEGLRESLSFYISLNDEAVSLDDA(配列番号6)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RKSLPSPSLSSSVQGQGPVTMEAERSKATAVALGSFPAGGPAELSLRLGEPLTIVSEDGDWWTVLSEVSGREYNIPSVHVAKVSHGWLYEGLSREKAEELLLLPGNPGGAFLIRESQTRRGSYSLSVRLSRPASWDRIRHYRIHCLDNGWLYISPRLTFPSLQALVDHYSELADDICCLLKEPCVLQRAGPLPGKDIPLPVTVQRTPLNWKELDSSLLFSEAATGEESLLSEGLRESLSFYISLNDEAVSLDDA(配列番号6)のアミノ酸配列を含み;または
(d)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがKIR2DL1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、HRWCSNKKNAAVMDQESAGNRTANSEDSDEQDPQEVTYTQLNHCVFTQRKITRPSQRPKTPPTDIIVYTELPNAESRSKVVSCP(配列番号60)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、HRWCSNKKNAAVMDQESAGNRTANSEDSDEQDPQEVTYTQLNHCVFTQRKITRPSQRPKTPPTDIIVYTELPNAESRSKVVSCP(配列番号60)のアミノ酸配列を含み;または
(e)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがKLRG-1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、MTDSVIYSMLELPTATQAQNDYGPQQKSSSSRPSCSCLGSG(配列番号61)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、MTDSVIYSMLELPTATQAQNDYGPQQKSSSSRPSCSCLGSG(配列番号61)のアミノ酸配列を含み;または
(f)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLAIR1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、HRQNQIKQGPPRSKDEEQKPQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSALAAGSSQEVTYAQLDHWALTQRTARAVSPQSTKPMAESITYAAVARH(配列番号62)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、HRQNQIKQGPPRSKDEEQKPQQRPDLAVDVLERTADKATVNGLPEKDRETDTSALAAGSSQEVTYAQLDHWALTQRTARAVSPQSTKPMAESITYAAVARH(配列番号62)のアミノ酸配列を含み;または
(g)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、LRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH(配列番号63)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、LRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH(配列番号63)のアミノ酸配列を含み;または
(h)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR3に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH(配列番号64)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH(配列番号64)のアミノ酸配列を含み;または
(i)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR5に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、QHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH(配列番号65)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、QHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH(配列番号65)のアミノ酸配列を含み;または
(j)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSIGLEC-2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(配列番号66)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(配列番号66)のアミノ酸配列を含み;または
(k)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSIGLEC-10に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KILPKRRTQTETPRPRFSRHSTILDYINVVPTAGPLAQKRNQKATPNSPRTPLPPGAPSPESKKNQKKQYQLPSFPEPKSSTQAPESQESQEELHYATLNFPGVRPRPEARMPKGTQADYAEVKFQ(配列番号67)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KILPKRRTQTETPRPRFSRHSTILDYINVVPTAGPLAQKRNQKATPNSPRTPLPPGAPSPESKKNQKKQYQLPSFPEPKSSTQAPESQESQEELHYATLNFPGVRPRPEARMPKGTQADYAEVKFQ(配列番号67)のアミノ酸配列を含む、
本発明1001または1002のキメラ抑制性受容体。
[本発明1004]
(a)前記膜貫通ドメインが、CD8、CD28、CD3ζ、CD4、4-IBB、OX40、ICOS、2B4、CD25、CD7、LAX、LAT、LAIR1、GRB-2、Dok-1、Dok-2、SLAP1、SLAP2、CD200R、SIRPα、HAVR、GITR、PD-L1、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL2、CD94、KLRG-1、CEACAM1、LIR2、LIR3、LIR5、SIGLEC-2、及びSIGLEC-10から成る群から選択されるタンパク質に由来し;または
(b)前記膜貫通ドメインがCD28に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号20)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号20)のアミノ酸配列を含み;または
(c)前記膜貫通ドメインがKIR2DL1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、ILIGTSVVIILFILLFFLL(配列番号76)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、ILIGTSVVIILFILLFFLL(配列番号76)のアミノ酸配列を含み;または
(d)前記膜貫通ドメインがKLRG-1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VAIALGLLTAVLLSVLLYQWI(配列番号78)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VAIALGLLTAVLLSVLLYQWI(配列番号78)のアミノ酸配列を含み;または
(e)前記膜貫通ドメインがLAIR1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、ILIGVSVVFLFCLLLLVLFCL(配列番号79)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、ILIGVSVVFLFCLLLLVLFCL(配列番号79)のアミノ酸配列を含み;または
(f)前記膜貫通ドメインがLIR2に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VIGILVAVVLLLLLLLLLFLI(配列番号80)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VIGILVAVVLLLLLLLLLFLI(配列番号80)のアミノ酸配列を含み;または
(g)前記膜貫通ドメインがLIR3に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VLIGVSVAFVLLLFLLLFLLL(配列番号81)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VLIGVSVAFVLLLFLLLFLLL(配列番号81)のアミノ酸配列を含み;または
(h)前記膜貫通ドメインがLIR5に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VLIGVLVVSILLLSLLLFLLL(配列番号82)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VLIGVLVVSILLLSLLLFLLL(配列番号82)のアミノ酸配列を含み;または
(i)前記膜貫通ドメインがSIGLEC-2に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VAVGLGSCLAILILAICGL(配列番号83)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VAVGLGSCLAILILAICGL(配列番号83)のアミノ酸配列を含み;または
(j)前記膜貫通ドメインがSIGLEC-10に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、GAFLGIGITALLFLCLALIIM(配列番号84)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、GAFLGIGITALLFLCLALIIM(配列番号84)のアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1003のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1005]
(a)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR2に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
(b)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR3に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
(c)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR5に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
(d)前記キメラ抑制性受容体が、LIR2に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
(e)前記キメラ抑制性受容体が、LIR3に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
(f)前記キメラ抑制性受容体が、LIR5に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、
本発明1001~1004のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1006]
(a)前記タンパク質結合ドメインが、標的腫瘍上で発現されないタンパク質を結合し、または前記タンパク質結合ドメインが、非腫瘍細胞上で発現されるタンパク質を結合し、任意で、前記非腫瘍細胞が、脳、神経組織、内分泌、内皮、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚から成る群から選択される組織に由来する;且つ
(b)前記細胞外タンパク質結合ドメインが、リガンド結合ドメインを含む、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが受容体結合ドメインを含む、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが抗原結合ドメインを含み、任意で、前記細胞外タンパク質結合ドメインが抗原結合ドメインを含む場合、前記抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、F(ab)断片、F(ab’)断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体(sdAb)を含み、且つ任意で、前記抗原結合ドメインがscFvを含む場合、前記scFvは、重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、前記VH及びVLはペプチドリンカーによって分離され、且つ任意で、前記ペプチドリンカーが、GGS(配列番号23)、GGSGGS(配列番号24)、GGSGGSGGS(配列番号25)、GGSGGSGGSGGS (配列番号26)、GGSGGSGGSGGSGGS(配列番号27)、GGGS(配列番号28)、GGGSGGGS(配列番号29)、GGGSGGGSGGGS(配列番号30)、GGGSGGGSGGGSGGGS(配列番号31)、GGGSGGGSGGGSGGGSGGGS(配列番号32)、GGGGS(配列番号33)、GGGGSGGGGS(配列番号34)、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号35)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号36)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号37)、及びTTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLP(配列番号94)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1005のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1007]
前記キメラ抑制性受容体が、
前記細胞外タンパク質結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に配置され、前記細胞外タンパク質結合ドメイン及び前記膜貫通ドメインのそれぞれに操作可能に連結されるまたは物理的に連結される、スペーサー領域
をさらに含み、
任意で、前記キメラ抑制性受容体が、
前記膜貫通ドメインと前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つとの間に配置され、前記膜貫通ドメイン及び前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち前記1つのそれぞれに操作可能に連結されるまたは物理的に連結される、細胞内スペーサー領域
をさらに含み、
任意で、前記スペーサー領域が、CD8α、CD4、CD7、CD28、IgG1、IgG4、FcγRIIIα、LNGFR、及びPDGFRから成る群から選択されるタンパク質に由来し、または
前記スペーサー領域が、AAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号39)、ESKYGPPCPSCP(配列番号40)、ESKYGPPAPSAP(配列番号41)、ESKYGPPCPPCP(配列番号42)、EPKSCDKTHTCP(配列番号43)、AAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN(配列番号44)、ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVCEPCLDSVTFSDVVSATEPCKPCTECVGLQSMSAPCVEADDAVCRCAYGYYQDETTGRCEACRVCEAGSGLVFSCQDKQNTVCEECPDGTYSDEADAEC(配列番号46)、ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVC(配列番号47)、及びAVGQDTQEVIVVPHSLPFKV(配列番号48)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1006のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1008]
前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体(TCR)である、本発明1001~1007のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1009]
前記免疫調節細胞が、T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、ガンマデルタT細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、ウイルス特異的T細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、B細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自然リンパ系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、ESC由来細胞、及びiPSC由来細胞から成る群から選択される、本発明1001~1008のいずれかのキメラ抑制性受容体。
[本発明1010]
本発明1001~1009のいずれかのキメラ抑制性受容体をコードする、操作された核酸。
[本発明1011]
本発明1010の操作された核酸を含む、発現ベクター。
[本発明1012]
本発明1001~1009のいずれかのキメラ抑制性受容体、本発明1010の操作された核酸、または本発明1011の発現ベクターを含む、単離された免疫調節細胞であって、任意で前記細胞が、前記細胞の表面上に発現される腫瘍標的キメラ受容体をさらに含み、任意で、前記キメラ抑制性受容体に前記タンパク質が結合すると、前記キメラ抑制性受容体が、キメラ抑制性受容体を欠く他の点では同一である細胞と比べて、前記腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害する、前記単離された免疫調節細胞。
[本発明1013]
(a)本発明1001~1009のいずれかのキメラ抑制性受容体、本発明1010の操作された核酸、本発明1011の発現ベクター、または本発明1012の単離された細胞と、
(b)薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせと
を含む、組成物。
[本発明1014]
免疫調節細胞の表面上に発現される腫瘍標的キメラ受容体によって誘導される細胞媒介性免疫応答を防止する、減弱させる、または阻害する方法であって、
前記免疫調節細胞の前記表面上に本発明1001~1009のいずれかのキメラ抑制性受容体を発現するように前記免疫調節細胞を操作することを含み、
同族抗原が前記キメラ抑制性受容体に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、前記腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害し、
任意で、前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体であり、任意で、前記CARが、腫瘍細胞の表面に発現される1以上の抗原を結合する、前記方法。
[本発明1015]
免疫調節細胞の表面上に発現される腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害する方法であって、
キメラ抑制性受容体が同族抗原を結合するのに好適な条件下で、本発明1012の単離された細胞または本発明1013の組成物を前記キメラ抑制性受容体の前記同族抗原と接触させることを含み、
前記抗原が前記キメラ抑制性受容体に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、前記腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害し、
任意で、前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体であり、任意で、前記CARが、腫瘍細胞の表面に発現される1以上の抗原を結合する、前記方法。

Claims (15)

  1. (a)細胞外タンパク質結合ドメインと、
    (b)前記細胞外タンパク質結合ドメインに操作可能に連結されている、膜貫通ドメインと、
    (c)前記膜貫通ドメインに操作可能に連結されている、1以上の細胞内シグナル伝達ドメインと
    を含む、キメラ抑制性受容体であって、
    前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのそれぞれが、SIRPα、SLAP1、SLAP2、Dok-1、Dok-2、GRB-2、CD200R、HAVR、GITR、PD-L1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL2、CD94、KLRG-1、CEACAM1、LIR2、LIR3、LIR5、SIGLEC-2、及びSIGLEC-10から成る群から選択されるタンパク質に由来し、
    前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち少なくとも1つが、免疫調節細胞の活性化を防止する、減弱させる、または阻害することができる、
    前記キメラ抑制性受容体。
  2. (a)前記膜貫通ドメイン及び前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つが同じタンパク質に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが前記同じタンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含み;または
    (b)前記膜貫通ドメインが第1のタンパク質に由来し、且つ前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのそれぞれが、第1のタンパク質とは異なる第2のタンパク質に由来する、
    請求項1に記載のキメラ抑制性受容体。
  3. (a)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSFDRKKKSISLMYGGSKRKSSFFSSPPYFED(配列番号4)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSFDRKKKSISLMYGGSKRKSSFFSSPPYFED(配列番号4)のアミノ酸配列を含み;または
    (b)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSF(配列番号5)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、PAPAERPLPNPEGLDSDFLAVLSDYPSPDISPPIFRRGEKLRVISDEGGWWKAISLSTGRESYIPGICVARVYHGWLFEGLGRDKAEELLQLPDTKVGSFMIRESETKKGFYSLSVRHRQVKHYRIFRLPNNWYYISPRLTFQCLEDLVNHYSEVADGLCCVLTTPCLTQSTAAPAVRASSSPVTLRQKTVDWRRVSRLQEDPEGTENPLGVDESLFSYGLRESIASYLSLTSEDNTSF(配列番号5)のアミノ酸配列を含み;または
    (c)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSLAP2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RKSLPSPSLSSSVQGQGPVTMEAERSKATAVALGSFPAGGPAELSLRLGEPLTIVSEDGDWWTVLSEVSGREYNIPSVHVAKVSHGWLYEGLSREKAEELLLLPGNPGGAFLIRESQTRRGSYSLSVRLSRPASWDRIRHYRIHCLDNGWLYISPRLTFPSLQALVDHYSELADDICCLLKEPCVLQRAGPLPGKDIPLPVTVQRTPLNWKELDSSLLFSEAATGEESLLSEGLRESLSFYISLNDEAVSLDDA(配列番号6)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RKSLPSPSLSSSVQGQGPVTMEAERSKATAVALGSFPAGGPAELSLRLGEPLTIVSEDGDWWTVLSEVSGREYNIPSVHVAKVSHGWLYEGLSREKAEELLLLPGNPGGAFLIRESQTRRGSYSLSVRLSRPASWDRIRHYRIHCLDNGWLYISPRLTFPSLQALVDHYSELADDICCLLKEPCVLQRAGPLPGKDIPLPVTVQRTPLNWKELDSSLLFSEAATGEESLLSEGLRESLSFYISLNDEAVSLDDA(配列番号6)のアミノ酸配列を含み;また
    (d)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがKLRG-1に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、MTDSVIYSMLELPTATQAQNDYGPQQKSSSSRPSCSCLGSG(配列番号61)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、MTDSVIYSMLELPTATQAQNDYGPQQKSSSSRPSCSCLGSG(配列番号61)のアミノ酸配列を含み;また
    (e)前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、LRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH(配列番号63)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、LRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEREPPAEPSIYATLAIH(配列番号63)のアミノ酸配列を含み;または
    )前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR3に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH(配列番号64)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、RRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH(配列番号64)のアミノ酸配列を含み;または
    )前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがLIR5に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、QHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH(配列番号65)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、QHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH(配列番号65)のアミノ酸配列を含み;または
    )前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSIGLEC-2に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(配列番号66)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH(配列番号66)のアミノ酸配列を含み;または
    )前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つがSIGLEC-10に由来し、任意で前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KILPKRRTQTETPRPRFSRHSTILDYINVVPTAGPLAQKRNQKATPNSPRTPLPPGAPSPESKKNQKKQYQLPSFPEPKSSTQAPESQESQEELHYATLNFPGVRPRPEARMPKGTQADYAEVKFQ(配列番号67)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、KILPKRRTQTETPRPRFSRHSTILDYINVVPTAGPLAQKRNQKATPNSPRTPLPPGAPSPESKKNQKKQYQLPSFPEPKSSTQAPESQESQEELHYATLNFPGVRPRPEARMPKGTQADYAEVKFQ(配列番号67)のアミノ酸配列を含む、
    請求項1または2に記載のキメラ抑制性受容体。
  4. (a)前記膜貫通ドメインが、CD8、CD28、CD3ζ、CD4、4-IBB、OX40、ICOS、2B4、CD25、CD7、LAX、LAT、LAIR1、GRB-2、Dok-1、Dok-2、SLAP1、SLAP2、CD200R、SIRPα、HAVR、GITR、PD-L1、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL2、CD94、KLRG-1、CEACAM1、LIR2、LIR3、LIR5、SIGLEC-2、及びSIGLEC-10から成る群から選択されるタンパク質に由来し;または
    (b)前記膜貫通ドメインがCD28に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号20)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号20)のアミノ酸配列を含み;または
    (c)前記膜貫通ドメインがKIR2DL1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、ILIGTSVVIILFILLFFLL(配列番号76)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、ILIGTSVVIILFILLFFLL(配列番号76)のアミノ酸配列を含み;または
    (d)前記膜貫通ドメインがKLRG-1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VAIALGLLTAVLLSVLLYQWI(配列番号78)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VAIALGLLTAVLLSVLLYQWI(配列番号78)のアミノ酸配列を含み;または
    (e)前記膜貫通ドメインがLAIR1に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、ILIGVSVVFLFCLLLLVLFCL(配列番号79)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、ILIGVSVVFLFCLLLLVLFCL(配列番号79)のアミノ酸配列を含み;または
    (f)前記膜貫通ドメインがLIR2に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VIGILVAVVLLLLLLLLLFLI(配列番号80)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VIGILVAVVLLLLLLLLLFLI(配列番号80)のアミノ酸配列を含み;または
    (g)前記膜貫通ドメインがLIR3に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VLIGVSVAFVLLLFLLLFLLL(配列番号81)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VLIGVSVAFVLLLFLLLFLLL(配列番号81)のアミノ酸配列を含み;または
    (h)前記膜貫通ドメインがLIR5に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VLIGVLVVSILLLSLLLFLLL(配列番号82)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VLIGVLVVSILLLSLLLFLLL(配列番号82)のアミノ酸配列を含み;または
    (i)前記膜貫通ドメインがSIGLEC-2に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、VAVGLGSCLAILILAICGL(配列番号83)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、VAVGLGSCLAILILAICGL(配列番号83)のアミノ酸配列を含み;または
    (j)前記膜貫通ドメインがSIGLEC-10に由来し、任意で前記膜貫通ドメインが、GAFLGIGITALLFLCLALIIM(配列番号84)と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、もしくは約100%同一であるアミノ酸配列を含み、または前記膜貫通ドメインが、GAFLGIGITALLFLCLALIIM(配列番号84)のアミノ酸配列を含む、
    請求項1~3のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  5. (a)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR2に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
    (b)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR3に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
    (c)前記キメラ抑制性受容体が、KIR2DL1に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、LIR5に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
    (d)前記キメラ抑制性受容体が、LIR2に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
    (e)前記キメラ抑制性受容体が、LIR3に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、または
    (f)前記キメラ抑制性受容体が、LIR5に由来する第1の細胞内シグナル伝達ドメインと、KIR2DL1に由来する第2の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、
    請求項1~4のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  6. (a)前記タンパク質結合ドメインが、標的腫瘍上で発現されないタンパク質を結合し、または前記タンパク質結合ドメインが、非腫瘍細胞上で発現されるタンパク質を結合し、任意で、前記非腫瘍細胞が、脳、神経組織、内分泌、内皮、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚から成る群から選択される組織に由来する;且つ
    (b)前記細胞外タンパク質結合ドメインが、リガンド結合ドメインを含む、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが受容体結合ドメインを含む、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが抗原結合ドメインを含み、任意で、前記細胞外タンパク質結合ドメインが抗原結合ドメインを含む場合、前記抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、F(ab)断片、F(ab’)断片、単鎖可変断片(scFv)、または単一ドメイン抗体(sdAb)を含み、且つ任意で、前記抗原結合ドメインがscFvを含む場合、前記scFvは、重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、前記VH及びVLはペプチドリンカーによって分離され、且つ任意で、前記ペプチドリンカーが、GGS(配列番号23)、GGSGGS(配列番号24)、GGSGGSGGS(配列番号25)、GGSGGSGGSGGS (配列番号26)、GGSGGSGGSGGSGGS(配列番号27)、GGGS(配列番号28)、GGGSGGGS(配列番号29)、GGGSGGGSGGGS(配列番号30)、GGGSGGGSGGGSGGGS(配列番号31)、GGGSGGGSGGGSGGGSGGGS(配列番号32)、GGGGS(配列番号33)、GGGGSGGGGS(配列番号34)、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号35)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号36)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号37)、及びTTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLP(配列番号94)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項1~5のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  7. 前記キメラ抑制性受容体が、
    前記細胞外タンパク質結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に配置され、前記細胞外タンパク質結合ドメイン及び前記膜貫通ドメインのそれぞれに操作可能に連結されるまたは物理的に連結される、スペーサー領域
    をさらに含み、
    任意で、前記キメラ抑制性受容体が、
    前記膜貫通ドメインと前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち1つとの間に配置され、前記膜貫通ドメイン及び前記1以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうち前記1つのそれぞれに操作可能に連結されるまたは物理的に連結される、細胞内スペーサー領域
    をさらに含み、
    任意で、前記スペーサー領域が、CD8α、CD4、CD7、CD28、IgG1、IgG4、FcγRIIIα、LNGFR、及びPDGFRから成る群から選択されるタンパク質に由来し、または 前記スペーサー領域が、TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD(配列番号45)、AAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号39)、ESKYGPPCPSCP(配列番号40)、ESKYGPPAPSAP(配列番号41)、ESKYGPPCPPCP(配列番号42)、EPKSCDKTHTCP(配列番号43)、AAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN(配列番号44)、ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVCEPCLDSVTFSDVVSATEPCKPCTECVGLQSMSAPCVEADDAVCRCAYGYYQDETTGRCEACRVCEAGSGLVFSCQDKQNTVCEECPDGTYSDEADAEC(配列番号46)、ACPTGLYTHSGECCKACNLGEGVAQPCGANQTVC(配列番号47)、及びAVGQDTQEVIVVPHSLPFKV(配列番号48)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項1~6のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  8. 前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体(TCR)である、請求項1~7のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  9. 前記免疫調節細胞が、T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、ガンマデルタT細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞、ウイルス特異的T細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、B細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、自然リンパ系細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、ESC由来細胞、及びiPSC由来細胞から成る群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体。
  10. 請求項1~9のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体をコードする、操作された核酸。
  11. 請求項10に記載の操作された核酸を含む、発現ベクター。
  12. 請求項1~9のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体、請求項10に記載の操作された核酸、または請求項11に記載の発現ベクターを含む、単離された免疫調節細胞であって、任意で前記細胞が、前記細胞の表面上に発現される腫瘍標的キメラ受容体をさらに含み、任意で、前記キメラ抑制性受容体に前記タンパク質が結合すると、前記キメラ抑制性受容体が、キメラ抑制性受容体を欠く他の点では同一である細胞と比べて、前記腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害する、前記単離された免疫調節細胞。
  13. (a)請求項1~9のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体、請求項10に記載の操作された核酸、請求項11に記載の発現ベクター、または請求項12に記載の単離された細胞と、
    (b)薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせと
    を含む、組成物。
  14. 免疫調節細胞の細胞媒介性免疫応答を防止する、減弱させる、または阻害する方法であって、
    前記免疫調節細胞の前記表面上に請求項1~9のいずれか1項に記載のキメラ抑制性受容体を発現するように前記免疫調節細胞を操作することを含み、
    同族抗原が前記キメラ抑制性受容体に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、前記腫瘍標的キメラ受容体の活性化を防止する、減弱させる、または阻害し、
    任意で、前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体であり、任意で、前記CARが、腫瘍細胞の表面に発現される1以上の抗原を結合する、前記方法。
  15. 対象の健常細胞に対する免疫調節細胞の免疫応答の活性化を防止する、減弱させる、または阻害する方法であって、
    請求項12に記載の単離された細胞または請求項13に記載の組成物を、前記キメラ抑制性受容体が同族抗原を結合するのに好適な条件下で、前記キメラ抑制性受容体の前記同族抗原と接触させることを含み、
    記キメラ抑制性受容体がその同族抗原に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、前記対象の健常細胞に対する免疫調節細胞の活性化を防止する、減弱させる、または阻害し、
    任意で、前記腫瘍標的キメラ受容体がキメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体であり、任意で、前記CARが、腫瘍細胞の表面に発現される1以上の抗原を結合する、前記方法。
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