JPWO2020085179A1 - 抗肥満剤、頻尿改善剤、自律神経活動調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
そして、このような肥満の状態が進行すると、健康で快適な生活は著しく毀損されてしまう。
また、ペプチド系物質による尿失禁予防医薬品として、特許文献8に神経ペプチドであるニューロキニンのアミノ酸置換および修飾ペプチドが開示されている。
本発明者は鋭意研究の結果、ラクトノナデカペプチド(LNDP)の体脂肪分解促進作用に基づき肥満を改善できることを見出した。
さらにまた、本発明者は、LNDPの蓄尿促進作用に基づく頻尿の改善や、自律神経活動調節作用などをも見出し、本発明を完成させた。
[1]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、頻尿改善剤。
[2]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、蓄尿促進剤。
[3]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、抗肥満剤。
[4]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、体脂肪分解促進剤。
[5]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、自律神経活動調節剤。
[6]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、交感神経活動の促進剤。
[7]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、白色脂肪組織交感神経活動の促進剤。
[8]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動の促進剤。
[9]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副腎交感神経活動の促進剤。
[10]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副腎交感神経遠心枝の活動の促進剤。
[11]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下腹神経活動の促進剤。
[12]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下腹神経遠心枝の活動の促進剤。
[13]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副交感神経活動の抑制剤。
[14]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、骨盤内臓神経活動の抑制剤。
[15]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、骨盤内臓神経遠心枝の活動の抑制剤。
[16]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、食欲抑制剤。
[17]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下痢止剤。
[18]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、過敏性腸症候群改善剤。
[19]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、グリコーゲン分解促進剤。
[20]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、疲労回復剤。
[21]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、強心剤。
[22]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、気管支拡張剤。
[23]Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、アドレナリン及び/又はノルアドレナリン分泌促進剤。
[24]頻尿改善のためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の非治療的使用。
[25]蓄尿促進のためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の非治療的使用。
[26]抗肥満のためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の非治療的使用。
[27]頻尿改善のための組成物を調製するためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の使用。
[28]蓄尿促進のための組成物を調製するためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の使用。
[29]抗肥満のための組成物を調製するためのAsn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩の使用。
[30]前記組成物が食品組成物または医薬組成物である[27]から[29]のいずれか一つに記載の使用。
本実施形態は抗肥満剤に関し、ラクトノナデカペプチド(LNDP)又はその塩を有効成分として含有する。なお、本明細書において抗肥満とは、肥満を予防又は改善(脂肪蓄積が過剰な状態を解消又は緩和する)できることを意味する。
LNDPを合成するにあたっての合成方法は特に限定されず、固相法(t-Boc法、Fmoc法)や液相法といった一般的な方法を用いることができ、例えば国際公開第2011/080947号に記載の、島津製作所製のペプチド合成装置(PSSM-8型)のようなペプチド自動合成装置を用いて合成したものであってもよい。合成の際の反応条件や得られたペプチドの精製方法なども特に限定されず、当業者が適宜設定できる。
LNDPが天然物に由来し、該天然物からLNDPを生成させる方法も特に限定されない。例えば特開2013-005757号公報に記載の獣乳又は乳タンパク質を発酵させてLNDPを生成させる方法や、特開2013-005763号公報および特開2015-154773号公報に記載の乳カゼインを酵素的処理に供することによりLNDPを生成させる方法が挙げられる。
本実施形態の抗肥満剤の形態(剤型)については特に限定されず、例えばヒトを対象とする(特に肥満の症状を有するものを対象とする)医薬品、医薬部外品又は飲食品などの組成物として製造することができる。
本実施形態の抗肥満剤を医薬品、医薬部外品又は飲食品とする場合、LNDP又はその塩と例えば賦型剤、結合剤、安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、コーティング剤、その他の任意の成分とを適宜混合して製剤化することもできる。剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤等が可能であり、これらを経口的に投与することが望ましい。
また、本実施形態の抗肥満剤は、ヒトを対象とする医薬品、医薬部外品、飲食品に限らず、ヒト以外の動物を対象とする(特に肥満の症状を有するものを対象とする)医薬品や飼料などの形態であってもよい。ヒト以外の動物としてはヒト以外の高等脊椎動物、特にヒト以外の哺乳類を挙げることができ、より具体的にはイヌ、ネコ等の愛玩動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等の家畜を例示することができる。ならびに、鳥類も挙げることができ、より具体的には、インコ、オウム等の愛玩鳥類、ニワトリ、ウズラ、七面鳥等の家禽を例示することができる。
また、本実施形態の抗肥満剤の1日当たりの摂取回数についても特に限定されず、1日当たり1回ないし複数回とすることができ、好ましくは、1〜3回/日、より好ましくは1回/日又は2回/日である。
すなわち、本実施形態に係るLNDP又はその塩を、例えば上述の当該LNDP又はその塩を含む医薬品、医薬部外品、飲食品などの態様で摂取することにより、個人差はあるが、摂取したヒトや非ヒト動物の、例えば、白色脂肪組織の脂肪分解を促進することができる(そのため、本発明はLNDPを含有し、抗肥満剤と同様の組成、形態(剤型)とすることができる体脂肪分解促進剤にも関する)。その結果、既に体に蓄積している脂肪の分解を促進したり、脂肪が体に蓄積するのを抑えることができるので、例えば、肥満を予防または改善することができ、生活の質(Quality of Life:QOL)の改善への寄与が期待できる。
以上、本発明に係わる抗肥満剤について説明したが本発明は他の実施形態とすることもできる。具体的には、LNDP又はその塩を有効成分として含む、頻尿改善剤、蓄尿促進剤、自律神経活動調節剤、交感神経活動の促進剤、白色脂肪組織交感神経活動の促進剤、白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動の促進剤、副腎交感神経活動の促進剤、副腎交感神経遠心枝の活動の促進剤、下腹神経活動の促進剤、下腹神経遠心枝の活動の促進剤、副交感神経活動の抑制剤、骨盤内臓神経活動の抑制剤、骨盤内臓神経遠心枝の活動の抑制剤、食欲抑制剤、下痢止剤、過敏性腸症候群改善剤、グリコーゲン分解促進剤、疲労回復剤、強心剤、気管支拡張剤、またはアドレナリン及び/又はノルアドレナリン分泌促進剤とすることができる。
上記他の実施形態に関し、その組成や形態(剤型)は例えば上述した抗肥満剤の場合と同様とすることができる。この点についての説明は省略する。
なお、本明細書において、頻尿改善とは、排尿回数を減らすことができることを意味する。また、蓄尿とは尿を膀胱において貯めることを意味する。
ここで白色脂肪組織交感神経は、Ngoc Ly T. Nguyen, Jessica Randall, Bruce W. Banfield, and Timothy J. Bartness, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 306: R375-R386, 2014. doi:10.1152/ajpregu.00552.2013. Central sympathetic innervations to visceral and subcutaneous white adipose tissue.によれば、脊髄のT5-L3分節から始まる交感神経である。
T5-L3分節から始まる交感神経は、ギャノング生理学原書25版, 2017のP.308, 図13・3によれば、心臓、肺、胃、肝臓、膵臓、脾臓、副腎髄質、小腸、大腸、腎臓、膀胱、生殖器、と胸部から下腹部を広く支配しているため、LNDPは、その白色脂肪組織交感神経活動の調節作用に基づき、これらの臓器の機能も調節し得る。事実、LNDPは、試験例2のように交感神経である下腹神経遠心枝の活動、および試験例4のように副腎交感神経遠心枝の活動を促進する。
その結果、心臓については、その活動を高めて、運動、活動、興奮時に必要な血液量の増加に対応する。同様に、肺については、気管支を拡張させ、運動、活動、興奮時に必要となる酸素取込量の増加に対応し、肝臓については、グリコーゲンを分解し、運動、活動、興奮時に必要となるグルコースの血中への放出を増加させ、膵臓についてはインスリンの分泌を抑制して血中のグルコース濃度を上昇させる。
副腎髄質については、アドレナリンおよびノルアドレナリンの血中への放出を増加させて全身の交感神経活動を高め、上述のように血中のグルコース濃度を高めることにより、運動、活動、興奮を誘導・持続させる。
胃については、その運動性を抑えることにより食欲を抑制し得る。
小腸については、先ずその運動性を抑えることにより食欲を抑制し得る。また、運動性の低下により下痢を抑制し得る。
大腸についても、その運動性を抑制することにより下痢を抑制し得る。
これらの小腸、大腸に対する効果は、過敏性腸症候群のような病態においても同様に調節し得る。
膀胱については、後述するように下腹神経遠心枝の活動を促進し、蓄尿を促進することにより頻尿を改善する。すなわち、膀胱において尿をより貯めることができるようになるので、排尿の回数をより少なくすることができる。
生殖器に関しては、ギャノング生理学原書25版, 2017のCHAPTER23「男性生殖器系の機能」(p.501〜513)に射精誘導の作用の記載があることから、不妊治療等に活用し得る。また、ギャノング生理学原書25版, 2017のCHAPTER22「女性生殖器系の発達と機能」(p.467〜499)に、性的興奮、膣粘液分泌、膣壁収縮が促進されるとの記載があることから、不感症改善等に活用し得る。
骨盤内臓神経は、William C. de Groat, Derek Griffiths, and Naoki Yoshimura, Compr Physiol. 2015 Jan;5(1):327-396. doi: 10.1002/cphy.c130056, Neural Control of the Lower Urinary Tract.のP.100, Figure 1によれば、脊髄のS2-S4分節から始まる副交感神経と接続している。また、S2-S4分節から始まる副交感神経は、ギャノング生理学原書25版, 2017のP.308, 図13・3によれば、膀胱だけではなく、同時に大腸、生殖器を支配しているため、LNDPは、その骨盤内臓神経活動の調節作用に基づき、これらの臓器の機能を調節し得る。
大腸については、その運動性を抑えることにより下痢を抑制し得る。
この効果は、過敏性腸症候群のような病態においても同様に調節し得る。
また、生殖器に関しては、ギャノング生理学原書25版, 2017のCHAPTER22「女性生殖器系の発達と機能」およびCHAPTER23「男性生殖器系の機能」(p.467〜513)に記載があるとおり、男女を通じて性欲(特に過剰な性欲)を抑制し得る。
なお、試験例で使用したLNDP(配列表の配列番号1)についてはいずれも固相合成法(Fmoc法)により得たものを使用した。
白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動が高まれば、白色脂肪組織のホルモン感受性リパーゼ活性が高まって、白色脂肪細胞内に貯蔵された中性脂肪の分解が促進され、生じたグリセロールと脂肪酸が血中に放出され、エネルギーとして利用されるようになる。そのため、ラットを用いてLNDPの白色脂肪組織交感神経活動を高める作用を試験した。なお、ここで遠心枝とは中枢神経系の指令を組織に伝える遠心性の神経枝を指す。
12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24℃の恒温動物室にて1週間以上飼育した体重約300gのWistar系雄ラットを使用し、試験当日は3時間絶食させた後ウレタン麻酔して、胃内投与用のカニューレを挿入した。その後、開腹して副睾丸白色脂肪組織交感神経を銀電極で吊り上げ、その電気活動を測定し、この神経活動の測定値が落ち着いた時期にLNDPを含む溶液1mL/300g体重を、カニューレを用いて胃内投与してこの神経活動の変化を60分間測定した。対照実験としては水1mL/300g体重を胃内投与した時の白色脂肪組織交感神経の活動変化を測定した。これらの神経活動のデータは5分間毎の5秒当たりの発火頻度(pulse/5 s)の平均値にて解析し刺激開始前5分間の平均値(0分値)を100%とした百分率で表した。なお、データから平均値±標準誤差を計算すると共に、群としての統計学的有意差の検定はanalysis of variance (ANOVA) with repeated measuresにより行い、経口胃内投与開始前(0分)の神経活動の絶対値間の統計学的有意差の検定はMann-Whitney U-testにより行った。
以上より、LNDPは、経口胃内投与により白色脂肪細胞内に貯蔵された中性脂肪の分解を促進する白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動を高める能力を有することが確認された。
試験例1から、LNDPは脊髄のT5-L3分節から始まる交感神経の活動を調節することがわかった。脊髄のT5-L3分節のうち、T11-L2分節から始まる交感神経である下腹神経が下腹部の膀胱、小腸、大腸、生殖器等の臓器・組織を支配することが知られている。下腹神経の遠心枝の活動(hypogastric nerve activity、HGNA)が促進されると排尿筋の弛緩と内尿道括約筋の収縮を引き起こし、不随意に起こる排尿を抑制して蓄尿を可能とすることが知られているため、LNDPの胃内投与がHGNAに与える効果を検討した。
以上より、LNDPは、経口投与により脊髄のT11-L2分節から始まる下腹神経遠心枝の活動を高めることが確認された。よってLNDPは排尿を抑制し、排尿回数を減らす能力を有する。
副交感神経である骨盤内臓神経の遠心枝の活動(pelvic splanchnic nerve activity、PSNA)が促進されると膀胱の排尿筋の収縮が引き起こされ、抑制されると排尿筋の弛緩が起こることが知られていたため、LNDPの胃投与がPSNAに与える効果を検討した。なお、骨盤内臓神経遠心枝に関し、骨盤内臓神経は脊髄のS2-S4分節に発し下腹部の膀胱、大腸、生殖器等の臓器・組織を支配する副交感神経であり、遠心枝とは中枢神経系の指令を組織に伝える遠心性の神経枝を指す。
試験例1から、LNDPは脊髄のT5-L3分節から始まる交感神経の活動を調節することがわかった。脊髄のT5-L3分節のうち、T9-T10分節から始まる交感神経である副腎交感神経が副腎髄質を支配することが知られている。
副腎交感神経活動が高まれば、副腎髄質からのアドレナリンおよびノルアドレナリンの血中への放出が増加し、血中のグルコース濃度が高まることにより、運動、活動、興奮を誘導・持続させることができることから、LNDPの胃内投与が副腎交感神経遠心枝の活動(adrenal sympathetic nerve activity、ASNA)に与える効果を検討した。
12時間毎の明暗周期下に24℃の恒温動物室にて1週間以上飼育した体重約300gのWistar系雄ラットを使用した。実験当日は3時間絶食させた後ウレタン麻酔し、胃内投与用のカニューレを挿入した。その後に開腹して副腎交感神経の遠心枝を銀電極で吊り上げ、その電気活動を測定した。この測定値が落ち着いた時期にLNDPを0.1mg/mL含む水溶液1mL/300g体重を、カニューレを用いて胃内投与し、副腎交感神経の活動変化を電気生理学的に60分間測定した。対照実験としては水1mL/300g体重を胃内投与した時の下腹神経の活動変化を測定した。手術開始から測定終了までチューブを気管に挿入して気道を確保し、保温装置にて体温(ラット直腸温)を37.0±0.5℃に保つようにした。これらの神経活動のデータは5分間毎の5秒当たりの発火頻度(pulse/5 s)の平均値にて解析し刺激開始前5分間の平均値(0分値)を100%とした百分率で表した。なお、データから平均値±標準誤差を計算すると共に、群としての統計学的有意差の検定はANOVA with repeated measuresにより行い、経口胃内投与開始前(0分)の神経活動の絶対値間の統計学的有意差の検定はMann-Whitney U-testにより行った。
水1mL/300g体重を胃内投与した時にはASNAは殆ど変化せず、ASNA値は胃内投与35分後に最低値98.1±2.0%、60分後に最高値105.2±3.1%の値を取り、それ以外の測定期間中は、これらの値の間の値に止まった。これに対して、LNDPを0.1mg/mL含む水溶液を1mL/300g体重胃内投与した時にはASNAは徐々に上昇し、ASNA値は胃内投与50分後に最高値145.9±8.2%となり、それ以降はその付近の値に止まった(図7)。
これら2群の投与直前(0分)のASNAの絶対値の間には有意差は認められなかった。胃内投与後5分〜60分までの水投与群のASNAとLNDP投与群のASNAの変化率の間には有意差が認められた(P<0.0005, F=314.8 by ANOVA with repeated measures)。
以上より、LNDPは、経口投与により副腎交感神経の活動を促進することが確認された。よってLNDPは副腎髄質からのアドレナリンおよびノルアドレナリンの血中への放出を促進し、血中のグルコース濃度を高めることにより、運動、活動、興奮を誘導・持続させる能力を有する。
LNDPの白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動を高める作用が、実際にこの組織に貯蔵された中性脂肪を分解し血中に遊離脂肪酸として放出されるかどうか、ラット1群各6匹を用いて試験した。
12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24℃の恒温動物室にて1週間以上飼育した体重約300gのWistar系雄ラット(約9週齢)を使用し、実験3日前にペントバルビタール・ナトリウム(35mg/kg, ip)とケタミン塩酸塩(75mg/kg, ip)を用いる麻酔下に右頸静脈に採血用のカニューレを挿入しておいた。当日は餌を実験開始直前に取り除き、無麻酔下に静脈カニューレを用いて投与前の採血を行った後、LNDPを0.1mg/mL含む水溶液もしくは水1mL/300g体重を、胃内投与用ゾンデを用いて胃内に投与して、胃内投与後30分、60分、90分および120分後にそれぞれ採血した。採取した血液サンプル0.2mLにEDTA (300nmol/0.01mL EDTA)を混入し、遠心して血漿を採取した。血漿採取後直ちに血漿遊離脂肪酸濃度(Plasma FFA)を酵素法(NEFA C-テストワコーL、和光純薬工業社製)により測定した。データはLNDPもしくは水の胃内投与前のPlasma FFAの絶対値(0分値)を100%とした百分率で表した。なお、データから平均値±標準誤差を計算すると共に、群としての統計学的有意差の検定はANOVA with repeated measuresにより行い、胃内投与開始前(0分)のPlasma FFAの絶対値間の統計学的有意差の検定はMann-Whitney U-testにより行った。結果を図8に示す。
試験例2よりLNDPが下腹神経遠心枝の活動を促進することが、試験例3より骨盤内臓神経遠心枝の活動を抑制することが確認されたので、これらの神経支配を受ける臓器の一つである膀胱への影響を調べた。具体的には、LNDPが、実際に1回当たりの排尿量を増やすことにより1日当たりの排尿回数を減らし、頻尿の改善に寄与するかどうか、ラットを用いた自然排尿試験にて確認した。
軽度な頻尿症状を有する健康な40歳以上、65歳未満の男女14名を被験者として、LNDPの排尿回数への影響を無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー比較試験により検討した。試験食として、LNDPを含有する被験食品と、LNDPを含有しないプラセボ食品を用いて試験を行った。具体的には、7名ずつ2群に分けて、一つの群では、被験食品を14日間摂取させた後、ウォッシュアウト期間14日間を経て、プラセボ食品を14日間摂取させた。もう一つの群では、プラセボ食品を14日間摂取させた後、ウォッシュアウト期間14日間を経て、被験食品を14日間摂取させた。試験食には後述する錠剤を用い、試験食の摂取は、夕食後に1回4錠とした。後述するように、被験食品にはLNDPが1錠当たり0.6mg含まれているから、被験食品の摂取1回当たりに含まれるLNDPは2.4mgであり、被験食品を摂取する群の1日当たりのLNDPの摂取量も2.4mgとなる。試験期間中には、被験者に排尿回数や排尿時刻を記録した排尿日誌をつけてもらい、これを用いてLNDPの排尿回数への影響を評価した。
LNDPを1日に複数回摂取したときの排尿回数への影響を検討するため、軽度な頻尿症状を有する健康な40歳以上、65歳未満の男女12名を被験者として、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー比較試験を行った。試験食として、LNDPを含有する被験食品と、LNDPを含有しないプラセボ食品を用いて試験を行った。具体的には、6名ずつ2群に分けて、一つの群では、被験食品を14日間摂取させた後、ウォッシュアウト期間14日間を経て、プラセボ食品を14日間摂取させた。もう一つの群では、プラセボ食品を14日間摂取させた後、ウォッシュアウト期間14日間を経て、被験食品を14日間摂取させた。試験食には試験例7の錠剤を用い、試験食の摂取は、昼食後、夕食後に各々4錠ずつとした。被験食品にはLNDPが1錠当たり0.6mg含まれているから、被験食品の摂取1回当たりに含まれるLNDPは2.4mgであり、被験食品を摂取する群の1日当たりのLNDPの摂取量は4.8mgとなる。試験期間中には、被験者に排尿回数や排尿時刻を記録した排尿日誌をつけてもらい、これを用いてLNDPの排尿回数への影響を評価した。
Claims (23)
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、頻尿改善剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、蓄尿促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、抗肥満剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、体脂肪分解促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、自律神経活動調節剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、交感神経活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、白色脂肪組織交感神経活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、白色脂肪組織交感神経遠心枝の活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副腎交感神経活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副腎交感神経遠心枝の活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下腹神経活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下腹神経遠心枝の活動の促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、副交感神経活動の抑制剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、骨盤内臓神経活動の抑制剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、骨盤内臓神経遠心枝の活動の抑制剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、食欲抑制剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、下痢止剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、過敏性腸症候群改善剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、グリコーゲン分解促進剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、疲労回復剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、強心剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、気管支拡張剤。
- Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu又はその塩を有効成分として含む、アドレナリン及び/又はノルアドレナリン分泌促進剤。
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