JPWO2021092498A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で提供される使用のいくつかの態様では、遺伝子操作されたT細胞の用量は、CARを発現するCD4＋T細胞およびCARを発現するCD8＋T細胞を含み、用量の投与は複数の別個の組成物を投与する工程を含み、該複数の別個の組成物は、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞の一方を含む第1の組成物およびCD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のもう一方を含む第2の組成物を含む。いくつかの態様では、第1の組成物はCD4＋T細胞を含む。いくつかの態様では、第1の組成物はCD8＋T細胞を含む。
[本発明1001]
B細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、
（a）B細胞悪性腫瘍を有する対象に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程；ならびに
（b）続いて、以下の構造：
を有する（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、該対象に投与する工程
を含み、
該化合物の投与が、T細胞療法の投与後21日以内に開始し（または開始され）、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法。
[本発明1002]
B細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、
以下の構造：
を有する（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、対象に投与する工程を含み、
該対象が、該化合物の投与の前に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、
該化合物の投与が、T細胞療法の投与後21日以内に開始し（または開始され）、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法。
[本発明1003]
前記化合物が、第1の投与期間に0.3mg～約0.6mgまたは約0.3mg～約0.6mgの量で投与される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記化合物が、第2の投与期間に0.3mg～約0.6mgまたは約0.3mg～約0.6mgの量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたる、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月までまたは約3ヶ月までにわたる、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記化合物の投与が、対象におけるT細胞療法のピーク拡大時またはそれより前に開始される、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
T細胞療法のピーク拡大が、T細胞療法の投与後11日または約11日から15日または約15日の間である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の開始と同じ日に開始する、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後1日または約1日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後1日または約1日から11日または約11日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008および1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後8日または約8日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008および1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の1日後または約1日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の7日後または約7日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の8日後または約8日後に開始する、本発明1001～1008および1010～1012のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の14日後または約14日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1012のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の15日後または約15日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1012のいずれかの方法。
[本発明1018]
休止期間が、T細胞療法の投与後21日目または約21日目に開始する、本発明1001～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
対象のB細胞血球数レベルが第1の投与期間の前に測定されたレベルと同じまたはほぼ同じレベルに回復するまで、休止期間が続く、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
休止期間が約1週間である、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の28日後に開始するかまたは約28日後に開始する、本発明1001～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の29日後に開始するかまたは約29日後に開始する、本発明1001～1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンであるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1033]
対象が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月より前または約3ヶ月より前に、治療後に完全奏効（CR）を達成したか、または治療後にB細胞悪性腫瘍が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
対象が3ヶ月で完全奏効（CR）を達成した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月で終了する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1036]
対象が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月より前または約6ヶ月より前に、治療後に完全奏効（CR）を達成したか、または治療後にB細胞悪性腫瘍が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1037]
対象が6ヶ月で完全奏効（CR）を達成した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1036の方法。
[本発明1038]
対象が第2の投与期間の終了前の時点で完全奏効（CR）を達成した場合でも、第2の投与期間が継続される、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記化合物の投与の開始時点で、対象がT細胞療法の投与後に重篤な毒性を示さない、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
重篤な毒性が、重度のサイトカイン放出症候群（CRS）であり、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5のCRSである；および/または
重篤な毒性が、重度の神経毒性、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象が前記化合物の投与後に毒性、任意で血液毒性を示す場合、前記化合物の投与が一時中断され、かつ/またはサイクリングレジメンが変更される、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
毒性が、重度の好中球減少症、任意で発熱性好中球減少症、長期のグレード3またはそれより高い好中球減少症から選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記化合物の投与が、対象がもはや毒性を示さなくなった後に再開される、本発明1041または1042の方法。
[本発明1044]
B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）であり、任意で、NHLが、侵襲性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS；EBV陽性DLBCL-NOS；T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫；原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）；濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）；ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
CD19がヒトCD19である、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
キメラ抗原受容体（CAR）が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
キメラ抗原受容体（CAR）が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1047または本発明1048の方法。
[本発明1050]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、本発明1049の方法。
[本発明1051]
共刺激シグナル伝達領域がヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、本発明1049または本発明1050の方法。
[本発明1052]
CARが、CD19に特異的なscFvと；膜貫通ドメインと；任意で、4-1BB、任意でヒト4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意で、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、かつ
任意で、CARが膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、
本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと；膜貫通ドメインと；任意で、4-1BBシグナル伝達ドメイン、任意でヒト4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意で、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと；スペーサーと；膜貫通ドメインと；任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
スペーサーが、
免疫グロブリンヒンジもしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含む、ポリペプチドスペーサー
である、
本発明1052～1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
スペーサーが、免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含む、本発明1052～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
スペーサーが、12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、および/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、本発明1055または本発明1056の方法。
[本発明1058]
スペーサーが、SEQ ID NO：1の配列；SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34によってコードされる配列；またはそれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する該配列のいずれかの変異体を、有するかもしくはそれからなる、本発明1052～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO：12またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含む、本発明1052～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、それらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO：13またはSEQ ID NO：14またはSEQ ID NO：15を含む、本発明1052～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO：35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO：36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO：37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO：38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO：39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO：40）のCDRH3配列を含む、本発明1052～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含み、任意で、scFvが、SEQ ID NO：41を含むVH、およびSEQ ID NO：42として示されるアミノ酸配列を含むVLを含む、本発明1052～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
scFvが、SEQ ID NO：43に示されるアミノ酸の配列を有する、本発明1052～1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×10 5 ～5×10 8 もしくは約1×10 5 ～5×10 8 の総CAR発現T細胞、1×10 6 ～2.5×10 8 もしくは約1×10 6 ～2.5×10 8 の総CAR発現T細胞、5×10 6 ～1×10 8 もしくは約5×10 6 ～1×10 8 の総CAR発現T細胞、1×10 7 ～2.5×10 8 もしくは約1×10 7 ～2.5×10 8 の総CAR発現T細胞、または5×10 7 ～1×10 8 もしくは約5×10 7 ～1×10 8 の総CAR発現T細胞（それぞれ両端の値を含む）を含む、本発明1001～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとも1×10 5 もしくは少なくとも約1×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 5 もしくは少なくとも約2.5×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 5 もしくは少なくとも約5×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 6 もしくは少なくとも約1×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 6 もしくは少なくとも約2.5×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 6 もしくは少なくとも約5×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 7 もしくは少なくとも約1×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 7 もしくは少なくとも約2.5×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 7 もしくは少なくとも約5×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 8 もしくは少なくとも約1×10 8 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 8 もしくは少なくとも約2.5×10 8 のCAR発現細胞、または少なくとも5×10 8 もしくは少なくとも約5×10 8 のCAR発現細胞を含む、本発明1001～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×10 7 または約5×10 7 の総CAR発現T細胞を含む、本発明1001～1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×10 8 または約1×10 8 のCAR発現細胞を含む、本発明1001～1065のいずれかの方法。
[本発明1068]
細胞の用量が非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
T細胞が対象に対して自己由来である、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
T細胞が対象に対して同種異系である、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現するCD4＋T細胞およびCARを発現するCD8＋T細胞を含み、該用量の投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、本発明1001～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
第1の組成物と第2の組成物が、0～12時間の間隔で、0～6時間の間隔で、もしくは0～2時間の間隔で投与されるか、または第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同じ日に実施され、約0～約12時間の間隔で、約0～約6時間の間隔で、もしくは約0～2時間の間隔で実施され、および/または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分～約1時間の間隔で、もしくは約5分～約30分の間隔で実施される、
本発明1072の方法。
[本発明1074]
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、本発明1072または本発明1073の方法。
[本発明1075]
第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、本発明1072～1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、本発明1072～1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、本発明1072～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
T細胞療法の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
T細胞療法の投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1080]
リンパ球除去療法が、約200～400mg/m 2 、任意で300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 （両端の値を含む）のシクロホスファミド、および/または約20～40mg/m 2 、任意で30mg/m 2 のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、約500mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含む、本発明1078または本発明1079の方法。
[本発明1081]
リンパ球除去療法が、300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30mg/m 2 のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、および/または
リンパ球除去療法が、500mg/m 2 もしくは約500mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30mg/m 2 のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、
本発明1078～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
対象がヒトである、本発明1001～1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記方法に従って治療される対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるかまたはCRを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％において持続性である、完全奏効（CR）を達成する；ならびに/または
6ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、応答性のままであるか、CRのままであるか、および/または生存するかもしくは進行なしに生存する；ならびに/または
前記方法に従って治療される対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成し、任意で、ORが、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％において持続性である；ならびに/または
6ヶ月までにORを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって、応答性のままであるかまたは生存する、
本発明1001～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
細胞の用量の投与時または投与の直前に、対象が、NHLのための1つまたは複数の以前の療法、任意でCARを発現する細胞の別の用量以外の1つ、2つまたは3つの以前の療法による治療後に寛解の後に再発したか、または該療法に難治性になった、本発明1045～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
細胞の用量の投与時または投与の前に、
対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有しているかもしくは有すると同定されている；
対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有しているかもしくは有すると同定されている；および/または
対象が、以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成しなかった、
本発明1045～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記化合物の投与が、
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型を逆転させる；
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させる；
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型のレベルもしくは程度を低下させる；または
枯渇表現型を有する、対象におけるCAR発現T細胞の総数の割合を低下させる、
本発明1001～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与に続いて行われ、前記化合物の投与またはその開始の後、対象が、該対象におけるCAR発現T細胞の抗原特異的または腫瘍特異的な活性または機能の回復または救済を示し、任意で、回復、救済、および/または前記化合物の投与の開始が、対象または対象の血液中のCAR発現T細胞が枯渇表現型を示した後の時点においてである、本発明1001～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記化合物の投与が、
（a）前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をCD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露した後、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞の抗原特異的活性もしくは抗原受容体駆動活性の増加をもたらすため；または
（b）前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をCD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露した後、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞における枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させるため；または
（c）対象の前記投与がない場合と比較して、対象において、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、枯渇T細胞における枯渇表現型を逆転させるため
に有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記化合物の投与が、
（i）活性の前記増加をもたらすため、ならびに
（ii）前記枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させる、および/または前記枯渇表現型を逆転させるため
に有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1088の方法。
[本発明1090]
対象におけるT細胞が前記CARを発現するT細胞を含み、かつ/または前記抗原がCD19である、本発明1088または1089の方法。
[本発明1091]
T細胞またはT細胞の集団に関して、枯渇表現型が、
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、1つまたは複数の枯渇マーカー、任意で2、3、4、5または6つの枯渇マーカーの、1つもしくは複数のT細胞上の表面発現のレベルもしくは程度の増加、または表面発現を示すT細胞の前記集団の割合の増加；または
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、CD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露されたときに前記T細胞もしくはT細胞の集団が示す活性のレベルもしくは程度の減少
を含む、本発明1086～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
レベル、程度、または割合の増加が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
レベル、程度、または割合の減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1091の方法。
[本発明1094]
参照T細胞集団が、非枯渇表現型を有することが公知のT細胞の集団であるか、ナイーブT細胞の集団であるか、セントラルメモリーT細胞の集団であるか、または任意で枯渇した表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象と同じ対象に由来するもしくは同じ種の、ステムセントラルメモリーT細胞の集団である、本発明1091～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
（a）参照T細胞集団が、枯渇表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象の血液から単離されたバルクT細胞を含む対象適合集団であり、任意でバルクT細胞がCARを発現しない；および/または
（b）参照T細胞集団が、CARを発現するT細胞の用量の投与を受ける前に、枯渇表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象から得られる、
本発明1091～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
参照T細胞集団が、対象へのその投与の前の、T細胞療法の試料を含む組成物、またはCARを発現するT細胞を含む薬学的組成物であり、任意で該組成物が凍結保存試料である、本発明1091～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
1つまたは複数の枯渇マーカーが阻害性受容体である、本発明1091～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
1つまたは複数の枯渇マーカーが、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、2B4、CD160、CD39、VISTA、およびTIGITの中から選択される、本発明1091～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
活性が、炎症性サイトカインの1つまたは組み合わせの増殖、細胞毒性、または産生の1つまたは複数であり、任意でサイトカインの1つまたは組み合わせが、IL-2、IFN-γ、およびTNF-αからなる群より選択される、本発明1091～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質への曝露が、CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質、任意でCARの抗原結合ドメインに結合する作用物質とのインキュベーションを含む、本発明1091～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質への曝露が、T細胞を、CD19抗原を発現する標的細胞、任意でB細胞悪性腫瘍の細胞に曝露することを含む、本発明1100の方法。
[本発明1001]
B細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、
（a）B細胞悪性腫瘍を有する対象に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程；ならびに
（b）続いて、以下の構造：
を含み、
該化合物の投与が、T細胞療法の投与後21日以内に開始し（または開始され）、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法。
[本発明1002]
B細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、
以下の構造：
該対象が、該化合物の投与の前に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、
該化合物の投与が、T細胞療法の投与後21日以内に開始し（または開始され）、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法。
[本発明1003]
前記化合物が、第1の投与期間に0.3mg～約0.6mgまたは約0.3mg～約0.6mgの量で投与される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記化合物が、第2の投与期間に0.3mg～約0.6mgまたは約0.3mg～約0.6mgの量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月または3ヶ月超にわたる、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月までまたは約3ヶ月までにわたる、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記化合物の投与が、対象におけるT細胞療法のピーク拡大時またはそれより前に開始される、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
T細胞療法のピーク拡大が、T細胞療法の投与後11日または約11日から15日または約15日の間である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の開始と同じ日に開始する、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後1日または約1日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後1日または約1日から11日または約11日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008および1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与後8日または約8日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、本発明1001～1008および1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の1日後または約1日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の7日後または約7日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の8日後または約8日後に開始する、本発明1001～1008および1010～1012のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の14日後または約14日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1012のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1の投与期間が、T細胞療法の投与の15日後または約15日後に開始する、本発明1001～1008、1010、および1012のいずれかの方法。
[本発明1018]
休止期間が、T細胞療法の投与後21日目または約21日目に開始する、本発明1001～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
対象のB細胞血球数レベルが第1の投与期間の前に測定されたレベルと同じまたはほぼ同じレベルに回復するまで、休止期間が続く、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
休止期間が約1週間である、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の28日後に開始するかまたは約28日後に開始する、本発明1001～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の29日後に開始するかまたは約29日後に開始する、本発明1001～1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ/または第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で、第1の投与期間に投与され、かつ第2の投与期間に投与される、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンであるか、またはそれを含む、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1033]
対象が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月より前または約3ヶ月より前に、治療後に完全奏効（CR）を達成したか、または治療後にB細胞悪性腫瘍が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
対象が3ヶ月で完全奏効（CR）を達成した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後3ヶ月または約3ヶ月で終了する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1036]
対象が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月より前または約6ヶ月より前に、治療後に完全奏効（CR）を達成したか、または治療後にB細胞悪性腫瘍が進行したかもしくは寛解の後に再発した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1001～1004および1007～1032のいずれかの方法。
[本発明1037]
対象が6ヶ月で完全奏効（CR）を達成した場合、第2の投与期間が、T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月で終了する、本発明1036の方法。
[本発明1038]
対象が第2の投与期間の終了前の時点で完全奏効（CR）を達成した場合でも、第2の投与期間が継続される、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記化合物の投与の開始時点で、対象がT細胞療法の投与後に重篤な毒性を示さない、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
重篤な毒性が、重度のサイトカイン放出症候群（CRS）であり、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5のCRSである；および/または
重篤な毒性が、重度の神経毒性、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象が前記化合物の投与後に毒性、任意で血液毒性を示す場合、前記化合物の投与が一時中断され、かつ/またはサイクリングレジメンが変更される、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
毒性が、重度の好中球減少症、任意で発熱性好中球減少症、長期のグレード3またはそれより高い好中球減少症から選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記化合物の投与が、対象がもはや毒性を示さなくなった後に再開される、本発明1041または1042の方法。
[本発明1044]
B細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）であり、任意で、NHLが、侵襲性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS；EBV陽性DLBCL-NOS；T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫；原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）；濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）；ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
CD19がヒトCD19である、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
キメラ抗原受容体（CAR）が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
キメラ抗原受容体（CAR）が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1047または本発明1048の方法。
[本発明1050]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、本発明1049の方法。
[本発明1051]
共刺激シグナル伝達領域がヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、本発明1049または本発明1050の方法。
[本発明1052]
CARが、CD19に特異的なscFvと；膜貫通ドメインと；任意で、4-1BB、任意でヒト4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意で、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、かつ
任意で、CARが膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、
本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと；膜貫通ドメインと；任意で、4-1BBシグナル伝達ドメイン、任意でヒト4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意で、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン、任意でヒトCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
CARが、順に、CD19に特異的なscFvと；スペーサーと；膜貫通ドメインと；任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと；任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
スペーサーが、
免疫グロブリンヒンジもしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含む、ポリペプチドスペーサー
である、
本発明1052～1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
スペーサーが、免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含む、本発明1052～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
スペーサーが、12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、および/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなる、本発明1055または本発明1056の方法。
[本発明1058]
スペーサーが、SEQ ID NO：1の配列；SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34によってコードされる配列；またはそれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する該配列のいずれかの変異体を、有するかもしくはそれからなる、本発明1052～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO：12またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含む、本発明1052～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、それらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO：13またはSEQ ID NO：14またはSEQ ID NO：15を含む、本発明1052～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO：35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO：36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO：37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO：38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO：39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO：40）のCDRH3配列を含む、本発明1052～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含み、任意で、scFvが、SEQ ID NO：41を含むVH、およびSEQ ID NO：42として示されるアミノ酸配列を含むVLを含む、本発明1052～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
scFvが、SEQ ID NO：43に示されるアミノ酸の配列を有する、本発明1052～1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×10 5 ～5×10 8 もしくは約1×10 5 ～5×10 8 の総CAR発現T細胞、1×10 6 ～2.5×10 8 もしくは約1×10 6 ～2.5×10 8 の総CAR発現T細胞、5×10 6 ～1×10 8 もしくは約5×10 6 ～1×10 8 の総CAR発現T細胞、1×10 7 ～2.5×10 8 もしくは約1×10 7 ～2.5×10 8 の総CAR発現T細胞、または5×10 7 ～1×10 8 もしくは約5×10 7 ～1×10 8 の総CAR発現T細胞（それぞれ両端の値を含む）を含む、本発明1001～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとも1×10 5 もしくは少なくとも約1×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 5 もしくは少なくとも約2.5×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 5 もしくは少なくとも約5×10 5 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 6 もしくは少なくとも約1×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 6 もしくは少なくとも約2.5×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 6 もしくは少なくとも約5×10 6 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 7 もしくは少なくとも約1×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 7 もしくは少なくとも約2.5×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも5×10 7 もしくは少なくとも約5×10 7 のCAR発現細胞、少なくとも1×10 8 もしくは少なくとも約1×10 8 のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 8 もしくは少なくとも約2.5×10 8 のCAR発現細胞、または少なくとも5×10 8 もしくは少なくとも約5×10 8 のCAR発現細胞を含む、本発明1001～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×10 7 または約5×10 7 の総CAR発現T細胞を含む、本発明1001～1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×10 8 または約1×10 8 のCAR発現細胞を含む、本発明1001～1065のいずれかの方法。
[本発明1068]
細胞の用量が非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
T細胞が対象に対して自己由来である、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
T細胞が対象に対して同種異系である、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現するCD4＋T細胞およびCARを発現するCD8＋T細胞を含み、該用量の投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、本発明1001～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
第1の組成物と第2の組成物が、0～12時間の間隔で、0～6時間の間隔で、もしくは0～2時間の間隔で投与されるか、または第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同じ日に実施され、約0～約12時間の間隔で、約0～約6時間の間隔で、もしくは約0～2時間の間隔で実施され、および/または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分～約1時間の間隔で、もしくは約5分～約30分の間隔で実施される、
本発明1072の方法。
[本発明1074]
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、本発明1072または本発明1073の方法。
[本発明1075]
第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、本発明1072～1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、本発明1072～1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、本発明1072～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
T細胞療法の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
T細胞療法の投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1080]
リンパ球除去療法が、約200～400mg/m 2 、任意で300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 （両端の値を含む）のシクロホスファミド、および/または約20～40mg/m 2 、任意で30mg/m 2 のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、約500mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含む、本発明1078または本発明1079の方法。
[本発明1081]
リンパ球除去療法が、300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30mg/m 2 のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、および/または
リンパ球除去療法が、500mg/m 2 もしくは約500mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30mg/m 2 のフルダラビンの3日間の毎日の投与を含む、
本発明1078～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
対象がヒトである、本発明1001～1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記方法に従って治療される対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるかまたはCRを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％において持続性である、完全奏効（CR）を達成する；ならびに/または
6ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、応答性のままであるか、CRのままであるか、および/または生存するかもしくは進行なしに生存する；ならびに/または
前記方法に従って治療される対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成し、任意で、ORが、6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたって、持続性であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％において持続性である；ならびに/または
6ヶ月までにORを達成する対象の少なくとも60、70、80、90、もしくは95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって、応答性のままであるかまたは生存する、
本発明1001～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
細胞の用量の投与時または投与の直前に、対象が、NHLのための1つまたは複数の以前の療法、任意でCARを発現する細胞の別の用量以外の1つ、2つまたは3つの以前の療法による治療後に寛解の後に再発したか、または該療法に難治性になった、本発明1045～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
細胞の用量の投与時または投与の前に、
対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有しているかもしくは有すると同定されている；
対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有しているかもしくは有すると同定されている；および/または
対象が、以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成しなかった、
本発明1045～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記化合物の投与が、
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型を逆転させる；
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させる；
対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型のレベルもしくは程度を低下させる；または
枯渇表現型を有する、対象におけるCAR発現T細胞の総数の割合を低下させる、
本発明1001～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与に続いて行われ、前記化合物の投与またはその開始の後、対象が、該対象におけるCAR発現T細胞の抗原特異的または腫瘍特異的な活性または機能の回復または救済を示し、任意で、回復、救済、および/または前記化合物の投与の開始が、対象または対象の血液中のCAR発現T細胞が枯渇表現型を示した後の時点においてである、本発明1001～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記化合物の投与が、
（a）前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をCD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露した後、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞の抗原特異的活性もしくは抗原受容体駆動活性の増加をもたらすため；または
（b）前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をCD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露した後、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞における枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させるため；または
（c）対象の前記投与がない場合と比較して、対象において、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、枯渇T細胞における枯渇表現型を逆転させるため
に有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記化合物の投与が、
（i）活性の前記増加をもたらすため、ならびに
（ii）前記枯渇表現型の発症を予防する、阻害する、もしくは遅延させる、および/または前記枯渇表現型を逆転させるため
に有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1088の方法。
[本発明1090]
対象におけるT細胞が前記CARを発現するT細胞を含み、かつ/または前記抗原がCD19である、本発明1088または1089の方法。
[本発明1091]
T細胞またはT細胞の集団に関して、枯渇表現型が、
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、1つまたは複数の枯渇マーカー、任意で2、3、4、5または6つの枯渇マーカーの、1つもしくは複数のT細胞上の表面発現のレベルもしくは程度の増加、または表面発現を示すT細胞の前記集団の割合の増加；または
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、CD19抗原もしくは抗原受容体特異的作用物質に曝露されたときに前記T細胞もしくはT細胞の集団が示す活性のレベルもしくは程度の減少
を含む、本発明1086～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
レベル、程度、または割合の増加が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
レベル、程度、または割合の減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1091の方法。
[本発明1094]
参照T細胞集団が、非枯渇表現型を有することが公知のT細胞の集団であるか、ナイーブT細胞の集団であるか、セントラルメモリーT細胞の集団であるか、または任意で枯渇した表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象と同じ対象に由来するもしくは同じ種の、ステムセントラルメモリーT細胞の集団である、本発明1091～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
（a）参照T細胞集団が、枯渇表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象の血液から単離されたバルクT細胞を含む対象適合集団であり、任意でバルクT細胞がCARを発現しない；および/または
（b）参照T細胞集団が、CARを発現するT細胞の用量の投与を受ける前に、枯渇表現型を有する1つもしくは複数のT細胞が由来する対象から得られる、
本発明1091～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
参照T細胞集団が、対象へのその投与の前の、T細胞療法の試料を含む組成物、またはCARを発現するT細胞を含む薬学的組成物であり、任意で該組成物が凍結保存試料である、本発明1091～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
1つまたは複数の枯渇マーカーが阻害性受容体である、本発明1091～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
1つまたは複数の枯渇マーカーが、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、2B4、CD160、CD39、VISTA、およびTIGITの中から選択される、本発明1091～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
活性が、炎症性サイトカインの1つまたは組み合わせの増殖、細胞毒性、または産生の1つまたは複数であり、任意でサイトカインの1つまたは組み合わせが、IL-2、IFN-γ、およびTNF-αからなる群より選択される、本発明1091～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質への曝露が、CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質、任意でCARの抗原結合ドメインに結合する作用物質とのインキュベーションを含む、本発明1091～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
CD19抗原または抗原受容体特異的作用物質への曝露が、T細胞を、CD19抗原を発現する標的細胞、任意でB細胞悪性腫瘍の細胞に曝露することを含む、本発明1100の方法。
Claims (41)
- B細胞悪性腫瘍を治療する方法における使用のための医薬であって、該方法は、
（a）B細胞悪性腫瘍を有する対象に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を投与する工程；ならびに
（b）続いて、以下の構造：
を有する（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、該対象に投与する工程
を含み、
該化合物の該対象への投与が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後21日以内に開始され、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法における使用のための医薬。 - B細胞悪性腫瘍を治療する方法における使用のための医薬であって、該方法は、
以下の構造：
を有する（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、B細胞悪性腫瘍を有する対象に投与する工程を含み、
該対象が、該化合物の投与の前に、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を投与されており、
該化合物の該対象への投与が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後21日以内に開始され、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
方法における使用のための医薬。 - 対象におけるB細胞悪性腫瘍を治療するための、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、以下の構造：
を有する（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体と組み合わせて用いられる医薬であって、
該化合物の該対象への投与が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後21日以内に開始され、かつ
該化合物が約0.1mg～約1.0mg/日で最大連続3週間毎日投与される、第1の投与期間、
第1の投与期間の終了時から始まる、該化合物が投与されない少なくとも1週間の休止期間、および
該化合物が各4週間サイクルに約0.1mg～約1.0mg/日で連続3週間毎日投与される4週間サイクルを含む、第2の投与期間
を含むサイクリングレジメンで実施される、
ように用いられることを特徴とする医薬。 - 前記化合物が、第1および／または第2の投与期間に0.3mg～約0.6mgまたは約0.3mg～約0.6mgの量で投与される、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬。
- 第1の投与期間が、該遺伝子操作されたT細胞の投与の開始と同じ日に開始する、請求項1～4のいずれか一項記載の医薬。
- 第1の投与期間が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後1日または約1日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、請求項1～4のいずれか一項記載の医薬。
- 第1の投与期間が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後1日または約1日から11日または約11日の間（両端の値を含む）に開始する、請求項1～4および6のいずれか一項記載の医薬。
- 第1の投与期間が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後8日または約8日から15日または約15日の間（両端の値を含む）に開始する、請求項1～4および6のいずれか一項記載の医薬。
- 休止期間が、該遺伝子操作されたT細胞の投与後21日目または約21日目に開始する、請求項1～8のいずれか一項記載の医薬。
- 対象のB細胞血球数レベルが第1の投与期間の前に測定されたレベルと同じまたはほぼ同じレベルに回復するまで、休止期間が続く、請求項1～9のいずれか一項記載の医薬。
- 休止期間が約1週間である、請求項1～10のいずれか一項記載の医薬。
- 前記化合物が、経口で、第1の投与期間に投与される、請求項1～11のいずれか一項記載の医薬。
- 前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、請求項1～12のいずれか一項記載の医薬。
- 前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの水和物であるか、またはそれを含む、請求項1～12のいずれか一項記載の医薬。
- 前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンの溶媒和物であるか、またはそれを含む、請求項1～12のいずれか一項記載の医薬。
- 前記化合物が、（S）-3-［4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル］-ピペリジン-2,6-ジオンであるか、またはそれを含む、請求項1～12のいずれか一項記載の医薬。
- B細胞悪性腫瘍が、リンパ腫である、請求項1～16いずれか一項記載の医薬。
- リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（NHL）であり、任意で、NHLが、侵襲性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意で形質転換した無痛性のDLBCL-NOS；EBV陽性DLBCL-NOS；T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫；原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）；濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）；ならびに/またはDLBCL組織学を伴うMYCおよびBCL2および/もしくはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を含む、請求項17記載の医薬。
- キメラ抗原受容体（CAR）が、CD19に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項1～18のいずれか一項記載の医薬。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖、任意でヒトCD3ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む、請求項19記載の医薬。
- CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項19または請求項20記載の医薬。
- 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BB、任意でヒトCD28またはヒト4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項21記載の医薬。
- CARが、順に、CD19に特異的な一本鎖可変断片（scFv）と；膜貫通ドメインと；共刺激シグナル伝達領域と；細胞内シグナル伝達領域とを含む、請求項21または22記載の医薬。
- CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、請求項23記載の医薬。
- スペーサーが、免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその修飾型の全部もしくは一部を含むかもしくはそれからなり、および/または約15アミノ酸もしくはそれ未満を含む、請求項24記載の医薬。
- スペーサーが、SEQ ID NO：1に示されるアミノ酸配列；SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、若しくはSEQ ID NO：34に示されるアミノ酸配列；またはそれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する該配列のいずれかの変異体を含む、請求項24または25記載の医薬。
- 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：8またはSEQ ID NO：9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項23～26のいずれか一項記載の医薬。
- 共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO：12に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含む、請求項21～27のいずれか一項記載の医薬。
- 細胞内シグナル伝達領域が、SEQ ID NO：13～SEQ ID NO：15のいずれか一つに示されるアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有するそれらの変異体を含む、請求項19～28のいずれか一項記載の医薬。
- scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO：35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO：36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO：37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO：38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO：39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO：40）のCDRH3配列を含む、請求項23～29のいずれか一項記載の医薬。
- scFvが、SEQ ID NO：41に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変（VH）理領域、およびSEQ ID NO：42として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変（VL）領域を含む、請求項23～30のいずれか一項記載の医薬。
- scFvが、SEQ ID NO：43に示されるアミノ酸の配列を含む、請求項23～31のいずれか一項記載の医薬。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×105～5×108もしくは約1×105～5×108の総CAR発現T細胞、1×106～2.5×108もしくは約1×106～2.5×108の総CAR発現T細胞、5×106～1×108もしくは約5×106～1×108の総CAR発現T細胞、1×107～2.5×108もしくは約1×107～2.5×108の総CAR発現T細胞、または5×107～1×108もしくは約5×107～1×108の総CAR発現T細胞（それぞれ両端の値を含む）を含む、請求項1～32のいずれか一項記載の医薬。
- 該遺伝子操作されたT細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、請求項1～33のいずれか一項記載の医薬。
- 該遺伝子操作されたT細胞が、対象に対して自己由来である、請求項1～34のいずれか一項記載の医薬。
- 該遺伝子操作されたT細胞が、対象に対して同種異系である、請求項1～34のいずれか一項記載の医薬。
- 該遺伝子操作されたT細胞の投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、請求項1～36のいずれか一項記載の医薬。
- リンパ球除去療法が、約200～400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2（両端の値を含む）のシクロホスファミド、および/または約20～40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間の毎日の投与を含むか、またはリンパ球除去療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、請求項37記載の医薬。
- 該対象が、１つの以前の治療を受けたことがある、請求項1～38のいずれか一項記載の医薬。
- 該対象が、1より多い、2より多い、3より多い、4より多い、5より多い、または6より多い以前の治療を受けたことがある、請求項1～38のいずれか一項記載の医薬。
- 該以前の治療が、CD20を標的とする剤および／またはアントラサイクリンの投与である、請求項39または40記載の医薬。
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