JPWO2021142029A5

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Publication number: JPWO2021142029A5
Application number: JP2022541649A
Authority: JP
Publication date: 2024-01-15

Claims

式（Ｉ）の化合物：

式中、Ｒ１は水素またはＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒは、下記からなる群より選択され：水素、Ｃ_１－６アルキル、リンカー、およびＸ１－Ｙ１－^＊基（式中、^＊は窒素への結合点である）；ならびに
Ｙ１はオキシカルボニル基であり、Ｘ１はＣ_１－６アルキル基、９－フルオレニルメチル基、ベンジル基、またはｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ１はメチル基であり、Ｒは水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ１－Ｙ１は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒは式（ＩＩ）のリンカーであり：
式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物であり；ならびに
Ｒ２は式（ＩＩ）に結合される部分であり、結合点は、下記からなる群より選択される：塩素基、ヨウ素基、臭素基、およびチオール基
請求項１に記載の化合物。
Ｒ２は標的結合部分であり、Ｒ２の結合点はチオール基である、請求項４に記載の化合物。
前記チオール基はシステイン残基の側鎖チオール基である、請求項５に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）の化合物：

式中、Ｒ２は式（ＩＩＩ）に結合される部分であり、結合点は、下記からなる群より選択される：塩素基、ヨウ素基、臭素基、およびチオール基。
Ｒ２は標的結合部分であり、Ｒ２の結合点はチオール基である、請求項７に記載の化合物。
前記チオール基がシステイン側鎖チオール基である、請求項８に記載の化合物。
Ｒ２は標的結合部分であり、前記標的結合部分は、標的に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性フラグメント（ＡＢ）を含む、請求項４～９のいずれか一項に記載の化合物。
前記標的結合部分は、活性化状態では、前記標的に特異的に結合する活性化可能抗体であり、前記活性化可能抗体は下記を含む、請求項１０に記載の化合物：
前記標的に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント（ＡＢ）；
前記ＡＢに結合されたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記ＡＢの前記標的への結合を阻止する、部分；ならびに
前記ＡＢに結合された切断可能な部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭはプロテアーゼのための基質として機能するポリペプチドである、部分。
前記ＭＭは前記ＡＢのその標的への解離定数より大きい前記ＡＢへの結合のための解離定数を有する、請求項１１に記載の化合物。
前記ＭＭは、前記活性化可能抗体が切断状態にある場合、その標的への結合について、前記ＡＢを妨害しない、またはこれと競合しない、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
前記ＭＭは４０アミノ酸以下の長さのポリペプチドである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
前記ＭＭポリペプチド配列は前記標的配列とは異なる、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
前記ＭＭポリペプチド配列は、前記ＡＢの任意の天然結合パートナーと５０％以下同一である、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒはリンカーである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
前記リンカーは切断可能なリンカーである、請求項１７に記載の化合物。
前記リンカーは標的結合部分に結合される、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
前記標的結合部分は、前記標的に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性フラグメント（ＡＢ）を含む、請求項１９に記載の化合物。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物；および
好適な担体
を含む、医薬組成物。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物をポリペプチドにコンジュゲートさせる方法であって：
式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の少なくとも１つの等価物が前記ポリペプチドにコンジュゲートされる、方法。
Ｒ１はメチル基であり、Ｒは水素である、請求項２２に記載の方法。
Ｘ１－Ｙ１は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である、請求項２２に記載の方法。
Ｒはリンカーである、請求項２２に記載の方法。
前記リンカーは切断可能なリンカーである、請求項２５に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が前記ポリペプチドに、前記ポリペプチド上のチオール基を介してコンジュゲートされる、請求項２２に記載の方法。
前記チオール基は前記ポリペプチドのシステイン残基の側鎖チオール基である、請求項２７に記載の方法。
前記ポリペプチドは標的結合部分を含む、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。
前記ポリペプチドは標的に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント（ＡＢ）を含む、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも１つが前記ＡＢのシステイン残基を介して前記ポリペプチドにコンジュゲートし、前記システイン残基は前記ＡＢのＫａｂａｔ位３２８にある、請求項３０に記載の方法。
前記方法は、
（ｉ）前記ポリペプチドを還元剤で還元することであって、少なくとも１つのジスルフィド基が遊離チオール基に還元される工程；
（ｉｉ）前記ポリペプチドを酸化剤で、前記遊離チオール基を酸化させずに再酸化する工程；ならびに
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を前記遊離チオール基にコンジュゲートさせる工程
を含む、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
前記還元剤はＴＣＥＰである、請求項３２に記載の方法。
それを必要とする患者における癌の治療に使用するための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１に記載の医薬組成物。