JPWO2021222330A5 - - Google Patents
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Description
提供される方法のいずれかの例示的な特徴が、例示的な態様を含めて、本明細書に記載される。
[本発明1001]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記免疫調節化合物の投与が前記T細胞療法の投与後に開始される、方法。
[本発明1002]
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、方法。
[本発明1004]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンであるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1008]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記免疫調節化合物の投与が前記T細胞療法の投与後に開始される、方法。
[本発明1009]
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、方法。
[本発明1011]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルであるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記対象が、多発性骨髄腫のための少なくとも3回または少なくとも4回の先行療法後に再発したか、または難治性であった、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記対象が、
自家幹細胞移植(ASCT);
免疫調節剤;
プロテアソーム阻害剤;および
抗CD38抗体
の中から選択される3つまたはそれ以上の療法を受けたことがあり、かつ再発したかまたはそれらに対して難治性であり、ただし、前記対象が前記療法のうち1つまたは複数の候補ではなかったかまたは禁忌であった場合を除く、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記免疫調節剤が、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドの中から選択される、本発明1002~1007および1009~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブの中から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記抗CD38抗体が、ダラツムマブであるかまたはそれを含む、本発明1016の方法。
[本発明1020]
投与時に、前記対象が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、および/または抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性であったかまたは応答しなかった、本発明1001~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
投与時に、前記対象がIMWGの高リスク細胞遺伝を有する、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記免疫調節化合物の投与が、前記対象における前記T細胞療法のピーク拡大時またはそれより前に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記T細胞療法のピーク拡大が、前記T細胞療法の投与後11日または約11日から15日または約15日の間である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から11日または約11日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後8日または約8日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の1日または約1日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の8日または約8日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の15日または約15日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約14日~約35日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約35日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、1030、および1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の21日もしくは約21日後、22日もしくは約22日後、23日もしくは約23日後、24日もしくは約24日後、25日もしくは約25日後、26日もしくは約26日後、27日もしくは約27日後、または28日もしくは約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の開始の28日または約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前0日~30日もしくは約0日~30日、0日~15日もしくは約0日~15日、0日~6日もしくは約0日~6日、0時間~96時間もしくは約0時間~96時間、2時間~15日もしくは約2時間~15日、2時間~6日もしくは約2時間~6日、2時間~96時間もしくは約2時間~96時間、6時間~30日もしくは約6時間~30日、6時間~15日もしくは約6時間~15日、6時間~6日もしくは約6時間~6日、6時間~96時間もしくは約6時間~96時間、12時間~30日もしくは約12時間~30日、12時間~15日もしくは約12時間~15日、12時間~6日もしくは約12時間~6日、または12時間~96時間もしくは約12時間~96時間に投与される、本発明1003~1007および1010~1021のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前約96時間、72時間、48時間、または24時間以内に投与される、本発明1003~1007、1010~1021、および1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記免疫調節化合物が、サイクルレジメンで少なくとも1日1回投与される、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記免疫調節化合物が、複数の連続日にわたる前記免疫調節化合物の投与と、それに続く前記免疫調節化合物が投与されない休薬期間とを含むサイクルレジメンで投与される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記複数の連続日が最大21日間である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記サイクルレジメンが4週間(28日)サイクルであり、前記免疫調節化合物が前記4週間サイクルで連続3週間毎日投与され、最後の1週間は投与されない、本発明1037~1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記サイクルレジメンが4週間(28日)サイクルであり、前記免疫調節化合物が各4週間サイクルの1日目から21日目まで毎日投与される、本発明1037~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記サイクルレジメンが複数回繰り返される、本発明1037~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月まで投与される、本発明1001~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記免疫調節化合物が、1日当たり0.1mgまたは約0.1mg~約1.0mgの量で投与される、本発明1001~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mg~約0.6mgの量で投与される、本発明1001~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記免疫調節化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記免疫調節化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記免疫調節化合物が経口投与される、本発明1001~1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記免疫調節化合物の投与の前記開始時点で、前記対象が前記T細胞療法の投与後に重篤な毒性を示さない、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記重篤な毒性が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)であり、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5のCRSである、かつ/または
前記重篤な毒性が、重度の神経毒性、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記対象が、前記免疫調節化合物の投与後に、毒性、任意で血液学的毒性を示す場合、前記免疫調節化合物の投与が一時中断され、かつ/または前記サイクリングレジメンが変更される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記毒性が、重度の好中球減少症、任意で発熱性好中球減少症、長期のグレード3またはそれより高い好中球減少症から選択される、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記免疫調節化合物の投与が、
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型を逆転させるか;
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型の発症を予防するか、阻害するか、もしくは遅延させるか;
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型のレベルもしくは程度を低下させるか;または
枯渇表現型を有する前記対象におけるCAR発現T細胞の総数の割合を低下させる、
本発明1001~1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記免疫調節化合物の投与後またはその開始後、前記対象が、前記対象におけるCAR発現T細胞の抗原特異的または腫瘍特異的な活性または機能の回復または救済を示し、任意で、前記回復、救済、および/または前記化合物の投与の開始が、前記対象または前記対象の血液におけるCAR発現T細胞が枯渇表現型を示した後の時点においてである、本発明1001~1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記免疫調節化合物の投与が、
(a)前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞の抗原特異的活性もしくは抗原受容体駆動活性の増加をもたらす;または
(b)前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞T細胞における枯渇表現型の発症を予防するか、阻害するか、もしくは遅延させる;または
(c)前記対象の投与がない場合と比較して、前記対象において、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、枯渇T細胞における枯渇表現型を逆転させる
ために有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1001~1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記免疫調節化合物の投与時に、前記CAR発現T細胞の1つまたは複数の枯渇表現型、またはそれを示すマーカーもしくはパラメーターが、前記対象においてまたは前記対象由来の生物学的試料において、検出または測定されている、本発明1001~1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記対象由来の生物学的試料中の総CAR発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%、または少なくとも50%もしくは約50%が枯渇表現型を有する、本発明1057の方法。
[本発明1059]
以前の時点での同等な生物学的試料中の枯渇表現型を有する前記CAR発現T細胞の割合と比較して、前記対象由来の生物学的試料中の前記CAR発現T細胞の10%超もしくは約10%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、または50%超もしくは約50%超が枯渇表現型を有する、本発明1057または本発明1058の方法。
[本発明1060]
T細胞またはT細胞の集団に関して、前記枯渇表現型が、
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、1つまたは複数の枯渇マーカー、任意で2、3、4、5、または6つの枯渇マーカーの、1つもしくは複数の前記T細胞上の表面発現のレベルもしくは程度の増加、または表面発現を示す前記T細胞のT集団の割合の増加;または
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、BCMAまたは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露されたときに前記T細胞またはT細胞の集団によって示される活性のレベルまたは程度の減少
を含む、本発明1057~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
レベル、程度、または割合の増加が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
レベル、程度、または割合の減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1060の方法。
[本発明1063]
前記参照T細胞集団が、任意で、前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象と同じ対象に由来するかもしくは同じ種の、非枯渇表現型を有することが公知のT細胞の集団であるか、ナイーブT細胞の集団であるか、セントラルメモリーT細胞の集団であるか、またはステムセントラルメモリーT細胞の集団である、本発明1060~1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記参照T細胞集団が、
(a)前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象の血液から単離されたバルクT細胞を含む対象適合集団であり、任意で前記バルクT細胞が前記CARを発現しない、かつ/または
(b)前記CARを発現するT細胞の用量の投与を受ける前に、前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象から得られる、
本発明1060~1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記参照T細胞集団が、前記対象へのその投与の前に、前記T細胞療法の試料を含む組成物、または前記CARを発現するT細胞を含む薬学的組成物であり、任意で該組成物が凍結保存試料である、本発明1060~1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記1つまたは複数の枯渇マーカーの1つまたは複数が阻害性受容体である、本発明1060~1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記1つまたは複数の枯渇マーカーの1つまたは複数が、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、2B4、CD160、CD39、VISTA、およびTIGITの中から選択される、本発明1060~1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記活性が、炎症性サイトカインの1つまたは組み合わせの増殖、細胞毒性、または産生の1つまたは複数であり、任意で該サイトカインの1つまたは組み合わせが、IL-2、IFN-γ、およびTNF-αからなる群より選択される、本発明1060~1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
BCMAまたは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体である前記アゴニストへの前記曝露が、BCMAまたは前記CARの前記アゴニストとのインキュベーションを含む、本発明1060~1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記抗原が、抗原発現標的細胞、任意で多発性骨髄腫細胞または細胞株の表面に含まれる、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個のCAR+T細胞から、1×10 9 個または約1×10 9 個のCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記T細胞の用量が、1×10 8 個または約1×10 8 個のCAR+T細胞から、1×10 9 個または約1×10 9 個のCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記T細胞の用量が、1.5×10 8 個または約1.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記T細胞の用量が、3×10 8 個または約3×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記T細胞の用量が、4.5×10 8 個または約4.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記T細胞の用量が、6×10 8 個または約6×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記用量がCD3 + CAR発現T細胞を含む、本発明1001~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記用量が、CD4 + T細胞とCD8 + T細胞との組み合わせおよび/またはCD4 + CAR発現T細胞とCD8 + CAR発現T細胞との組み合わせを含む、本発明1001~1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
CD4 + CAR発現T細胞対CD8 + CAR発現T細胞および/またはCD4 + T細胞対CD8 + T細胞の比が、1:1もしくは約1:1であるか、または1:3もしくは約1:3から3:1もしくは約3:1の間である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記T細胞の用量の投与の前に、前記対象が、2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり20~40mg/m 2 もしくは約20~40mg/m 2 、任意で30mg/m 2 もしくは約30mg/m 2 のフルダラビン、および/または2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり200~400mg/m 2 もしくは約200~400mg/m 2 、任意で300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を受けている、本発明1001~1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記対象が、毎日、前記対象の体表面積あたり30mg/m 2 または約30mg/m 2 のフルダラビン、および3日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり300mg/m 2 または約300mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を受けている、本発明1001~1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記CARが、BCMAに結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびCD3ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1001~1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記抗原結合ドメインが一本鎖可変断片(scFv)である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記抗原結合ドメインがV H 領域およびV L 領域を含み、該V H 領域が、SEQ ID NO:56に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:57に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:58に示されるCDR-H3を含み、かつ該V L 領域が、SEQ ID NO:59に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:60に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:61に示されるCDR-H3を含む、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:36に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:37に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1082~1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸のV H 領域配列およびSEQ ID NO:37に示されるアミノ酸のV L 領域配列を含む、本発明1082~1084のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:180に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:180に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:180に示されるアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記抗BCMA CARがV H 領域およびV L 領域を含み、該V H 領域が、SEQ ID NO:62に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:63に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:64に示されるCDR-H3を含み、かつ該V L 領域が、SEQ ID NO:65に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:66に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:67に示されるCDR-H3を含む、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1090]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:30に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:31に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:31に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1082、1083、および1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:31に示されるアミノ酸の配列を有する、本発明1082、1083、1089、および1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:68に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082、1083、および1089~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:68に示されるscFvである、本発明1082、1083、および1089~1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1082~1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1094の方法。
[本発明1096]
前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BB、任意でヒト4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1094または本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記共刺激シグナル伝達領域が、前記膜貫通ドメインと、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインとの間にある、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記膜貫通ドメインが、ヒトCD28由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1082~1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記膜貫通ドメインが、ヒトCD8由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1082~1097のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記CARが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に細胞外スペーサーをさらに含む、本発明1082~1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記スペーサーが、50または約50アミノ酸から250または約250アミノ酸の間である、本発明1100の方法。
[本発明1102]
前記スペーサーが、125または約125アミノ酸から250または約250アミノ酸の間であり、任意で前記スペーサーが、228または約228アミノ酸である、本発明1100または本発明1101の方法。
[本発明1103]
前記スペーサーが、免疫グロブリン定常ドメインまたはその修飾形態の全部または一部を含む免疫グロブリンスペーサーである、本発明1100~1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジまたは修飾IgG4ヒンジ、IgG2/4キメラC H 2領域、およびIgG4 C H 3領域を含む、本発明1100~1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記スペーサーが、SEQ ID NO:29に示されるか、またはSEQ ID NO:179に示されるヌクレオチドの配列によってコードされる、本発明1100~1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記スペーサーがCD8ヒンジである、本発明1100または本発明1101の方法。
[本発明1107]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:126~177のいずれか1つに示される配列、またはSEQ ID NO:126~177のいずれか1つと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:160に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:160と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記CARが、SEQ ID NO:69に示されるヌクレオチドの配列によってコードされる、本発明1001~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:161に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:161と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:152に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:152と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:168に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:168と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:171に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:171と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記抗BCMA CARがBCMAに結合し、任意で該BCMAがヒトBCMAである、本発明1001~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記BCMAが、細胞の表面上に発現される膜結合BCMAである、本発明1114の方法。
[本発明1116]
抗BCMA CARが、前記膜結合BCMAに対して可溶性BCMAよりも大きい結合親和性を有し、任意で、可溶性BCMAに対する解離定数(K D )と膜結合BCMAに対するK D との比が、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000、2000、またはそれ以上より大きい、本発明1114または本発明1115の方法。
[本発明1001]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記免疫調節化合物の投与が前記T細胞療法の投与後に開始される、方法。
[本発明1002]
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、方法。
[本発明1004]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンであるか、またはそれを含む、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1008]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記免疫調節化合物の投与が前記T細胞療法の投与後に開始される、方法。
[本発明1009]
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
多発性骨髄腫を治療する方法であって、
(a)再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を有する対象に、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程;および
(b)以下の構造:
を有する(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物を、前記対象に投与する工程
を含み、
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、方法。
[本発明1011]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの水和物であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの溶媒和物であるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルであるか、またはそれを含む、本発明1008~1010のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記対象が、多発性骨髄腫のための少なくとも3回または少なくとも4回の先行療法後に再発したか、または難治性であった、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記対象が、
自家幹細胞移植(ASCT);
免疫調節剤;
プロテアソーム阻害剤;および
抗CD38抗体
の中から選択される3つまたはそれ以上の療法を受けたことがあり、かつ再発したかまたはそれらに対して難治性であり、ただし、前記対象が前記療法のうち1つまたは複数の候補ではなかったかまたは禁忌であった場合を除く、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記免疫調節剤が、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドの中から選択される、本発明1002~1007および1009~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブの中から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記抗CD38抗体が、ダラツムマブであるかまたはそれを含む、本発明1016の方法。
[本発明1020]
投与時に、前記対象が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、および/または抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性であったかまたは応答しなかった、本発明1001~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
投与時に、前記対象がIMWGの高リスク細胞遺伝を有する、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記免疫調節化合物の投与が、前記対象における前記T細胞療法のピーク拡大時またはそれより前に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記T細胞療法のピーク拡大が、前記T細胞療法の投与後11日または約11日から15日または約15日の間である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から11日または約11日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後8日または約8日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の1日または約1日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の8日または約8日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の15日または約15日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1026のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約14日~約35日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、および1011~1021のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約35日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、1030、および1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の21日もしくは約21日後、22日もしくは約22日後、23日もしくは約23日後、24日もしくは約24日後、25日もしくは約25日後、26日もしくは約26日後、27日もしくは約27日後、または28日もしくは約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の開始の28日または約28日後に開始される、本発明1001~1002、1004~1009、1011~1021、および1030~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前0日~30日もしくは約0日~30日、0日~15日もしくは約0日~15日、0日~6日もしくは約0日~6日、0時間~96時間もしくは約0時間~96時間、2時間~15日もしくは約2時間~15日、2時間~6日もしくは約2時間~6日、2時間~96時間もしくは約2時間~96時間、6時間~30日もしくは約6時間~30日、6時間~15日もしくは約6時間~15日、6時間~6日もしくは約6時間~6日、6時間~96時間もしくは約6時間~96時間、12時間~30日もしくは約12時間~30日、12時間~15日もしくは約12時間~15日、12時間~6日もしくは約12時間~6日、または12時間~96時間もしくは約12時間~96時間に投与される、本発明1003~1007および1010~1021のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前約96時間、72時間、48時間、または24時間以内に投与される、本発明1003~1007、1010~1021、および1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記免疫調節化合物が、サイクルレジメンで少なくとも1日1回投与される、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記免疫調節化合物が、複数の連続日にわたる前記免疫調節化合物の投与と、それに続く前記免疫調節化合物が投与されない休薬期間とを含むサイクルレジメンで投与される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記複数の連続日が最大21日間である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記サイクルレジメンが4週間(28日)サイクルであり、前記免疫調節化合物が前記4週間サイクルで連続3週間毎日投与され、最後の1週間は投与されない、本発明1037~1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記サイクルレジメンが4週間(28日)サイクルであり、前記免疫調節化合物が各4週間サイクルの1日目から21日目まで毎日投与される、本発明1037~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記サイクルレジメンが複数回繰り返される、本発明1037~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の投与の開始後6ヶ月または約6ヶ月まで投与される、本発明1001~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記免疫調節化合物が、1日当たり0.1mgまたは約0.1mg~約1.0mgの量で投与される、本発明1001~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mg~約0.6mgの量で投与される、本発明1001~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記免疫調節化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記免疫調節化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記免疫調節化合物が経口投与される、本発明1001~1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記免疫調節化合物の投与の前記開始時点で、前記対象が前記T細胞療法の投与後に重篤な毒性を示さない、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記重篤な毒性が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)であり、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5のCRSである、かつ/または
前記重篤な毒性が、重度の神経毒性、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記対象が、前記免疫調節化合物の投与後に、毒性、任意で血液学的毒性を示す場合、前記免疫調節化合物の投与が一時中断され、かつ/または前記サイクリングレジメンが変更される、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記毒性が、重度の好中球減少症、任意で発熱性好中球減少症、長期のグレード3またはそれより高い好中球減少症から選択される、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記免疫調節化合物の投与が、
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型を逆転させるか;
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型の発症を予防するか、阻害するか、もしくは遅延させるか;
前記対象のCAR発現T細胞における枯渇表現型のレベルもしくは程度を低下させるか;または
枯渇表現型を有する前記対象におけるCAR発現T細胞の総数の割合を低下させる、
本発明1001~1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記免疫調節化合物の投与後またはその開始後、前記対象が、前記対象におけるCAR発現T細胞の抗原特異的または腫瘍特異的な活性または機能の回復または救済を示し、任意で、前記回復、救済、および/または前記化合物の投与の開始が、前記対象または前記対象の血液におけるCAR発現T細胞が枯渇表現型を示した後の時点においてである、本発明1001~1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記免疫調節化合物の投与が、
(a)前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞の抗原特異的活性もしくは抗原受容体駆動活性の増加をもたらす;または
(b)前記化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞T細胞における枯渇表現型の発症を予防するか、阻害するか、もしくは遅延させる;または
(c)前記対象の投与がない場合と比較して、前記対象において、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、枯渇T細胞における枯渇表現型を逆転させる
ために有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、本発明1001~1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記免疫調節化合物の投与時に、前記CAR発現T細胞の1つまたは複数の枯渇表現型、またはそれを示すマーカーもしくはパラメーターが、前記対象においてまたは前記対象由来の生物学的試料において、検出または測定されている、本発明1001~1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記対象由来の生物学的試料中の総CAR発現T細胞の少なくとも10%もしくは約10%、少なくとも20%もしくは約20%、少なくとも30%もしくは約30%、少なくとも40%もしくは約40%、または少なくとも50%もしくは約50%が枯渇表現型を有する、本発明1057の方法。
[本発明1059]
以前の時点での同等な生物学的試料中の枯渇表現型を有する前記CAR発現T細胞の割合と比較して、前記対象由来の生物学的試料中の前記CAR発現T細胞の10%超もしくは約10%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、または50%超もしくは約50%超が枯渇表現型を有する、本発明1057または本発明1058の方法。
[本発明1060]
T細胞またはT細胞の集団に関して、前記枯渇表現型が、
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、1つまたは複数の枯渇マーカー、任意で2、3、4、5、または6つの枯渇マーカーの、1つもしくは複数の前記T細胞上の表面発現のレベルもしくは程度の増加、または表面発現を示す前記T細胞のT集団の割合の増加;または
同じ条件下での参照T細胞集団と比較して、BCMAまたは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露されたときに前記T細胞またはT細胞の集団によって示される活性のレベルまたは程度の減少
を含む、本発明1057~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
レベル、程度、または割合の増加が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
レベル、程度、または割合の減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、6倍超もしくは約6倍超、7倍超もしくは約7倍超、8倍超もしくは約8倍超、9倍超もしくは約9倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上である、本発明1060の方法。
[本発明1063]
前記参照T細胞集団が、任意で、前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象と同じ対象に由来するかもしくは同じ種の、非枯渇表現型を有することが公知のT細胞の集団であるか、ナイーブT細胞の集団であるか、セントラルメモリーT細胞の集団であるか、またはステムセントラルメモリーT細胞の集団である、本発明1060~1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記参照T細胞集団が、
(a)前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象の血液から単離されたバルクT細胞を含む対象適合集団であり、任意で前記バルクT細胞が前記CARを発現しない、かつ/または
(b)前記CARを発現するT細胞の用量の投与を受ける前に、前記枯渇表現型を有する1つもしくは複数の前記T細胞が由来する前記対象から得られる、
本発明1060~1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記参照T細胞集団が、前記対象へのその投与の前に、前記T細胞療法の試料を含む組成物、または前記CARを発現するT細胞を含む薬学的組成物であり、任意で該組成物が凍結保存試料である、本発明1060~1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記1つまたは複数の枯渇マーカーの1つまたは複数が阻害性受容体である、本発明1060~1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記1つまたは複数の枯渇マーカーの1つまたは複数が、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、2B4、CD160、CD39、VISTA、およびTIGITの中から選択される、本発明1060~1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記活性が、炎症性サイトカインの1つまたは組み合わせの増殖、細胞毒性、または産生の1つまたは複数であり、任意で該サイトカインの1つまたは組み合わせが、IL-2、IFN-γ、およびTNF-αからなる群より選択される、本発明1060~1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
BCMAまたは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体である前記アゴニストへの前記曝露が、BCMAまたは前記CARの前記アゴニストとのインキュベーションを含む、本発明1060~1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記抗原が、抗原発現標的細胞、任意で多発性骨髄腫細胞または細胞株の表面に含まれる、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個のCAR+T細胞から、1×10 9 個または約1×10 9 個のCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記T細胞の用量が、1×10 8 個または約1×10 8 個のCAR+T細胞から、1×10 9 個または約1×10 9 個のCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記T細胞の用量が、1.5×10 8 個または約1.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記T細胞の用量が、3×10 8 個または約3×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記T細胞の用量が、4.5×10 8 個または約4.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記T細胞の用量が、6×10 8 個または約6×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である、本発明1001~1070のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記用量がCD3 + CAR発現T細胞を含む、本発明1001~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記用量が、CD4 + T細胞とCD8 + T細胞との組み合わせおよび/またはCD4 + CAR発現T細胞とCD8 + CAR発現T細胞との組み合わせを含む、本発明1001~1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
CD4 + CAR発現T細胞対CD8 + CAR発現T細胞および/またはCD4 + T細胞対CD8 + T細胞の比が、1:1もしくは約1:1であるか、または1:3もしくは約1:3から3:1もしくは約3:1の間である、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記T細胞の用量の投与の前に、前記対象が、2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり20~40mg/m 2 もしくは約20~40mg/m 2 、任意で30mg/m 2 もしくは約30mg/m 2 のフルダラビン、および/または2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり200~400mg/m 2 もしくは約200~400mg/m 2 、任意で300mg/m 2 もしくは約300mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を受けている、本発明1001~1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記対象が、毎日、前記対象の体表面積あたり30mg/m 2 または約30mg/m 2 のフルダラビン、および3日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり300mg/m 2 または約300mg/m 2 のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を受けている、本発明1001~1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記CARが、BCMAに結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびCD3ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1001~1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記抗原結合ドメインが一本鎖可変断片(scFv)である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記抗原結合ドメインがV H 領域およびV L 領域を含み、該V H 領域が、SEQ ID NO:56に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:57に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:58に示されるCDR-H3を含み、かつ該V L 領域が、SEQ ID NO:59に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:60に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:61に示されるCDR-H3を含む、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:36に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:37に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1082~1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸のV H 領域配列およびSEQ ID NO:37に示されるアミノ酸のV L 領域配列を含む、本発明1082~1084のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:180に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:180に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:180に示されるアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記抗BCMA CARがV H 領域およびV L 領域を含み、該V H 領域が、SEQ ID NO:62に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:63に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:64に示されるCDR-H3を含み、かつ該V L 領域が、SEQ ID NO:65に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:66に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:67に示されるCDR-H3を含む、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1090]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:30に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:31に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:31に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1082、1083、および1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:31に示されるアミノ酸の配列を有する、本発明1082、1083、1089、および1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:68に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである、本発明1082、1083、および1089~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:68に示されるscFvである、本発明1082、1083、および1089~1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1082~1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1094の方法。
[本発明1096]
前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BB、任意でヒト4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1094または本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記共刺激シグナル伝達領域が、前記膜貫通ドメインと、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインとの間にある、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記膜貫通ドメインが、ヒトCD28由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1082~1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記膜貫通ドメインが、ヒトCD8由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1082~1097のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記CARが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に細胞外スペーサーをさらに含む、本発明1082~1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記スペーサーが、50または約50アミノ酸から250または約250アミノ酸の間である、本発明1100の方法。
[本発明1102]
前記スペーサーが、125または約125アミノ酸から250または約250アミノ酸の間であり、任意で前記スペーサーが、228または約228アミノ酸である、本発明1100または本発明1101の方法。
[本発明1103]
前記スペーサーが、免疫グロブリン定常ドメインまたはその修飾形態の全部または一部を含む免疫グロブリンスペーサーである、本発明1100~1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジまたは修飾IgG4ヒンジ、IgG2/4キメラC H 2領域、およびIgG4 C H 3領域を含む、本発明1100~1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記スペーサーが、SEQ ID NO:29に示されるか、またはSEQ ID NO:179に示されるヌクレオチドの配列によってコードされる、本発明1100~1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記スペーサーがCD8ヒンジである、本発明1100または本発明1101の方法。
[本発明1107]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:126~177のいずれか1つに示される配列、またはSEQ ID NO:126~177のいずれか1つと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:160に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:160と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記CARが、SEQ ID NO:69に示されるヌクレオチドの配列によってコードされる、本発明1001~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:161に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:161と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:152に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:152と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:168に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:168と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:171に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:171と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、本発明1001~1107のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記抗BCMA CARがBCMAに結合し、任意で該BCMAがヒトBCMAである、本発明1001~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記BCMAが、細胞の表面上に発現される膜結合BCMAである、本発明1114の方法。
[本発明1116]
抗BCMA CARが、前記膜結合BCMAに対して可溶性BCMAよりも大きい結合親和性を有し、任意で、可溶性BCMAに対する解離定数(K D )と膜結合BCMAに対するK D との比が、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000、2000、またはそれ以上より大きい、本発明1114または本発明1115の方法。
Claims (43)
- 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該T細胞療法は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物と組み合わせて投与され; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するための免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該免疫調節化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体であり;
該免疫調節化合物は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法と組み合わせて投与され; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法および免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該免疫調節化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体であり; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の薬剤。
- 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該T細胞療法は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である免疫調節化合物と組み合わせて投与され; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するための免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該免疫調節化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体であり;
該免疫調節化合物は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法と組み合わせて投与され; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法および免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該免疫調節化合物は、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体であり; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの薬学的に許容される塩もしくは多形体である、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記免疫調節化合物が、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1~7のいずれか一項記載の薬剤。
- 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該T細胞療法は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物である免疫調節化合物と組み合わせて投与され; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するための免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該免疫調節化合物は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物であり;
該免疫調節化合物は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法と組み合わせて投与され; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法および免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該免疫調節化合物は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物であり; かつ
該免疫調節化合物の投与が該T細胞療法の投与後に開始される、薬剤。 - 前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、請求項10~12のいずれか一項記載の薬剤。
- 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該T細胞療法は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物である免疫調節化合物と組み合わせて投与され; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するための免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該免疫調節化合物は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物であり;
該免疫調節化合物は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法と組み合わせて投与され; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 対象において再発性または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)を治療するためのT細胞療法および免疫調節化合物を含む薬剤であって、ここで、
該T細胞療法は、BCMAに特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子操作されたT細胞の用量を含み;
該免疫調節化合物は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、またはその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物であり; かつ
前記T細胞療法および前記免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が、前記R/R MMを治療するための1つまたは複数の先行療法を受けており、該1つまたは複数の先行療法が免疫調節剤を含む、薬剤。 - 前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルの薬学的に許容される塩もしくは多形体である、請求項10~16のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記免疫調節化合物が、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルである、請求項10~16のいずれか一項記載の薬剤。
- 以下である、請求項1~18のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記対象が、多発性骨髄腫のための少なくとも3回または少なくとも4回の先行療法後に再発したか、または難治性であった; および/または
(b)前記対象が、
自家幹細胞移植(ASCT);
免疫調節剤;
プロテアソーム阻害剤、ここで、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブの中から選択される; および
抗CD38抗体、ここで、前記抗CD38抗体が、ダラツムマブであるかまたはそれを含む;
の中から選択される3つまたはそれ以上の療法を受けたことがあり、かつ再発したかまたはそれらに対して難治性であり、ただし、前記対象が前記療法のうち1つまたは複数の候補ではなかったかまたは禁忌であった場合を除く。 - 前記免疫調節剤が、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドの中から選択される、請求項4~9および13~19のいずれか一項記載の薬剤。
- 投与時に、前記対象がIMWGの高リスク細胞遺伝を有する、請求項1~20のいずれか一項記載の薬剤。
- 以下である、請求項1~4、8~13、および17~21のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物の投与が、前記対象における前記T細胞療法のピーク拡大時またはそれより前に開始され、ここで、前記T細胞療法のピーク拡大が、前記T細胞療法の投与後11日または約11日から15日または約15日の間である;
(b)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される;
(c)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後1日または約1日から11日または約11日の間(両端の値を含む)に開始される; および/または
(d)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与後8日または約8日から15日または約15日の間(両端の値を含む)に開始される。 - 以下である、請求項1~4、8~13、および17~22のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の1日または約1日後に開始される;
(b)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の8日または約8日後に開始される; または
(c)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の15日または約15日後に開始される。 - 以下である、請求項1~4、8~13、および17~21のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約14日~約35日後に開始される;
(b)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約35日後に開始される; および/または
(c)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の約21日~約28日後に開始される。 - 以下である、請求項1~4、8~13、17~21、および24のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与開始の21日もしくは約21日後、22日もしくは約22日後、23日もしくは約23日後、24日もしくは約24日後、25日もしくは約25日後、26日もしくは約26日後、27日もしくは約27日後、または28日もしくは約28日後に開始される; および/または
(b)前記免疫調節化合物の投与が、前記T細胞療法の投与の開始の28日または約28日後に開始される。 - 以下である、請求項5~9、および13~21のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前0日~30日もしくは約0日~30日、0日~15日もしくは約0日~15日、0日~6日もしくは約0日~6日、0時間~96時間もしくは約0時間~96時間、2時間~15日もしくは約2時間~15日、2時間~6日もしくは約2時間~6日、2時間~96時間もしくは約2時間~96時間、6時間~30日もしくは約6時間~30日、6時間~15日もしくは約6時間~15日、6時間~6日もしくは約6時間~6日、6時間~96時間もしくは約6時間~96時間、12時間~30日もしくは約12時間~30日、12時間~15日もしくは約12時間~15日、12時間~6日もしくは約12時間~6日、または12時間~96時間もしくは約12時間~96時間に投与される; および/または
(b)前記免疫調節化合物が、前記T細胞療法の開始前約96時間、72時間、48時間、または24時間以内に投与される。 - 前記免疫調節化合物が、サイクルレジメンで少なくとも1日1回投与される、請求項1~26のいずれか一項記載の薬剤であって、以下である薬剤:
(a)前記サイクルレジメンが、前記免疫調節化合物が複数の連続日にわたる前記免疫調節化合物の投与と、それに続く前記免疫調節化合物が投与されない休薬期間とを含み、前記複数の連続日が最大21日間である; および/または
(b)前記サイクルレジメンが4週間(28日)サイクルであり、前記免疫調節化合物が前記4週間サイクルで連続3週間毎日投与され、最後の1週間は投与されない。 - 以下である、請求項1~27のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記免疫調節化合物が、1日当たり0.1mgまたは約0.1mg~約1.0mgの量で投与される;
(b)前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mg~約0.6mgの量で投与される;
(c)前記免疫調節化合物が、0.3mgまたは約0.3mgの量で投与される;
(d)前記免疫調節化合物が、0.45mgまたは約0.45mgの量で投与される; または
(e)前記免疫調節化合物が、0.6mgまたは約0.6mgの量で投与される。 - 前記免疫調節化合物の投与の前記開始時点で、前記対象が前記T細胞療法の投与後に重篤な毒性を示さない、さらにここで
前記重篤な毒性が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)であり、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5のCRSである、かつ/または
前記重篤な毒性が、重度の神経毒性、任意でグレード3もしくはそれより高い、長期のグレード3もしくはそれより高い、またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
請求項1~28のいずれか一項記載の薬剤。 - 前記対象が、前記免疫調節化合物の投与後に、毒性、任意で血液学的毒性を示す場合、前記免疫調節化合物の投与が一時中断され、かつ/または前記サイクリングレジメンが変更され、ここで、前記毒性が、重度の好中球減少症、任意で発熱性好中球減少症、長期のグレード3またはそれより高い好中球減少症から選択される、請求項1~29のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記免疫調節化合物の投与が、
(a)前記免疫調節化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞の抗原特異的活性もしくは抗原受容体駆動活性の増加をもたらす;または
(b)前記免疫調節化合物の投与がない場合と比較して、T細胞をBCMAもしくは前記CARのアゴニスト、任意で抗イディオタイプ抗体であるアゴニストに曝露した後、任意で前記CARを発現する前記T細胞を含む、前記対象におけるナイーブT細胞もしくは非枯渇T細胞における枯渇表現型の発症を予防するか、阻害するか、もしくは遅延させる;または
(c)前記対象の投与がない場合と比較して、前記対象において、任意で前記CARを発現するT細胞を含む、枯渇T細胞における枯渇表現型を逆転させる
ために有効な量、頻度、および/または持続時間での投与を含む、請求項1~30のいずれか一項記載の薬剤。 - 以下である、請求項1~31のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107個または約5×107個のCAR+T細胞から、1×109個または約1×109個のCAR+T細胞である;
(b)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×10 8 個または約1×10 8 個のCAR+T細胞から、1×10 9 個または約1×10 9 個のCAR+T細胞である;
(c)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、1.5×10 8 個または約1.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である;
(d)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、3×10 8 個または約3×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である;
(e)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、4.5×10 8 個または約4.5×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である; または
(f)前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、6×10 8 個または約6×10 8 個の細胞またはCAR+T細胞である。 - 前記遺伝子操作されたT細胞の用量が、CD4+CAR発現T細胞とCD8+CAR発現T細胞との組み合わせを含み、ここで、
(a)CD4 + CAR発現T細胞対CD8 + CAR発現T細胞の比が、1:3もしくは約1:3から3:1もしくは約3:1の間である; および/または
(b)CD4 + CAR発現T細胞対CD8 + CAR発現T細胞の比が、1:1もしくは約1:1である、
請求項1~32のいずれか一項記載の薬剤。 - 前記遺伝子操作されたT細胞の用量の投与の前に、前記対象が、前記対象の体表面積あたり20~40mg/m2もしくは約20~40mg/m2 のフルダラビン、および/または前記対象の体表面積あたり200~400mg/m2もしくは約200~400mg/m2 のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を受けている、請求項1~33のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記対象が、以下の投与を含むリンパ球除去療法を受けている、請求項34記載の薬剤:
2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり30mg/m 2 または約30mg/m 2 のフルダラビン、および/または、2~4日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり300mg/m 2 または約300mg/m 2 のシクロホスファミド; または
毎日、前記対象の体表面積あたり30mg/m 2 または約30mg/m 2 のフルダラビン、および/または、3日間にわたって毎日、前記対象の体表面積あたり300mg/m 2 または約300mg/m 2 のシクロホスファミド。 - 前記CARが、BCMAに結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびCD3ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達領域を含み、前記抗原結合ドメインが一本鎖可変断片(scFv)である、請求項1~35のいずれか一項記載の薬剤。
- 以下である、請求項36記載の薬剤:
(a)前記抗原結合ドメインがVH領域およびVL領域を含み、該VH領域が、SEQ ID NO:56に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:57に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:58に示されるCDR-H3を含み、かつ該VL領域が、SEQ ID NO:59に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:60に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:61に示されるCDR-H3を含む;
(b)前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:36に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:36に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:37に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する; および/または
(c)前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:180に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:180に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである。 - 以下である、請求項36記載の薬剤:
(a)前記抗原結合ドメインがVH領域およびVL領域を含み、該VH領域が、SEQ ID NO:62に示されるCDR-H1、SEQ ID NO:63に示されるCDR-H2、およびSEQ ID NO:64に示されるCDR-H3を含み、かつ該VL領域が、SEQ ID NO:65に示されるCDR-L1、SEQ ID NO:66に示されるCDR-L2、およびSEQ ID NO:67に示されるCDR-H3を含む;
(b)前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:30に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するV H 領域を含み、かつV L 領域が、SEQ ID NO:31に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:31に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有する; および/または
(c)前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:68に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%を示すアミノ酸の配列を有するscFvである。 - 前記細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含み、ここで、
(a)前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む;
(b)前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む; および/または
(c)前記共刺激シグナル伝達ドメインが、前記膜貫通ドメインと、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインとの間にある、
請求項36~38のいずれか一項記載の薬剤。 - 以下である、請求項36~39のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記膜貫通ドメインが、ヒトCD28由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む; または
(b)前記膜貫通ドメインが、ヒトCD8由来の膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む。 - 前記CARが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に細胞外スペーサーをさらに含み、ここで、前記スペーサーが、免疫グロブリン定常ドメインまたはその修飾形態の全部または一部を含む免疫グロブリンスペーサーであり、および/または、前記スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジまたは修飾IgG4ヒンジ、IgG2/4キメラC H 2領域、およびIgG4 C H 3領域を含む、請求項36~40のいずれか一項記載の薬剤。
- 以下である、請求項41記載の薬剤:
(a)前記スペーサーが、SEQ ID NO:29に示されるか、またはSEQ ID NO:179に示されるヌクレオチドの配列によってコードされる; または
(b)前記スペーサーがCD8ヒンジである。 - 以下である、請求項1~42のいずれか一項記載の薬剤:
(a)前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:126~177のいずれか1つに示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:126~177のいずれか1つに示されるアミノ酸の配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む; または
(b)前記抗BCMA CARが、SEQ ID NO:160、161、152、168、および171に示されるアミノ酸の配列、またはSEQ ID NO:160、161、152、168、および171に示されるアミノ酸の配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。
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