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Claims (15)
- キメラ阻害性受容体であって、
（ａ）細胞外タンパク質結合ドメインと、
（ｂ）前記細胞外タンパク質結合ドメインに作動可能に連結されている、膜貫通ドメインであって、ＢＴＬＡ、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ４、４－ＩＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、２Ｂ４、ＣＤ２５、ＣＤ７、ＬＡＸ、ＬＡＴ、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＬＩＲ１、ＮＫＧ２Ａ、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３からなる群から選択されるタンパク質に由来する、前記膜貫通ドメインと、
（ｃ）前記膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインと
を含み、
前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインの各々が、ＢＴＬＡ、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＬＩＲ１、ＮＫＧ２Ａ、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３からなる群から選択されるタンパク質に由来し、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの少なくとも１つが、免疫調節細胞上で発現された腫瘍標的化キメラ受容体の活性化を防止、減弱、または阻害することができ、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、同じタンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含む、
前記キメラ阻害性受容体。 - 前記膜貫通ドメインが、ＢＴＬＡ、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＬＩＲ１、ＮＫＧ２Ａ、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＧ３からなる群から選択されるタンパク質に由来し、かつ
前記膜貫通ドメインと、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つとが、同じタンパク質に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、同じタンパク質の細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含む、
請求項１に記載のキメラ阻害性受容体。 - （ａ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＢＴＬＡに由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号３）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号３）の前記アミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｂ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＬＩＲ１に由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号５０）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号５０）の前記アミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｃ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＫＩＲ３ＤＬ１に由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号６６）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号６６）の前記アミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｄ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＰＤ－１に由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号１）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号１）の前記アミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｅ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＣＴＬＡ４に由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号６７）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
（配列番号６７）の前記アミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｆ）前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＮＫＧ２Ａに由来し、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記細胞内シグナル伝達ドメインが、
の前記アミノ酸配列を含む、
請求項１または請求項２に記載のキメラ阻害性受容体。 - （ａ）前記膜貫通ドメインが、ＢＴＬＡに由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＬＬＰＬＧＧＬＰＬＬＩＴＴＣＦＣＬＦＣＣＬ（配列番号１２）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＬＬＰＬＧＧＬＰＬＬＩＴＴＣＦＣＬＦＣＣＬ（配列番号１２）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＢＴＬＡ細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含むか、あるいは
（ｂ）前記膜貫通ドメインが、ＰＤ－１に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＶＧＶＶＧＧＬＬＧＳＬＶＬＬＶＷＶＬＡＶＩ（配列番号６０）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＶＧＶＶＧＧＬＬＧＳＬＶＬＬＶＷＶＬＡＶＩ（配列番号６０）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＰＤ－１細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含むか、あるいは
（ｃ）前記膜貫通ドメインが、ＣＴＬＡ４に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＤＦＬＬＷＩＬＡＡＶＳＳＧＬＦＦＹＳＦＬＬＴ（配列番号６８）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＤＦＬＬＷＩＬＡＡＶＳＳＧＬＦＦＹＳＦＬＬＴ（配列番号６８）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＣＴＬＡ４細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含むか、あるいは
（ｄ）前記膜貫通ドメインが、ＫＩＲ３ＤＬ１に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＩＬＩＧＴＳＶＶＩＩＬＦＩＬＬＬＦＦＬＬ（配列番号６９）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＩＬＩＧＴＳＶＶＩＩＬＦＩＬＬＬＦＦＬＬ（配列番号６９）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＫＩＲ３ＤＬ１細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含むか、あるいは
（ｅ）前記膜貫通ドメインが、ＬＩＲ１に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＶＩＧＩＬＶＡＶＩＬＬＬＬＬＬＬＬＬＦＬＩ（配列番号５９）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＶＩＧＩＬＶＡＶＩＬＬＬＬＬＬＬＬＬＦＬＩ（配列番号５９）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＬＩＲ１細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含むか、あるいは
（ｆ）前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８に由来し、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号１１）と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、または前記膜貫通ドメインが、ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号１１）の前記アミノ酸配列を含み、任意選択で、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８細胞外ドメインの少なくとも一部をさらに含む、
請求項１～３のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。 - （ａ）前記タンパク質結合ドメインが、標的腫瘍上で発現されないタンパク質に結合するか、または前記タンパク質結合ドメインが、非腫瘍細胞上で発現されるタンパク質に結合し、任意選択で、前記非腫瘍細胞が、脳、神経細胞組織、内分泌、内皮、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、胃腸管、腎臓、膀胱、男性生殖器、女性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来し、
（ｂ）前記細胞外タンパク質結合ドメインが、リガンド結合ドメインを含むか、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが、受容体結合ドメインを含むか、または前記細胞外タンパク質結合ドメインが、抗原結合ドメインを含み、任意選択で前記細胞外タンパク質結合ドメインが抗原結合ドメインを含む場合、前記抗原結合ドメインが、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含み、任意選択で前記抗原結合ドメインがｓｃＦｖを含む場合、前記ｓｃＦｖが、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬがペプチドリンカーによって分離され、任意選択で前記ペプチドリンカーが、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１～４のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。 - 前記キメラ阻害性受容体が、
前記細胞外タンパク質結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に位置付けられ、かつ前記細胞外タンパク質結合ドメイン及び前記膜貫通ドメインの各々に作動可能に連結されているかもしくは物理的に連結されている、スペーサー領域
をさらに含み、
任意選択で、前記キメラ阻害性受容体が、
前記膜貫通ドメインと前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの１つとの間に位置付けられ、かつ前記膜貫通ドメイン及び前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインのうちの前記１つの各々に作動可能に連結されているかもしくは物理的に連結されている、細胞内スペーサー領域
をさらに含み、
任意選択で、前記スペーサー領域が、ＣＤ８アルファ、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４、ＦｃガンマＲＩＩＩアルファ、ＬＮＧＦＲ、及びＰＤＧＦＲからなる群から選択されるタンパク質に由来するか、または前記スペーサー領域が、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１～５のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。 - 前記腫瘍標的化キメラ受容体が、腫瘍標的化キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）である、請求項１～６のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。
- 前記免疫調節細胞が、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ガンマ－デルタＴ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ウイルス特異的Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自然リンパ球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、ＥＳＣ由来細胞、及びｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。
- ＬＩＲ１に由来する膜貫通ドメイン及びＬＩＲ１に由来する１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体をコードする、操作された核酸。
- 請求項１０に記載の操作された核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体、請求項１０に記載の操作された核酸、または請求項１１に記載の発現ベクターを含む、単離された免疫調節細胞であって、
任意選択で、前記細胞が、前記細胞の表面上で発現された腫瘍標的化キメラ受容体をさらに含み、任意選択で、前記タンパク質が前記キメラ阻害性受容体に結合すると、前記キメラ阻害性受容体が、キメラ阻害性受容体を欠くその他の点では同一の細胞と比較して、前記腫瘍標的化キメラ受容体の活性化を防止、減弱、または阻害する、
前記単離された免疫調節細胞。 - （ａ）請求項１～９のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体、請求項１０に記載の操作された核酸、請求項１１に記載の発現ベクター、または請求項１２に記載の単離された細胞と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせと
を含む、組成物。 - 免疫調節細胞の細胞媒介性免疫応答を防止、減弱、または阻害する方法であって、
前記免疫調節細胞を操作して、前記免疫調節細胞の表面上に、請求項１～９のいずれか１項に記載のキメラ阻害性受容体を発現させることを含み、
同族タンパク質が前記キメラ阻害性受容体に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、細胞媒介性免疫応答を防止、減弱、または阻害し、
任意選択で、前記腫瘍標的化キメラ受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であり、任意選択で、前記ＣＡＲが、腫瘍細胞の表面上で発現された１つ以上の抗原に結合する、
前記方法。 - 免疫調節細胞の表面上で発現された腫瘍標的化キメラ受容体の活性化を防止、減弱、または阻害する方法であって、
請求項１２に記載の単離された細胞または請求項１３に記載の組成物を、前記キメラ阻害性受容体の同族タンパク質と、前記キメラ阻害性受容体が前記同族タンパク質に結合するのに好適な条件下で接触させることを含み、
前記タンパク質が前記キメラ阻害性受容体に結合すると、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、前記腫瘍標的化キメラ受容体の活性化を防止、減弱、または阻害し、
任意選択で、前記腫瘍標的化キメラ受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であり、任意選択で、前記ＣＡＲが、腫瘍細胞の表面上で発現された１つ以上の抗原に結合する、
前記方法。
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