JPWO2021163389A5 - - Google Patents

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JPWO2021163389A5
JPWO2021163389A5 JP2022548588A JP2022548588A JPWO2021163389A5 JP WO2021163389 A5 JPWO2021163389 A5 JP WO2021163389A5 JP 2022548588 A JP2022548588 A JP 2022548588A JP 2022548588 A JP2022548588 A JP 2022548588A JP WO2021163389 A5 JPWO2021163389 A5 JP WO2021163389A5
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本明細書では、BCMAを標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物と、本明細書において提供される方法のいずれか一つの方法に従って細胞の組成物を投与するための説明書とを含む製造物品も提供される。
[本発明1001]
多発性骨髄腫（MM）を有するまたは有すると疑われる対象に、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する操作されたT細胞を含む組成物を投与する工程を含む、MMを処置する方法であって、
該組成物は、該CARを発現するCD8 ＋ T細胞および該CARを発現するCD4 ＋ T細胞を含み、
該組成物は、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～80×10 6 個または約80×10 6 個のCAR発現T細胞を含み、
該組成物中の細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％はCD3 ＋ 細胞であり、および
該組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％は、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、
前記方法。
[本発明1002]
多発性骨髄腫（MM）を有するまたは有すると疑われる対象に、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する操作されたT細胞を含む組成物を投与する工程を含む、MMを処置する方法であって、
該組成物は、該CARを発現するCD8 ＋ T細胞および該CARを発現するCD4 ＋ T細胞を含み、
該組成物は、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～100×10 6 個または約100×10 6 個のCAR発現T細胞を含み、
該組成物中の細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％はCD3 ＋ 細胞であり、ならびに
該組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％はCD27 ＋ CCR7 ＋ であり、および/または該組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％はCD27 ＋ CCR7 ＋ である、
前記方法。
[本発明1003]
組成物が、CARを発現するCD4 ＋ T細胞とCARを発現するCD8 ＋ T細胞を、約1:2.5～約5:1の比で含む、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
組成物が、CARを発現するCD4 ＋ T細胞とCARを発現するCD8 ＋ T細胞を、約1:2～約4:1、約1:1.5～約2:1、または1:1もしくは約1:1の比で含む、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
組成物が、CARを発現するCD4 ＋ T細胞とCARを発現するCD8 ＋ T細胞を、約5:1～約2:1、約4:1～約2:1、約3:1～約2:1、5:1もしくは約5:1、4:1もしくは約4:1、3:1もしくは約3:1、または2:1もしくは約2:1の比で含む、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
組成物が、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～80×10 6 個または約80×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1002～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
組成物が、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～40×10 6 個または約40×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
組成物が、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～20×10 6 個または約20×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
組成物が、両端の値を含めて、5×10 6 個または約5×10 6 個のCAR発現T細胞～10×10 6 個または約10×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
組成物が、両端の値を含めて、10×10 6 個または約10×10 6 個のCAR発現T細胞～20×10 6 個または約20×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
組成物が20×10 6 個または約20×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1008および本発明1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
組成物が30×10 6 個または約30×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1013]
組成物が40×10 6 個または約40×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1014]
組成物中の細胞のうちの少なくとも90％または少なくとも約90％がCD3 ＋ 細胞である、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
組成物中の細胞のうちの少なくとも91％もしくは少なくとも約91％、少なくとも92％もしくは少なくとも約92％、少なくとも93％もしくは少なくとも約93％、少なくとも94％もしくは少なくとも約94％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、または少なくとも96％もしくは少なくとも約96％がCD3 ＋ 細胞である、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、2％または約2％から、30％または約30％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、5％または約5％から、10％または約10％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、10％または約10％から、15％または約15％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、15％または約15％から、20％または約20％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、20％または約20％から、30％または約30％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの5％もしくは約5％、10％もしくは約10％、15％もしくは約15％、20％もしくは約20％、25％もしくは約25％、または30％もしくは約30％が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性カスパーゼ3を発現する、本発明1001～1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1002～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、80％または約80％から、85％または約85％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、85％または約85％から、90％または約90％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、90％または約90％から、95％または約95％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1026]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、95％または約95％から、99％または約99％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1027]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、95％もしくは約95％、または99％もしくは約99％が、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1028]
ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、ナイーブ様またはセントラルメモリーT細胞上に発現するマーカーについて表面陽性である、本発明1001および本発明1003～1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
ナイーブ様またはセントラルメモリーT細胞上に発現するマーカーが、CD45RA、CD27、CD28およびCCR7からなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ 、CD27 ＋ CCR7 ＋ またはCD62L - CCR7 ＋ から選択される表現型を有する、本発明1001および本発明1003～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの、80％または約80％から、85％または約85％、85％または約85％から、90％または約90％、90％または約90％から、95％または約95％、95％または約95％から、99％または約99％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ 、CD27 ＋ CCR7 ＋ またはCD62L - CCR7 ＋ から選択されるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、95％もしくは約95％、または99％もしくは約99％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ 、CD27 ＋ CCR7 ＋ またはCD62L - CCR7 ＋ から選択されるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの80％もしくは約80％、85％もしくは約85％、90％もしくは約90％、95％もしくは約95％、または99％もしくは約99％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも60％または少なくとも約60％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも70％または少なくとも約70％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも85％または少なくとも約85％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも60％または少なくとも約60％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも70％または少なくとも約70％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
組成物中のCD4 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも85％または少なくとも約85％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも60％または少なくとも約60％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも70％または少なくとも約70％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも85％または少なくとも約85％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも50％または少なくとも約50％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも60％または少なくとも約60％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも70％または少なくとも約70％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも85％または少なくとも約85％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総ベクターコピー数（VCN）に対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.9未満または約0.9未満である、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.9または約0.9～0.8または約0.8である、本発明1001～1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.8未満または約0.8未満である、本発明1001～1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.8または約0.8～0.7または約0.7である、本発明1001～1054および本発明1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.7または約0.7～0.6または約0.6である、本発明1001～1054および本発明1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.6または約0.6～0.5または約0.5である、本発明1001～1054および本発明1056のいずれかの方法。
[本発明1060]
組成物中のCAR ＋ T細胞における総VCNに対する組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）の分率が、平均で、0.5または約0.5～0.4または約0.4である、本発明1001～1054および本発明1056のいずれかの方法。
[本発明1061]
組成物中のCAR ＋ T細胞の組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が、平均で、両端の値を含む二倍体ゲノムあたり0.4コピー～二倍体ゲノムあたり2.0コピーまたは二倍体ゲノムあたり約0.4コピー～二倍体ゲノムあたり約2.0コピーである、本発明1001～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
組成物中のCAR ＋ T細胞の組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が、平均で、両端の値を含む二倍体ゲノムあたり0.8コピー～二倍体ゲノムあたり2.0コピーまたは二倍体ゲノムあたり約0.8コピー～二倍体ゲノムあたり約2.0コピーである、本発明1001～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
組成物中のCAR ＋ T細胞の組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が、平均で、両端の値を含む二倍体ゲノムあたり0.8コピー～二倍体ゲノムあたり1.0コピーまたは二倍体ゲノムあたり約0.8コピー～二倍体ゲノムあたり約1.0コピーである、本発明1001～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
組成物中のCAR ＋ T細胞の組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が、平均で、両端の値を含む二倍体ゲノムあたり1.0コピー～二倍体ゲノムあたり1.5コピーまたは二倍体ゲノムあたり約1.0コピー～二倍体ゲノムあたり約1.5コピーである、本発明1001～1062のいずれかの方法。
[本発明1065]
組成物中のCAR ＋ T細胞の組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が、平均で、両端の値を含む二倍体ゲノムあたり1.5コピー～二倍体ゲノムあたり2.0コピーまたは二倍体ゲノムあたり約1.5コピー～二倍体ゲノムあたり約2.0コピーである、本発明1001～1062のいずれかの方法。
[本発明1066]
操作されたT細胞を含む組成物の投与時または投与前に、対象が少なくとも3つの先行抗骨髄腫処置レジメンを受けている、本発明1001～1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
操作されたT細胞を含む組成物の投与時または投与前に、対象が、以下の抗骨髄腫処置レジメン:自家幹細胞移植（ASCT）、免疫調節剤とプロテアソーム阻害剤とを含むレジメン、および抗CD38剤、のうちの3つすべてを受けている、本発明1001～1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
操作されたT細胞を含む組成物の投与時または投与前に、対象が最後の抗骨髄腫処置レジメンに対して難治性である、本発明1066または本発明1067の方法。
[本発明1069]
難治性骨髄腫が、最後の抗骨髄腫処置レジメンによる処置中の、またはその処置が完了してから、最後の用量から測定して12ヶ月以内の、確認された進行性疾患と定義される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
対象が先行CAR T細胞療法も先行遺伝子改変T細胞療法も受けていない、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
対象が、抗BCMAモノクローナル抗体または二重特異性抗体などの先行BCMA標的指向型療法を受けていない、本発明1001～1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
操作されたT細胞を含む組成物を製造するために対象から白血球アフェレーシス試料を得る工程をさらに含む、本発明1001～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
CARが、
（a）SEQ ID NO:116に示す配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1（CDR-H1）、重鎖相補性決定領域2（CDR-H2）および重鎖相補性決定領域3（CDR-H3）を含む可変重鎖（V H ）、ならびにSEQ ID NO:119に示す配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1（CDR-L1）、軽鎖相補性決定領域2（CDR-L2）および軽鎖相補性決定領域3（CDR-L3）を含む可変軽鎖（V L ）;
それぞれSEQ ID NO:97、101および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むV H 、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むV L ;
それぞれSEQ ID NO:96、100および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むV H 、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むV L ;
それぞれSEQ ID NO:95、99および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むV H 、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むV L ;
それぞれSEQ ID NO:94、98および102に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むV H 、ならびにそれぞれSEQ ID NO:104、106および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むV L ;または
SEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含むV H 、およびSEQ ID NO:119のアミノ酸配列を含むV L
を含む細胞外抗原結合ドメイン、
（b）IgG4/2キメラヒンジまたは改変IgG4ヒンジ、IgG2/4キメラC H 2領域、およびIgG4 C H 3領域を含み、任意で約228アミノ酸長であるスペーサー、任意でSEQ ID NO:174に示すスペーサー、
（c）膜貫通ドメイン、任意でヒトCD28由来の膜貫通ドメイン、ならびに
（d）CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞質シグナル伝達ドメインと、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達領域
を含む、本発明1001～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
V H がSEQ ID NO:116のアミノ酸配列であるかまたはSEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含み、V L がSEQ ID NO:119のアミノ酸配列であるかまたはSEQ ID NO:119のアミノ酸配列を含む、本発明1073の方法。
[本発明1075]
細胞外抗原結合ドメインがscFvを含む、本発明1073または本発明1074の方法。
[本発明1076]
V H とV L とがフレキシブルリンカーによって連結される、本発明1073～1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
scFvが、アミノ酸配列
Figure 2021163389000001
を含むリンカーを含む、本発明1075または本発明1076の方法。
[本発明1078]
細胞外抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:114のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:114のアミノ酸配列に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1073～1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
細胞外抗原結合ドメインがSEQ ID NO:114のアミノ酸配列を含む、本発明1073～1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:143に示す配列もしくはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:143に示す配列もしくはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、本発明1073～1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1073～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの、任意でヒト4-1BBの、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1073～1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO:4に示す配列もしくはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:4に示す配列もしくはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、本発明1073～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインとCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞質シグナル伝達ドメインとの間にある、本発明1073～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
膜貫通ドメインが、ヒトCD28由来の膜貫通ドメインであるかまたはヒトCD28由来の膜貫通ドメインを含む、本発明1073～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:138に示す配列もしくはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:138に示す配列もしくはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、本発明1073～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
CARが、そのN末端からC末端に向かって順に、細胞外抗原結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1073～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
CARが、
（a）SEQ ID NO:114に示す配列またはSEQ ID NO:114のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む細胞外抗原結合ドメイン、
（b）SEQ ID NO:174に示す配列またはSEQ ID NO:174に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むスペーサー、
（c）SEQ ID NO:138に示す配列またはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメイン、ならびに
（d）SEQ ID NO:143に示す配列またはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む細胞質シグナル伝達と、SEQ ID NO:4に示す配列またはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達領域
を含む、本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
CARが、
（a）SEQ ID NO:114に示す配列を含む細胞外抗原結合ドメイン、
（b）SEQ ID NO:174に示す配列を含むスペーサー、
（c）SEQ ID NO:138に示す配列を含む膜貫通ドメイン、ならびに
（d）SEQ ID NO:143に示す配列を含む細胞質シグナル伝達と、SEQ ID NO:4に示す配列を含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達領域
を含む、本発明1001～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
CARが、SEQ ID NO:19に示す配列を含む、本発明1001～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記投与前に、対象が、
20～40もしくは約20～40mg/m 2 対象体表面積の、任意で30もしくは約30mg/m 2 のフルダラビンの2～4日間にわたる毎日の投与、および/または200～400もしくは約200～400mg/m 2 対象体表面積の、任意で300もしくは約300mg/m 2 のシクロホスファミドの2～4日間にわたる毎日の投与を含む、リンパ球枯渇療法
を受けている、本発明1001～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも1人において、または少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％もしくは少なくとも95％において、指定の奏効またはアウトカムを、任意で投与開始後の指定された時点において、達成することができ、
該奏効またはアウトカムは、客観的奏効（OR）、完全奏効（CR）、厳格な完全奏効（sCR）、非常に良い部分奏効（VGPR）、部分奏効（PR）および最小奏効（MR）からなる群より選択され、
該奏効またはアウトカムはORであるか、またはORを含み、ならびに/あるいは
該奏効またはアウトカムはCRであるか、またはCRを含む、
本発明1001～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
奏効またはアウトカムが3、6、9もしくは12ヶ月超、または約3、6、9もしくは12ヶ月超にわたって持続的である、本発明1092の方法。
[本発明1094]
指定された時点の3、6、9もしくは12ヶ月後または約3、6、9もしくは12ヶ月後に決定される奏効またはアウトカムが、該指定された時点において決定される奏効またはアウトカムと等しいか、またはそれと比べて改善している、本発明1092または本発明1093の方法。
[本発明1095]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、いかなるサイトカイン放出症候群（CRS）ももたらさない、本発明1001～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも少なくとも少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、重度のサイトカイン放出症候群（CRS）をもたらさない、本発明1001～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、いかなる神経毒性ももたらさない、本発明1001～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも少なくとも少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、重度の神経毒性をもたらさない、本発明1001～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも少なくとも少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、重度のCRSおよび重度の神経毒性をもたらさない、本発明1001～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
MMを有する対象のコホート内の対象のうちの少なくとも80％、少なくとも90％または少なくとも95％において、重度のCRSおよび重度の神経毒性をもたらさない、本発明1001～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
重度のCRSが、グレード3以上、グレード4以上またはグレード5のCRSである、本発明1096、本発明1099および本発明1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
重度の神経毒性が、グレード3以上、グレード4以上またはグレード5のCRSである、本発明1098、本発明1099および本発明1100のいずれかの方法。
[本発明1103]
外来患者ベースで、および/または対象を入院させることなく、および/または病院で夜を過ごさせることなく、および/または入院もしくは病院で夜を過ごすことを要することなく、任意で持続的発熱をまたは解熱剤による処置後に1℃超は下がらないか下がっていないか下がらなかった発熱を対象が呈さない限りまたは呈するまで、組成物の投与が実行される、本発明1001～1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
操作されたT細胞を含む組成物が非経口投与、任意で静脈内投与される、本発明1001～1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
対象がヒト対象である、本発明1001～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
操作されたT細胞を含む組成物が、以下の工程を含む製造プロセスによって作製される、本発明1001～1105のいずれかの方法：
（i）初代T細胞を含むインプット組成物、任意で対象から選択された自己由来T細胞を含むインプット組成物を、複数のストレプトアビジンムテイン分子を含むオリゴマー型粒子試薬を含む刺激性試薬に、T細胞を刺激するための条件下で曝露し、それによって、刺激された集団を生成させる工程であって、
該オリゴマー型粒子試薬は、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む第1作用物質と、抗CD28抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む第2作用物質とを含む、工程、
（ii）刺激された集団のT細胞中に、BCMAを標的とするCARをコードする異種ポリヌクレオチドを導入し、それによって、形質転換された細胞の集団を生成させる工程、
（iii）形質転換された細胞の集団を最大96時間にわたってインキュベートする工程、および
（iv）形質転換された細胞の集団のT細胞を収集し、それによって、操作された細胞の組成物を作製する工程であって、該収集は、該刺激性試薬への曝露を開始した後、両端の値を含む24～120時間の時点で実行される、工程。
[本発明1107]
抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントがFabであり、抗CD28抗体または抗原結合性フラグメントがFabである、本発明1106の方法。
[本発明1108]
第1作用物質および第2作用物質がそれぞれ、第1作用物質および第2作用物質をオリゴマー型粒子試薬に可逆的に結合させるストレプトアビジン結合ペプチドを含み、任意で、該ストレプトアビジン結合ペプチドが、SEQ ID NO:266～270のいずれか1つに示すアミノ酸の配列を含む、本発明1106または本発明1107の方法。
[本発明1109]
ストレプトアビジンムテイン分子が、アミノ酸残基Val44-Thr45-Ala46-Arg47またはIle44-Gly45-Ala46-Arg47を含むストレプトアビジンムテインの四量体であり、任意で、該ストレプトアビジンムテインは、SEQ ID NO:257、272、275、277、279、273または276のいずれか1つに示す配列を含む、本発明1106～1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
オリゴマー型粒子試薬が、両端の値を含む1,000～5,000個のストレプトアビジンムテイン四量体を含む、本発明1106～1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
細胞の収集に先立って、インキュベーション後またはインキュベーション中に、ビオチンまたはビオチン類似体を加える工程をさらに含む、本発明1106～1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
刺激性試薬への曝露を開始した後、両端の値を含む48～120時間の時点で、収集が実行される、本発明1106～1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
組み込まれたベクターがゲノム中に検出された時点で、ただし二倍体ゲノムあたりの組み込まれたベクターのコピー数（iVCN）が安定する前に、収集が実行される、本発明1106～1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
収集時点の生存細胞の総数が、刺激された集団の全生存細胞の数の3倍超または約3倍超になる前の時点で、収集が実行される、本発明1106～1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
収集時点の生存細胞の総数が、刺激された集団の全生存細胞の数の3倍もしくは約3倍、2倍もしくは約2倍、または刺激された集団の全生存細胞の数と同じもしくはほぼ同じである時点で、収集が実行される、本発明1106～1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
CD27 ＋ CCR7 ＋ 細胞のパーセンテージが、形質転換された細胞の集団中の全T細胞、形質転換された細胞の集団中の全CD3 ＋ T細胞、形質転換された細胞の集団中の全CD4 ＋ T細胞、または形質転換された細胞の集団中の全CD8 ＋ T細胞もしくはそのCAR発現細胞のうちの50％超または約50％超である時点で、収集が実行される、本発明1106～1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
CD45RA ＋ CCR7 ＋ 細胞およびCD45RA - CCR7 ＋ 細胞のパーセンテージが、形質転換された細胞の集団中の全T細胞、形質転換された細胞の集団中の全CD3 ＋ T細胞、形質転換された細胞の集団中の全CD4 ＋ T細胞、または形質転換された細胞の集団中の全CD8 ＋ T細胞もしくはそのCAR発現細胞のうちの60％超または約60％超である時点で、収集が実行される、本発明1106～1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
（i）操作されたCD4＋T細胞および操作されたCD8＋T細胞を含み、かつ
（ii）所定の特徴を呈する
アウトプット組成物を作製するための製造プロセスによって、投与される組成物中の細胞が作製され、該製造プロセスの反復が、複数の異なる個別の対象の間で実行される場合、任意でヒトの生物学的試料から、複数のアウトプット組成物を作製し、該複数のアウトプット組成物のなかのアウトプット組成物の該所定の特徴が、以下から選択される：
該複数のアウトプット組成物におけるメモリー表現型の細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;
該複数のアウトプット組成物におけるセントラルメモリー表現型の細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;
該複数のアウトプット組成物におけるCD27＋、CD28＋、CCR7＋、CD45RA-、CD45RO＋、CD62L＋、CD3＋、CD95＋、グランザイムB-、および/またはCD127＋である細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;
該複数のアウトプット組成物におけるCCR7＋/CD45RA-またはCCR7＋/CD45RO＋である細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;
該複数のアウトプット組成物の操作されたCD4＋T細胞、任意でCAR＋CD4＋T細胞における、セントラルメモリーCD4＋T細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;
該複数のアウトプット組成物の操作されたCD8＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞における、セントラルメモリーCD8＋T細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である;ならびに/あるいは
該複数のアウトプット組成物の操作されたT細胞、任意でCAR＋T細胞における、セントラルメモリーT細胞、任意でCD4＋セントラルメモリーT細胞およびCD8＋セントラルメモリーT細胞の平均パーセンテージが、約40％～約65％、約40％～約45％、約45％～約50％、約50％～約55％、約55％～約60％、または約60％～約65％である、
本発明1001～1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
投与される組成物が、
複数の異なる個別の対象の間で実行される、ヒトの生物学的試料の少なくとも約80％、約90％、約95％、約97％、約99％、約100％または100％において、所定の特徴、任意でアウトプット組成物中のCARを発現する細胞の閾数、を呈するアウトプット組成物を作製するための製造プロセス
によって作製される、本発明1001～1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
MMが再発性および/または難治性多発性骨髄腫（r/r MM）である、本発明1001～1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
BCMAを標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物と、本発明1001～1120のいずれかの方法に従って該細胞組成物を投与するための説明書とを含む、製造物品。

Claims (31)

  1. 多発性骨髄腫（MM）を処置するのに用いるためのB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する操作されたT細胞を含む組成物であって、該処置が、MMを有するまたは有すると疑われる対象に該組成物を投与する工程を含み、
    該組成物は、該CARを発現するCD8＋T細胞および該CARを発現するCD4＋T細胞を含み、
    該組成物は、両端の値を含めて、5×106個または約5×106個のCAR発現T細胞～80×106個または約80×106個のCAR発現T細胞を含み、
    該組成物中の細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％はCD3＋細胞であり、および
    該組成物中のCAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％は、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、
    組成物。
  2. 多発性骨髄腫（MM）を処置するための薬剤の製造におけるB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する操作されたT細胞を含む組成物の使用であって、該処置が、MMを有するまたは有すると疑われる対象に該組成物を投与する工程を含み、
    該組成物は、該CARを発現するCD8＋T細胞および該CARを発現するCD4＋T細胞を含み、
    該組成物は、両端の値を含めて、5×106個または約5×106個のCAR発現T細胞～80×106個または約80×106個のCAR発現T細胞を含み、
    該組成物中の細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％はCD3＋細胞であり、および
    該組成物中のCAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％は、ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、
    使用。
  3. 組成物が、CARを発現するCD4＋T細胞とCARを発現するCD8＋T細胞を、5:1～1:5の比で含む、請求項1記載の組成物または請求項2記載の使用。
  4. 組成物が、両端の値を含めて、5×106個または約5×106個のCAR発現T細胞～80×106個または約80×106個のCAR発現T細胞を含む、請求項1もしくは3記載の組成物または請求項2もしくは3記載の使用。
  5. 組成物が、両端の値を含めて、5×106個または約5×106個のCAR発現T細胞～40×106個または約40×106個のCAR発現T細胞を含む、請求項1、3、および4のいずれか一項記載の組成物または請求項2～4のいずれか一項記載の使用。
  6. 組成物が20×106個または約20×106個のCAR発現T細胞、30×10 6 個または約30×10 6 個のCAR発現T細胞、または40×10 6 個または約40×10 6 個のCAR発現T細胞を含む、請求項1および3～5のいずれか一項記載の組成物または請求項2～5のいずれか一項記載の使用。
  7. 組成物中の細胞のうちの少なくとも90％または少なくとも約90％がCD3＋細胞である、請求項1および3～6のいずれか一項記載の組成物または請求項2～6のいずれか一項記載の使用。
  8. ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である組成物中のCAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、ナイーブ様またはセントラルメモリーT細胞上に発現するマーカーについて表面陽性であり、かつ、ナイーブ様またはセントラルメモリーT細胞上に発現するマーカーが、CD45RA、CD27、CD28およびCCR7からなる群より選択される、請求項1および3～7のいずれか一項記載の組成物または請求項2～7のいずれか一項記載の使用。
  9. ナイーブ様またはセントラルメモリーT細胞上に発現するマーカーが、CCR7である、請求項8記載の組成物または使用。
  10. 組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも90％が、CCR7 + である、請求項1および3～9のいずれか一項記載の組成物または請求項2～9のいずれか一項記載の使用。
  11. ナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である組成物中のCAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7＋CD45RA＋、CD27＋CCR7＋、CCR7 + CD45RA - 、またはCD62L-CCR7＋から選択される表現型を有する、請求項1および3～10のいずれか一項記載の組成物または請求項2～10のいずれか一項記載の使用。
  12. 組成物中のCAR ＋ T細胞のうちの少なくとも90％または少なくとも約90％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ 、CD27 ＋ CCR7 ＋ 、CCR7 + CD45RA - 、またはCD62L - CCR7 ＋ から選択される表現型を有する、請求項1および3～11のいずれか一項記載の組成物または請求項2～11のいずれか一項記載の使用。
  13. 組成物中のCD4＋CAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7＋CD45RA＋またはCCR7＋CD45RA-であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞であるか、または
    組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CCR7 ＋ CD45RA ＋ またはCCR7 ＋ CD45RA - であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、
    請求項1および3～12のいずれか一項記載の組成物または請求項2～12のいずれか一項記載の使用。
  14. 組成物中のCD4＋CAR＋T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CD27＋CCR7＋であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞であり、かつ、
    組成物中のCD8 ＋ CAR ＋ T細胞のうちの少なくとも80％または少なくとも約80％が、CD27 ＋ CCR7 ＋ であるナイーブ様またはセントラルメモリー表現型の細胞である、
    請求項1および3～13のいずれか一項記載の組成物または請求項2～13のいずれか一項記載の使用。
  15. 操作されたT細胞を含む組成物の投与時または投与前に、
    対象が少なくとも3つの先行抗骨髄腫処置レジメンを受けている、および／または
    対象が、以下の抗骨髄腫処置レジメン:自家幹細胞移植（ASCT）、免疫調節剤とプロテアソーム阻害剤とを含むレジメン、および抗CD38剤、のうちの3つすべてを受けている、
    請求項1および3～14のいずれか一項記載の組成物または請求項2～14のいずれか一項記載の使用。
  16. 操作されたT細胞を含む組成物の投与時または投与前に、対象が最後の抗骨髄腫処置レジメンに対して難治性である、請求項15記載の組成物または使用。
  17. CARが、
    （a）SEQ ID NO:116に示す配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1（CDR-H1）、重鎖相補性決定領域2（CDR-H2）および重鎖相補性決定領域3（CDR-H3）を含む可変重鎖（VH）、ならびにSEQ ID NO:119に示す配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1（CDR-L1）、軽鎖相補性決定領域2（CDR-L2）および軽鎖相補性決定領域3（CDR-L3）を含む可変軽鎖（VL）;
    それぞれSEQ ID NO:97、101および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むVH、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むVL;
    それぞれSEQ ID NO:96、100および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むVH、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むVL;
    それぞれSEQ ID NO:95、99および103に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むVH、ならびにそれぞれSEQ ID NO:105、107および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むVL;
    それぞれSEQ ID NO:94、98および102に示すCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3配列を含むVH、ならびにそれぞれSEQ ID NO:104、106および108に示すCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3配列を含むVL;または
    SEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含むVH、およびSEQ ID NO:119のアミノ酸配列を含むVL
    を含む細胞外抗原結合ドメイン、
    （b）IgG4/2キメラヒンジまたは改変IgG4ヒンジ、IgG2/4キメラCH2領域、およびIgG4 CH3領域を含み、任意で約228アミノ酸長であるスペーサー、任意でSEQ ID NO:174に示すスペーサー、
    （c）膜貫通ドメイン、ならびに
    （d）CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞質シグナル伝達ドメインと、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達領域
    を含む、請求項1および3～16のいずれか一項記載の組成物または請求項2～16のいずれか一項記載の使用。
  18. VHがSEQ ID NO:116のアミノ酸配列であるかまたはSEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含み、VLがSEQ ID NO:119のアミノ酸配列であるかまたはSEQ ID NO:119のアミノ酸配列を含む、請求項17記載の組成物または使用。
  19. 細胞外抗原結合ドメインがscFvを含む、請求項17または18記載の組成物または使用。
  20. 細胞外抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:114のアミノ酸配列またはSEQ ID NO:114のアミノ酸配列に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項17～19のいずれか一項記載の組成物または使用。
  21. 細胞外抗原結合ドメインがSEQ ID NO:114のアミノ酸配列を含む、請求項17～20のいずれか一項記載の組成物または使用。
  22. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項17～21のいずれか一項記載の組成物または使用。
  23. 共刺激シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:143に示す配列もしくはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:143に示す配列もしくはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、および／または
    共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO:4に示す配列もしくはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:4に示す配列もしくはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
    請求項17～22のいずれか一項記載の組成物または使用。
  24. 膜貫通ドメインが、ヒトCD28由来の膜貫通ドメインであるかまたはヒトCD28由来の膜貫通ドメインを含む、請求項17～23のいずれか一項記載の組成物または使用。
  25. 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:138に示す配列もしくはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列であるか、またはSEQ ID NO:138に示す配列もしくはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、請求項17～24のいずれか一項記載の組成物または使用。
  26. CARが、そのN末端からC末端に向かって順に、細胞外抗原結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項17～24のいずれか一項記載の組成物または使用。
  27. CARが、
    （a）SEQ ID NO:114に示す配列またはSEQ ID NO:114のアミノ酸配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む細胞外抗原結合ドメイン、
    （b）SEQ ID NO:174に示す配列またはSEQ ID NO:174に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むスペーサー、
    （c）SEQ ID NO:138に示す配列またはSEQ ID NO:138に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメイン、ならびに
    （d）SEQ ID NO:143に示す配列またはSEQ ID NO:143に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む細胞質シグナル伝達と、SEQ ID NO:4に示す配列またはSEQ ID NO:4に示す配列に対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む共刺激シグナル伝達領域とを含む細胞内シグナル伝達領域
    を含む、請求項1および3～26のいずれか一項記載の組成物または請求項2～26のいずれか一項記載の使用。
  28. 前記投与前に、対象が、20～40もしくは約20～40mg/m2対象体表面積のフルダラビンの2～4日間にわたる毎日の投与、および/または200～400もしくは約200～400mg/m2対象体表面積のシクロホスファミドの2～4日間にわたる毎日の投与を含む、リンパ球枯渇療法を受けている、請求項1および3～27のいずれか一項記載の組成物または請求項2～27のいずれか一項記載の使用。
  29. 対象がヒト対象である、請求項1および3～28のいずれか一項記載の組成物または請求項2～28のいずれか一項記載の使用。
  30. MMが再発性および/または難治性多発性骨髄腫（r/r MM）である、請求項1および3～29のいずれか一項記載の組成物または請求項2～29のいずれか一項記載の使用。
  31. BCMAを標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物と、請求項1～30のいずれか一項記載の処置に従って該細胞の組成物を投与するための説明書とを含む、製造物品。
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