JPWO2021146488A5 - - Google Patents
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Claims (16)
- ４’－Ｏ－メチレンホスホネートヌクレオチド間結合を含む核酸（ただし、４’－Ｏ－メチレンホスホネートヌクレオチド間結合は式Ｉ：
Ｂは、核酸塩基または水素であり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ5、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ2、または－ＳｉＲ3であるか、または、
同じ炭素上のＲ1とＲ2が、それらの間の原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の環を形成し、
各Ｒは、独立して水素、適当な保護基、または任意選択的に置換された基であって、任意選択的に置換された基は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、または、
同じ原子上の２個のＲ基が、それらの間の原子と共に、窒素、酸素、ケイ素及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ3は、水素、適当な保護基、または任意選択的に置換された基であって、任意選択的に置換された基は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、
各Ｒ4は、独立して、水素、Ｒ 5、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ2、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ2、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）2、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ2、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ2）2－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｒ2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ2）2、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ2、または－ＳｉＲ3であり、
各Ｒ5は、独立してＣ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択的に置換された基であり、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｘ2は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｂ（Ｈ）2－、または共有結合であり、
Ｘ3は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、または－Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｙ1は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドの３’末端に結合する結合基であり、
Ｙ2は、水素；保護基；ホスホロアミダイト類似体；ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドの４’または５’末端に結合するヌクレオチド間結合基；または固体支持体に結合する結合基であり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｒ）2－であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である］であって、ここで、核酸は、４’－Ｃ位にメチル置換を有さない、
核酸または薬学的に許容されるその塩。 - 前記４’－Ｏ－メチレンホスホネートヌクレオチド間結合が、下記の代表的な式：
Ｙ3は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドの２’末端または３’末端に結合する結合基であり、
Ｙ4は、水素；保護基；ホスホロアミダイト類似体；ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドの４’または５’末端に結合するヌクレオチド間結合基；または固体支持体に結合する結合基である）。 - 核酸が、下記の式：
- Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメチルである、かつ／または
各Ｒ 4 が、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、または
各Ｂが、
請求項１～３のいずれか１項に記載の核酸。 - 前記核酸が、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、及びＩ－１８からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の核酸、または薬学的に許容されるその塩。
- 核酸が、第１の鎖及び第２の鎖を含む二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子であり、前記第１の鎖がセンス鎖であり、前記第２の鎖がアンチセンス鎖であり、
任意選択的に、二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子が、１５～４５ヌクレオチドのセンス鎖とアンチセンス鎖との相補性領域を含む、
請求項１に記載の核酸。 - 二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子がテトラループを含む、請求項６に記載の核酸またはその類似体。
- 核酸が一本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子である、請求項１に記載の核酸。
- 細胞の外膜を通過する核酸の輸送を促進するために核酸に結合された少なくとも１つの送達剤をさらに含み、
送達剤が、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、マンノース－６－ホスフェート、ガラクトース、オリゴ糖、多糖、コレステロール、ポリエチレングリコール、葉酸エステル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、リトコール酸及びカチオン性脂質から選択される、
請求項１に記載の核酸。 - 請求項１に記載の核酸と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
- 対象において標的遺伝子の発現を減少させるのに使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 対象におけるがん、ウイルス感染、または遺伝子疾患の治療における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- ４’－Ｏ－メチレンホスホネートヌクレオチド間結合を含む核酸（ただし、４’－Ｏ－メチレンホスホネートヌクレオチド間結合は式Ｉ－ｃ：
（ａ）式Ａ４の核酸：
（ｂ）式Ａ４の核酸を式Ａ５のヌクレオシド：
を含む前記方法［式中、
各Ｂは、核酸塩基または水素であり、
ＰＧは、適当なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、ハロゲン、Ｒ5、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ2、または－ＳｉＲ3であるか、または、
同じ炭素上のＲ1とＲ2が、それらの間の原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の環を形成し、
各Ｒは、独立して水素、適当な保護基、または任意選択的に置換された基であって、任意選択的に置換された基は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または、
同じ原子上の２個のＲ基が、それらの間の原子と共に、窒素、酸素、ケイ素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ3は、水素、適当な保護基、または任意選択的に置換された基であって、任意選択的に置換された基は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、
各Ｒ4は、独立して、水素、Ｒ 5、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ2、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ2、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）2、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ2、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ2）2－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｒ2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ2、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ2）2、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）2Ｒ、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ2、または－ＳｉＲ3であり、
各Ｒ5は、独立してＣ１－６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択的に置換された基であり、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
各Ｘ2は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｂ（Ｈ）2－、または共有結合であり、
Ｘ3は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、または－Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｙ2は、水素；保護基；ホスホロアミダイト類似体；ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドの４’または５’末端に結合するヌクレオチド間結合基；または固体支持体に結合する結合基であり、
各Ｚは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃ（Ｒ）2－であり、
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、または５である］。 - Ｙ2が保護基であり、
任意選択的に、式Ｉ－ｄの核酸：
（ａ）式Ｉ－ｃを有する核酸、または薬学的に許容されるその塩を提供する工程と、
（ｂ）式Ｉ－ｃを有する核酸を脱保護して、式Ｉ－ｄを有する核酸を形成する工程と、
を含む、調製する工程をさらに含む［式中、
ＰＧ 1 は、保護基である］、
請求項１３に記載の方法。 - 式Ｉ－ｅの核酸：
（ａ）式Ｉ－ｄの核酸を提供する工程と、
（ｂ）式Ｉ－ｄの核酸をＰ（ＩＩＩ）形成試薬と反応させて、式Ｉ－ｅの核酸を形成する工程と、
を含む、調製する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法［式中、
Ｅは、ハロゲンまたは－ＮＲ2である］。 - 各Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメチルであり、かつ／または
各Ｒ 4 が、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、または
各Ｂが、
請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
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