JP2018508215A5

JP2018508215A5 -

Info

Publication number: JP2018508215A5
Application number: JP2017546104A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-04
Publication date: 2019-03-07
Anticipated expiration: 2036-03-04

Description

ＣＤ１９ＣＡＲ研究での応答は、長期間の高レベルでのＴ細胞の持続が持続的応答をもたらすために重要であると考えられることを示唆している。Ｔ細胞疲弊を低減するＣＤ１９ＣＡＲは、臨床応答の改善を生じ得る。
したがって、上記の不利益と関連しない、ＣＤ１９に対して向けられた代替的ＣＡＲに対する必要がある。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ａ）以下の配列：

を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および
ｂ）以下の配列：

を含むＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
（項目２）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号７として示される配列を有するＶＨドメインおよび／もしくは配列番号８として示される配列を有するＶＬドメインまたは少なくとも９５％の配列同一性を有するそのバリアントを含む、項目１に記載のＣＡＲ。
（項目３）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、ｓｃＦｖをＶＨ−ＶＬ方向で含む、項目１に記載のＣＡＲ。
（項目４）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号９として示される配列または少なくとも９０％の配列同一性を有するそのバリアントを含む、項目３に記載のＣＡＲ。
（項目５）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、ヒト抗体フレームワークにグラフトされた項目１に定義された６個のＣＤＲを含む、項目１に記載のＣＡＲ。
（項目６）
ＣＤ１９結合ドメインおよび膜貫通ドメインが、スペーサーによって連結されている、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目７）
前記スペーサーが、以下：ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメイン、ＩｇＧ１ヒンジまたはＣＤ８ストークの１つを含む、項目６に記載のＣＡＲ。
（項目８）
前記スペーサーが、ＩｇＧ１ヒンジまたはＣＤ８ストークを含む、項目７に記載のＣＡＲ。
（項目９）
細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインも含む、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目１０）
前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、以下のエンドドメイン：ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメイン、ＯＸ４０エンドドメインおよびＣＤ３ゼータエンドドメインの１つまたは複数を含む、項目９に記載のＣＡＲ。
（項目１１）
前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、前記４１ＢＢエンドドメインおよび前記ＣＤ３ゼータエンドドメインを含む、項目１０に記載のＣＡＲ。
（項目１２）
前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、前記ＯＸ４０エンドドメインおよび前記ＣＤ３ゼータエンドドメインを含む、項目１０に記載のＣＡＲ。
（項目１３）
前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、以下のエンドドメイン：ＣＤ２８エンドドメイン、ＯＸ４０およびＣＤ３ゼータエンドドメインのすべてを含む、項目１０に記載のＣＡＲ。
（項目１４）
配列番号１０から１５のいずれかとして示される配列を含むか、または少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ｉ）ＣＤ１９を結合し、ｉｉ）Ｔ細胞シグナル伝達を誘導する能力を保持するそのバリアントを含む、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目１５）
Ｔ細胞によって発現され、ＣＤ１９発現細胞を標的とするために使用される場合、
ａ）以下の配列：

を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および
ｂ）以下の配列：

を含むＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含むＣＡＲを発現しているＴ細胞によって生じるＩＦＮγ放出よりも低いＣＤ１９発現標的細胞によるＩＦＮγ放出をもたらす、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目１６）
ヒトまたはヒト化フレームワークにグラフトされている、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ。
（項目１７）
前記項目のいずれかに記載のＣＡＲをコードする核酸配列。
（項目１８）
項目１７に記載の核酸配列を含むベクター。
（項目１９）
項目１から項目１６のいずれかに記載のＣＡＲを含む細胞。
（項目２０）
Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、項目１９に記載の細胞。
（項目２１）
項目１９または項目２０に記載の複数の細胞を含む細胞組成物。
（項目２２）
項目１８に記載のベクターで細胞を形質導入するか、または項目１８に記載のベクターを細胞にトランスフェクトするステップを含む、項目１９または項目２０に記載の細胞を作製するための方法。
（項目２３）
項目１８に記載のベクターで被験体由来の細胞の試料をｅｘｖｉｖｏで形質導入するか、または項目１８に記載のベクターを被験体由来の細胞の試料にトランスフェクトするステップを含む、項目２１に記載の細胞組成物を作製するための方法。
（項目２４）
項目１９もしくは２０に記載の細胞または項目２１に記載の細胞組成物を、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
（項目２５）
項目１９もしくは項目２０に記載の細胞、項目２１に記載の細胞組成物または項目２４に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、がんを処置するための方法。
（項目２６）
前記被験体由来の細胞を、項目１８に記載のベクターでｅｘｖｉｖｏで形質導入するか、または項目１８に記載のベクターを該被験体由来の細胞にトランスフェクトし、次いでトランスフェクトした細胞を該被験体に戻し投与するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、項目２５または項目２６に記載の方法。
（項目２８）
がんを処置することにおける使用のための項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２９）
がんを処置するための医薬組成物の製造における項目２０または項目２１に記載の細胞の使用。

Claims

ａ）以下の配列：
を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および
ｂ）以下の配列：
を含むＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号７として示される配列を有するＶＨドメインおよび／もしくは配列番号８として示される配列を有するＶＬドメインまたは少なくとも９５％の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
前記ＣＤ１９結合ドメインが、ｓｃＦｖをＶＨ−ＶＬ方向で含み、好ましくは、前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号９として示される配列または少なくとも９０％の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。
ＣＤ１９結合ドメインおよび膜貫通ドメインが、スペーサーによって連結されており、任意選択で、前記スペーサーが、以下：ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメイン、ＩｇＧ１ヒンジまたはＣＤ８ストークの１つを含む、請求項１〜３のいずれかに記載のＣＡＲ。
細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインも含み、任意選択で、前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、以下のエンドドメイン：ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメイン、ＯＸ４０エンドドメインおよびＣＤ３ゼータエンドドメインの１つまたは複数を含み、好ましくは、前記細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインが、
（ｉ）前記４１ＢＢエンドドメインおよび前記ＣＤ３ゼータエンドドメイン；
（ｉｉ）前記ＯＸ４０エンドドメインおよび前記ＣＤ３ゼータエンドドメイン；または
（ｉｉｉ）以下のエンドドメイン：ＣＤ２８エンドドメイン、ＯＸ４０およびＣＤ３ゼータエンドドメインのすべて
を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のＣＡＲ。
配列番号１０から１５のいずれかとして示される配列を含むか、または少なくとも８０％の配列同一性を有するが、ｉ）ＣＤ１９を結合し、ｉｉ）Ｔ細胞シグナル伝達を誘導する能力を保持するそのバリアントを含む、請求項１〜５のいずれかに記載のＣＡＲ。
Ｔ細胞によって発現され、ＣＤ１９発現細胞を標的とするために使用される場合、
ａ）以下の配列：
を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、および
ｂ）以下の配列：
を含むＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含むＣＡＲを発現しているＴ細胞によって生じるＩＦＮγ放出よりも低い、ＣＤ１９発現標的細胞によるＩＦＮγ放出をもたらす、請求項１〜６のいずれかに記載のＣＡＲ。
前記ＣＤＲがヒトまたはヒト化フレームワークにグラフトされている、請求項１〜７のいずれかに記載のＣＡＲ。
請求項１〜８のいずれかに記載のＣＡＲをコードする核酸配列。
請求項９に記載の核酸配列を含むベクター。
請求項１から請求項８のいずれかに記載のＣＡＲを含む細胞であって、好ましくは、前記細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、細胞。
請求項１１に記載の複数の細胞を含む細胞組成物。
（ｉ）請求項１０に記載のベクターで細胞を形質導入するか、または請求項１０に記載のベクターを細胞にトランスフェクトするステップを含む、請求項１１に記載の細胞を作製するための方法または（ｉｉ）請求項１０に記載のベクターで被験体由来の細胞の試料をｅｘｖｉｖｏで形質導入するか、または請求項１０に記載のベクターを被験体由来の細胞の試料にトランスフェクトするステップを含む、請求項１２に記載の細胞組成物を作製するための方法。
請求項１１に記載の細胞または請求項１２に記載の細胞組成物を、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
がんの処置において使用するための、請求項１１に記載の細胞、請求項１２に記載の細胞組成物または請求項１４に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、細胞、細胞組成物または医薬組成物。