JP2018535701A5 - - Google Patents
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Description
本発明のさらに別の態様は、上で定義した通り、哺乳動物において細胞の所望されない集団の存在によって特徴付けられる状態を処置するための医薬の製造における幹細胞またはＴ細胞の使用を対象とする。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞であって、前記細胞が、第１の抗原決定基に指向されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するＴ細胞に分化する能力を有し、抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含むキメラ抗原受容体をコードする核酸分子を含み、前記抗原認識部分が、第２の抗原決定基に指向され、前記Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、細胞。
（項目２）
少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、遺伝子改変された幹細胞。
（項目３）
人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）または造血幹細胞（ＨＳＣ）である、項目１または２に記載の細胞。
（項目４）
前記ｉＰＳＣまたはＨＳＣが、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞に分化する能力を有する、項目３に記載の細胞。
（項目５）
前記Ｔ細胞が、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲを発現する、項目３に記載の細胞。
（項目６）
前記ｉＰＳＣが、Ｔ細胞または胸腺細胞に由来する、項目４に記載の細胞。
（項目７）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、項目６に記載の細胞。
（項目８）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、前記第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現する、項目６または７に記載の細胞。
（項目９）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞において発現される前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目８に記載の細胞。
（項目１０）
前記第１および第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、微生物抗原または自己反応性免疫細胞抗原からなる群から選択される、項目１に記載の細胞。
（項目１１）
前記第１の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＷＴ−１から選択される、項目１０に記載の細胞。
（項目１２）
前記第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＴＡＧ７２、ＣＤ１９、ＭＡＧＥおよびＣＤ４７から選択される、項目１０または１１に記載の細胞。
（項目１３）
前記抗原認識部分が、ｓｃＦｖを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１４）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域および膜貫通ドメインによって前記Ｔ細胞活性化部分に連結されている、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１５）
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１のヒンジ領域、ＣＤ８のヒンジ領域またはＣＤ２８のヒンジ領域に由来する、項目１４に記載の細胞。
（項目１６）
前記ヒンジ領域が、キメラ抗原受容体の二量体化を促進するシステインを含む、項目１４に記載の細胞。
（項目１７）
前記膜貫通ドメインが、前記Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖の前記膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４またはＩｇＧ４などの免疫グロブリンに由来する、項目１４に記載の細胞。
（項目１８）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＴＣＲゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄからなる群から選択される分子の細胞内シグナル伝達配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１９）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激分子の細胞内シグナル伝達配列をさらに含む、項目１８に記載の細胞。
（項目２０）
抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含む追加のキメラ抗原受容体をコードする追加の核酸をさらに含み、前記追加のキメラ抗原受容体の前記抗原認識部分が、前記第１および第２の抗原決定基と異なる追加の抗原決定基に指向されている、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２１）
前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む非シグナル伝達抗原結合受容体をコードする核酸をさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２２）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、項目２１に記載の細胞。
（項目２３）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されている、項目２１または２２に記載の細胞。
（項目２４）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されているｓｃＦｖを含む、項目２３に記載の細胞。
（項目２５）
前記抗原結合受容体のヒンジおよび膜貫通領域が、ＣＤ２８のヒンジおよび膜貫通領域である、項目２４に記載の細胞。
（項目２６）
キメラ受容体をコードする前記核酸が、自己切断性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を介して前記追加のキメラ抗原受容体をコードする前記追加の核酸に作動可能に連結されている、項目２０に記載の細胞。
（項目２７）
前記キメラ受容体をコードする前記核酸が、自己切断性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を介して前記抗原結合受容体をコードする前記核酸に作動可能に連結されている、項目２１に記載の細胞。
（項目２８）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞に分化する能力を有する哺乳動物幹細胞を得るステップと；
前記幹細胞に、１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸分
子であって、各キメラ抗原受容体が、前記第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含み、前記抗原認識部分が、Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、核酸分子；任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体（例えば、非シグナル伝達抗原結合受容体）をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む、核酸分子を導入するステップと
を含む方法。
（項目２９）
前記幹細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞または胸腺細胞を得るステップであって、任意選択でＴ細胞または胸腺細胞がＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、ステップと；
前記Ｔ細胞または胸腺細胞に、１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各キメラ抗原受容体が、前記第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含み、抗原認識部分が、Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、核酸分子；任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体（例えば、非シグナル伝達抗原結合受容体）をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む、核酸分子を導入するステップと；
Ｔ細胞または胸腺細胞から幹細胞を導き出すステップと
を含む方法。
（項目３１）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記幹細胞がｉＰＳＣである、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
第１の抗原決定基に指向されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ならびに抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含むキメラ抗原受容体を発現し、前記抗原認識部分が、第２の抗原決定基に指向され、前記Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、Ｔ細胞。
（項目３４）
前記Ｔ細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目３３に記載のＴ細胞。
（項目３５）
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３６）
前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３７）
前記少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する幹細胞に由来する、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３８）
前記幹細胞が、ｉＰＳＣまたはＨＳＣである、項目３７に記載のＴ細胞。
（項目３９）
前記ｉＰＳＣが、前記第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞また
は胸腺細胞に由来する、項目３８に記載のＴ細胞。
（項目４０）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞において発現される前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目３９に記載のＴ細胞。
（項目４１）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋である、項目３９に記載のＴ細胞。
（項目４２）
前記ｉＰＳＣまたはＨＳＣが、前記キメラ抗原受容体をコードする核酸分子を含む、項目３８に記載のＴ細胞。
（項目４３）
前記第１および第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、微生物抗原または自己反応性免疫細胞抗原からなる群から選択される、項目３３に記載のＴ細胞。
（項目４４）
前記第１の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＷＴ−１およびＥＢＶＬＭＰ２から選択される、項目４３に記載のＴ細胞。
（項目４５）
前記第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＴＡＧ７２、ＣＤ１９、ＭＡＧＥおよびＣＤ４７から選択される、項目４４に記載のＴ細胞。
（項目４６）
前記抗原認識部分が、ｓｃＦｖを含む、項目３３〜４５のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目４７）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域および膜貫通ドメインによって前記Ｔ細胞活性化部分に連結されている、項目３３から４６のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目４８）
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１のヒンジ領域、ＣＤ８のヒンジ領域またはＣＤ２８のヒンジ領域に由来する、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目４９）
前記ヒンジ領域が、キメラ抗原受容体の二量体化を促進するシステインを含む、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目５０）
前記膜貫通ドメインが、前記Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖の前記膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４またはＩｇＧ４などの免疫グロブリンに由来する、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目５１）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＴＣＲゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄからなる群から選択される分子の細胞内シグナル伝達配列を含む、項目３３から５０のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５２）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激分子の細胞内シグナル伝達配列をさらに含む、項目５１に記載のＴ細胞。
（項目５３）
抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含む追加のキメラ抗原受容体をさらに発現し、前記追加のキメラ抗原受容体の前記抗原認識部分が、前記第１および第２の抗原決定基と
異なる追加の抗原決定基に指向されている、項目３３から５２のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５４）
前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む非シグナル伝達抗原結合受容体をさらに発現する、項目３３から５３のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５５）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、項目５４に記載のＴ細胞。
（項目５６）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されている、項目５４または５５に記載のＴ細胞。
（項目５７）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されているｓｃＦｖを含む、項目５６に記載のＴ細胞。
（項目５８）
前記抗原結合受容体のヒンジおよび膜貫通領域が、ＣＤ２８のヒンジおよび膜貫通領域である、項目５７に記載のＴ細胞。
（項目５９）
最初に翻訳されたときには前記キメラ受容体および前記追加のキメラ抗原受容体が、自己切断性ペプチドを介して互いに連結されており、前記自己切断性ペプチドの切断の結果としてその後分離される、項目５３に記載のＴ細胞。
（項目６０）
最初に翻訳されたときには前記キメラ受容体および前記抗原結合受容体が、自己切断性ペプチドを介して互いに連結されており、前記自己切断性ペプチドの切断の結果としてその後分離される、項目５４に記載のＴ細胞。
（項目６１）
項目１から２７のいずれか一項に記載の幹細胞に由来するＴ細胞。
（項目６２）
Ｔ細胞を作製する方法であって、
項目１から２７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された幹細胞を提供するステップと、
前記遺伝子改変された幹細胞をＴ細胞に分化させるステップと
を含む方法。
（項目６３）
Ｔ細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞に分化する能力を有する幹細胞を得るステップと；
前記幹細胞をＴ細胞に分化させるステップと；
前記Ｔ細胞に１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸であって、各キメラ抗原受容体が第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている、核酸、任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体をコードする１つまたは複数の核酸であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている、核酸を導入するステップと
を含む方法。
（項目６４）
前記幹細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記幹細胞がｉＰＳＣまたはＨＳＣである、項目６２から６４のいずれか一項に記載
の方法。
（項目６６）
前記ｉＰＳＣが、Ｔ細胞または胸腺細胞に由来する、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ｉＰＳＣが、前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞において発現されるＴＣＲが指向されるのと同じ抗原決定基に指向されている前記ＴＣＲを発現するＴ細胞または胸腺細胞に由来する、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
哺乳動物において細胞の所望されない集団の存在によって特徴付けられる状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に項目３３から６１のいずれか一項に記載のＴ細胞の有効数を投与するステップを含む、方法。
（項目７０）
前記状態が、新生物状態、微生物感染（ＨＩＶ、ＳＴＤまたは抗生物質耐性細菌など）または自己免疫性状態である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記状態が、新生物状態であり、前記ＴＣＲが、第１の腫瘍抗原決定基に指向され、前記ＣＡＲが、第２の腫瘍抗原決定基に指向されている、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記第１の腫瘍抗原決定基が、ＷＴ１である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記第２の腫瘍抗原決定基が、ＴＡＧ７２である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７４）
前記哺乳動物に投与された前記細胞が、非シグナル伝達ＣＤ４７結合受容体をコードする核酸分子を含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞であって、前記細胞が、第１の抗原決定基に指向されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するＴ細胞に分化する能力を有し、抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含むキメラ抗原受容体をコードする核酸分子を含み、前記抗原認識部分が、第２の抗原決定基に指向され、前記Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、細胞。
（項目２）
少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、遺伝子改変された幹細胞。
（項目３）
人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）または造血幹細胞（ＨＳＣ）である、項目１または２に記載の細胞。
（項目４）
前記ｉＰＳＣまたはＨＳＣが、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞に分化する能力を有する、項目３に記載の細胞。
（項目５）
前記Ｔ細胞が、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲを発現する、項目３に記載の細胞。
（項目６）
前記ｉＰＳＣが、Ｔ細胞または胸腺細胞に由来する、項目４に記載の細胞。
（項目７）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、項目６に記載の細胞。
（項目８）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、前記第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現する、項目６または７に記載の細胞。
（項目９）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞において発現される前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目８に記載の細胞。
（項目１０）
前記第１および第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、微生物抗原または自己反応性免疫細胞抗原からなる群から選択される、項目１に記載の細胞。
（項目１１）
前記第１の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＷＴ−１から選択される、項目１０に記載の細胞。
（項目１２）
前記第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＴＡＧ７２、ＣＤ１９、ＭＡＧＥおよびＣＤ４７から選択される、項目１０または１１に記載の細胞。
（項目１３）
前記抗原認識部分が、ｓｃＦｖを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１４）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域および膜貫通ドメインによって前記Ｔ細胞活性化部分に連結されている、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１５）
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１のヒンジ領域、ＣＤ８のヒンジ領域またはＣＤ２８のヒンジ領域に由来する、項目１４に記載の細胞。
（項目１６）
前記ヒンジ領域が、キメラ抗原受容体の二量体化を促進するシステインを含む、項目１４に記載の細胞。
（項目１７）
前記膜貫通ドメインが、前記Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖の前記膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４またはＩｇＧ４などの免疫グロブリンに由来する、項目１４に記載の細胞。
（項目１８）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＴＣＲゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄからなる群から選択される分子の細胞内シグナル伝達配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１９）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激分子の細胞内シグナル伝達配列をさらに含む、項目１８に記載の細胞。
（項目２０）
抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含む追加のキメラ抗原受容体をコードする追加の核酸をさらに含み、前記追加のキメラ抗原受容体の前記抗原認識部分が、前記第１および第２の抗原決定基と異なる追加の抗原決定基に指向されている、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２１）
前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む非シグナル伝達抗原結合受容体をコードする核酸をさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の細胞。
（項目２２）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、項目２１に記載の細胞。
（項目２３）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されている、項目２１または２２に記載の細胞。
（項目２４）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されているｓｃＦｖを含む、項目２３に記載の細胞。
（項目２５）
前記抗原結合受容体のヒンジおよび膜貫通領域が、ＣＤ２８のヒンジおよび膜貫通領域である、項目２４に記載の細胞。
（項目２６）
キメラ受容体をコードする前記核酸が、自己切断性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を介して前記追加のキメラ抗原受容体をコードする前記追加の核酸に作動可能に連結されている、項目２０に記載の細胞。
（項目２７）
前記キメラ受容体をコードする前記核酸が、自己切断性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を介して前記抗原結合受容体をコードする前記核酸に作動可能に連結されている、項目２１に記載の細胞。
（項目２８）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞に分化する能力を有する哺乳動物幹細胞を得るステップと；
前記幹細胞に、１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸分
子であって、各キメラ抗原受容体が、前記第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含み、前記抗原認識部分が、Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、核酸分子；任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体（例えば、非シグナル伝達抗原結合受容体）をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む、核酸分子を導入するステップと
を含む方法。
（項目２９）
前記幹細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
遺伝子改変された哺乳動物幹細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞または胸腺細胞を得るステップであって、任意選択でＴ細胞または胸腺細胞がＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、ステップと；
前記Ｔ細胞または胸腺細胞に、１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各キメラ抗原受容体が、前記第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含み、抗原認識部分が、Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、核酸分子；任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体（例えば、非シグナル伝達抗原結合受容体）をコードする１つまたは複数の核酸分子であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む、核酸分子を導入するステップと；
Ｔ細胞または胸腺細胞から幹細胞を導き出すステップと
を含む方法。
（項目３１）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記幹細胞がｉＰＳＣである、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
第１の抗原決定基に指向されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ならびに抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含むキメラ抗原受容体を発現し、前記抗原認識部分が、第２の抗原決定基に指向され、前記Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている、Ｔ細胞。
（項目３４）
前記Ｔ細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目３３に記載のＴ細胞。
（項目３５）
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３６）
前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３７）
前記少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する幹細胞に由来する、項目３３または３４に記載のＴ細胞。
（項目３８）
前記幹細胞が、ｉＰＳＣまたはＨＳＣである、項目３７に記載のＴ細胞。
（項目３９）
前記ｉＰＳＣが、前記第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞また
は胸腺細胞に由来する、項目３８に記載のＴ細胞。
（項目４０）
前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞または胸腺細胞において発現される前記ＴＣＲが、αβＴＣＲまたはγδＴＣＲである、項目３９に記載のＴ細胞。
（項目４１）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋である、項目３９に記載のＴ細胞。
（項目４２）
前記ｉＰＳＣまたはＨＳＣが、前記キメラ抗原受容体をコードする核酸分子を含む、項目３８に記載のＴ細胞。
（項目４３）
前記第１および第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、微生物抗原または自己反応性免疫細胞抗原からなる群から選択される、項目３３に記載のＴ細胞。
（項目４４）
前記第１の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＷＴ−１およびＥＢＶＬＭＰ２から選択される、項目４３に記載のＴ細胞。
（項目４５）
前記第２の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＴＡＧ７２、ＣＤ１９、ＭＡＧＥおよびＣＤ４７から選択される、項目４４に記載のＴ細胞。
（項目４６）
前記抗原認識部分が、ｓｃＦｖを含む、項目３３〜４５のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目４７）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域および膜貫通ドメインによって前記Ｔ細胞活性化部分に連結されている、項目３３から４６のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目４８）
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１のヒンジ領域、ＣＤ８のヒンジ領域またはＣＤ２８のヒンジ領域に由来する、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目４９）
前記ヒンジ領域が、キメラ抗原受容体の二量体化を促進するシステインを含む、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目５０）
前記膜貫通ドメインが、前記Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖の前記膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４またはＩｇＧ４などの免疫グロブリンに由来する、項目４７に記載のＴ細胞。
（項目５１）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＴＣＲゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄからなる群から選択される分子の細胞内シグナル伝達配列を含む、項目３３から５０のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５２）
前記Ｔ細胞活性化部分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激分子の細胞内シグナル伝達配列をさらに含む、項目５１に記載のＴ細胞。
（項目５３）
抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含む追加のキメラ抗原受容体をさらに発現し、前記追加のキメラ抗原受容体の前記抗原認識部分が、前記第１および第２の抗原決定基と
異なる追加の抗原決定基に指向されている、項目３３から５２のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５４）
前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む非シグナル伝達抗原結合受容体をさらに発現する、項目３３から５３のいずれか一項に記載のＴ細胞。
（項目５５）
前記抗原認識部分が、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに作動可能に連結されている、項目５４に記載のＴ細胞。
（項目５６）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されている、項目５４または５５に記載のＴ細胞。
（項目５７）
前記抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向されているｓｃＦｖを含む、項目５６に記載のＴ細胞。
（項目５８）
前記抗原結合受容体のヒンジおよび膜貫通領域が、ＣＤ２８のヒンジおよび膜貫通領域である、項目５７に記載のＴ細胞。
（項目５９）
最初に翻訳されたときには前記キメラ受容体および前記追加のキメラ抗原受容体が、自己切断性ペプチドを介して互いに連結されており、前記自己切断性ペプチドの切断の結果としてその後分離される、項目５３に記載のＴ細胞。
（項目６０）
最初に翻訳されたときには前記キメラ受容体および前記抗原結合受容体が、自己切断性ペプチドを介して互いに連結されており、前記自己切断性ペプチドの切断の結果としてその後分離される、項目５４に記載のＴ細胞。
（項目６１）
項目１から２７のいずれか一項に記載の幹細胞に由来するＴ細胞。
（項目６２）
Ｔ細胞を作製する方法であって、
項目１から２７のいずれか一項に記載の遺伝子改変された幹細胞を提供するステップと、
前記遺伝子改変された幹細胞をＴ細胞に分化させるステップと
を含む方法。
（項目６３）
Ｔ細胞を作製する方法であって、
第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞に分化する能力を有する幹細胞を得るステップと；
前記幹細胞をＴ細胞に分化させるステップと；
前記Ｔ細胞に１つまたは複数のキメラ抗原受容体をコードする１つまたは複数の核酸であって、各キメラ抗原受容体が第１の抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている、核酸、任意選択で、１つまたは複数の抗原結合受容体をコードする１つまたは複数の核酸であって、各抗原結合受容体が、前記第１の抗原決定基およびキメラ抗原受容体が指向される抗原決定基と異なる抗原決定基に指向されている、核酸を導入するステップと
を含む方法。
（項目６４）
前記幹細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記幹細胞がｉＰＳＣまたはＨＳＣである、項目６２から６４のいずれか一項に記載
の方法。
（項目６６）
前記ｉＰＳＣが、Ｔ細胞または胸腺細胞に由来する、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｔ細胞または胸腺細胞が、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ｉＰＳＣが、前記ｉＰＳＣに由来する前記Ｔ細胞において発現されるＴＣＲが指向されるのと同じ抗原決定基に指向されている前記ＴＣＲを発現するＴ細胞または胸腺細胞に由来する、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
哺乳動物において細胞の所望されない集団の存在によって特徴付けられる状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に項目３３から６１のいずれか一項に記載のＴ細胞の有効数を投与するステップを含む、方法。
（項目７０）
前記状態が、新生物状態、微生物感染（ＨＩＶ、ＳＴＤまたは抗生物質耐性細菌など）または自己免疫性状態である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記状態が、新生物状態であり、前記ＴＣＲが、第１の腫瘍抗原決定基に指向され、前記ＣＡＲが、第２の腫瘍抗原決定基に指向されている、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記第１の腫瘍抗原決定基が、ＷＴ１である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記第２の腫瘍抗原決定基が、ＴＡＧ７２である、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７４）
前記哺乳動物に投与された前記細胞が、非シグナル伝達ＣＤ４７結合受容体をコードする核酸分子を含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
Claims (17)
- Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されている抗原認識部分を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸であって、前記抗原認識部分が、ＴＡＧ−７２に指向されたｓｃＦｖであり、配列番号８のアミノ酸配列を含む、核酸。
- （ｉ）前記Ｔ細胞活性化部分が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む４−１ＢＢシグナル伝達ドメインまたは配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤ２８シグナル伝達ドメインを含むか、あるいは
（ｉｉ）前記ＣＡＲが、さらに：
（１）（例えば、配列番号１２のアミノ酸配列を含む）ＣＤ８ヒンジまたは（例えば、配列番号１４もしくは１５のアミノ酸配列を含む）ＣＤ２８ヒンジ；
（２）（例えば、配列番号１３のアミノ酸配列を含む）ＣＤ８膜貫通ドメインまたは（例えば、配列番号１６もしくは１７のアミノ酸配列を含む）ＣＤ２８膜貫通ドメイン；
（３）（例えば、配列番号１９のアミノ酸配列を含む）４−１ＢＢシグナル伝達ドメインまたは（例えば、配列番号１８のアミノ酸配列を含む）ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン；および
（４）（例えば、配列番号２０のアミノ酸配列を含む）ＴＣＲゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、請求項１に記載の核酸。 - 請求項１または請求項２に記載の核酸を含むＴ細胞。
- 前記Ｔ細胞が、少なくとも１つのホモ接合性ＨＬＡハプロタイプを発現する、請求項３に記載のＴ細胞。
- 前記Ｔ細胞が、
（ｉ）第１の抗原決定基に指向されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、ならびに
（ｉｉ）第２の抗原決定基に指向されている抗原認識部分およびＴ細胞活性化部分を含むＣＡＲであって、前記ＣＡＲは請求項１または請求項２に記載の核酸によってコードされる、ＣＡＲ
を発現する、請求項３または請求項４のいずれかに記載のＴ細胞。 - 前記Ｔ細胞が、第３の抗原決定基に指向されている抗原認識部分を含む非シグナル伝達抗原結合受容体を発現する、請求項５に記載のＴ細胞。
- 前記第１の抗原決定基、前記第２の抗原決定基および前記第３の抗原決定基が、すべて互いに異なる、請求項６に記載のＴ細胞。
- 前記第１の抗原決定基が、腫瘍抗原、例えば、ＷＴ−１から選択される、請求項５から７のいずれかに記載のＴ細胞。
- 前記ＣＡＲにおける前記抗原認識部分が、ヒンジ領域および膜貫通ドメインによって前記Ｔ細胞活性化部分に作動可能に連結されており、前記ヒンジ領域が、必要に応じて、前記ＣＡＲの二量体化を促進するシステインを含む、請求項５から８のいずれかに記載のＴ細胞。
- 前記非シグナル伝達抗原結合受容体が、ＣＤ４７に指向される抗原認識部分を含む、請求項６から９のいずれかに記載のＴ細胞。
- 前記非シグナル伝達抗原結合受容体の前記抗原認識部分が、ヒンジ領域によって膜貫通領域に作動可能に連結されている、請求項１０に記載のＴ細胞。
- 前記ヒンジ領域が、二量体化を促進するシステイン残基を含む、請求項１１に記載のＴ細胞。
- 前記非シグナル伝達抗原結合受容体が、二量体を形成しない、請求項１１に記載のＴ細胞。
- 医薬として使用するための、請求項３から１３のいずれかに記載のＴ細胞を含む組成物。
- 哺乳動物において細胞の所望されない集団の存在によって特徴付けられる状態、例えば、新生物状態、微生物感染（ＨＩＶ、ＳＴＤまたは抗生物質耐性細菌など）または自己免疫性状態から選択される状態の処置において使用するための、請求項３から１３のいずれかに記載のＴ細胞を含む組成物。
- 遺伝子改変された哺乳動物幹細胞を作製する方法であって、前記方法は、哺乳動物幹細胞に請求項１または請求項２に記載の核酸を導入するステップを含み、前記哺乳動物幹細胞は、第１の抗原決定基に指向されているＴＣＲを発現するＴ細胞に分化する能力を有する、方法。
- Ｔ細胞を作製する方法であって、前記方法は、
請求項１６に記載の方法によって入手可能な遺伝子改変された幹細胞を提供するステップと、
前記遺伝子改変された幹細胞をＴ細胞に分化させるステップと
を含む方法。
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