JPWO2019183164A5 - - Google Patents
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Description
一態様では、本発明は、細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、センス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおける作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおける作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよびアンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドである、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、リガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つと３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡとの相補性領域を含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３）
少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、項目１または２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４）
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５）
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６）
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、３’末端に付着したリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８）
前記センス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目９）
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１０）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１１）
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、コンフォメーションが制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホラミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’－リン酸を含むヌクレオチド、５’－リン酸模倣体を含むヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド、および２－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオチド、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目３から１０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１２）
前記ヌクレオチド修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾である、項目１１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１３）
前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、項目１から１２までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１４）
前記相補性領域が、１９～３０ヌクレオチド長である、項目１から１３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１５）
前記相補性領域が、１９～２５ヌクレオチド長である、項目１４に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１６）
前記相補性領域が、２１～２３ヌクレオチド長である、項目１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１７）
各鎖が３０ヌクレオチド長以下である、項目１から１６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１８）
各鎖が独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、項目１から１７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１９）
各鎖が独立に、１９～２５ヌクレオチド長である、項目１８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２０）
各鎖が独立に、２１～２３ヌクレオチド長である、項目１８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２１）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドの３’突出を含む、項目１から２０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２２）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも２ヌクレオチドの３’突出を含む、項目２１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２３）
リガンドをさらに含む、項目１から６までおよび１１から２２までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２４）
前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡ作用剤の前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしている、項目２３に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２５）
前記リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、項目７または２４に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２６）
前記リガンドが、
である、項目２５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２７）
以下の概略図
に示されるリガンドとコンジュゲートしており、ＸがＯまたはＳである、項目２６に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２８）
ＸがＯである、項目２７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２９）
前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおけるアンチセンス配列のいずれか１つを含む、項目２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３０）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’ アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎ ｐ 、ｎ ｐ ’、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３１）
ｉが０である；ｊが０である；ｉが１である；ｊが１である；ｉおよびｊがどちらも０である；またはｉおよびｊがどちらも１である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３２）
ｋが０である；ｌが０である；ｋが１である；ｌが１である；ｋおよびｌがどちらも０である；またはｋおよびｌはどちらも１である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３３）
ＸＸＸがＸ’Ｘ’Ｘ’と相補的であり、ＹＹＹがＹ’Ｙ’Ｙ’と相補的であり、ＺＺＺがＺ’Ｚ’Ｚ’と相補的である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３４）
前記ＹＹＹモチーフが、前記センス鎖の切断部位またはその付近に存在する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３５）
前記Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフが、前記アンチセンス鎖の５’末端から１１位、１２位および１３位に存在する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３６）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩａ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩａ）によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３７）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｂ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｂ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
で表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３８）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｃ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｃ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３９）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｄ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｄ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４０）
前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、項目３０から３９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４１）
前記相補性領域が、１９～３０ヌクレオチド長である、項目３０から３９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４２）
前記相補性領域が、１９～２５ヌクレオチド長である、項目４１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４３）
前記相補性領域が、２１～２３ヌクレオチド長である、項目４２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４４）
各鎖が、３０ヌクレオチド長以下である、項目３０から４３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４５）
各鎖が、独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、項目３０から４３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４６）
前記ヌクレオチドに対する修飾が、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｃ－アリル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－デオキシ、２’－ヒドロキシル、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３０から４５までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４７）
前記ヌクレオチドに対する修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾である、項目４６に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４８）
前記Ｙ’が、２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾ヌクレオチドである、項目３０から４６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４９）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドの３’突出を含む、項目３０から４８までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５０）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも２ヌクレオチドの３’突出を含む、項目３０から４９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５１）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、少なくとも１つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結をさらに含む、項目３０から５０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５２）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の３’末端にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５３）
前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、項目５２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５４）
前記鎖が、前記センス鎖である、項目５２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５５）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の５’末端にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５６）
前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、項目５５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５７）
前記鎖が、前記センス鎖である、項目５５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５８）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の５’および３’末端の両方にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５９）
二重鎖のアンチセンス鎖の５’末端の１位の塩基対がＡＵ塩基対である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６０）
ｐ’＞０である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６１）
ｐ’＝２である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６２）
ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと相補的である、項目６１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６３）
ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと非相補的である、項目６１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６４）
前記センス鎖が合計２１ヌクレオチドを有し、前記アンチセンス鎖が合計２３ヌクレオチドを有する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６５）
少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６６）
全てのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、項目６５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６７）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６８）
前記リガンドが前記ｄｓＲＮＡ作用剤の前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしている、項目３０から６７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６９）
前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着している１つまたは複数のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、項目６８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７０）
前記リガンドが、
である、項目６９に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７１）
以下の概略図に示されるリガンド
とコンジュゲートしており、
ＸがＯまたはＳである、項目７０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７２）
ＸがＯである、項目７１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７３）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎ ｐ 、ｎ ｐ ’、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾がＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾がＹ’に対する修飾とは異なる）
で表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７４）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７５）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７６）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７７）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩａ）
（式中、
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
ＹＹＹおよびＹ’Ｙ’Ｙ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾である）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７８）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結、および３’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記センス鎖が、３’末端において一価、二価または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体とコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７９）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾ヌクレオチドである、項目７８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８０）
前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つを含む、項目２、３０、および７３から７９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８１）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙される作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、項目１から８０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８２）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含有する細胞。
（項目８３）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤の少なくとも一方の鎖をコードするベクター。
（項目８４）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含む、１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
（項目８５）
前記作用剤が、緩衝化されていない溶液中に製剤化される、項目８４に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記緩衝化されていない溶液が、生理食塩水または水である、項目８５に記載の医薬組成物。
（項目８７）
前記作用剤が、緩衝化された溶液を用いて製剤化されている、項目８４に記載の医薬組成物。
（項目８８）
前記緩衝化された溶液が、アセテート、シトレート、プロラミン、カーボネート、もしくはホスフェート、またはこれらの任意の組合せを含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目８９）
前記緩衝化された溶液が、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目９０）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）発現を阻害する方法であって、前記細胞を項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それにより、前記細胞におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害することを含む方法。
（項目９１）
前記細胞が対象内にある、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記対象がヒトである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３発現が、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％阻害される、またはＨＳＤ１７Ｂ１３発現の検出レベル未満に阻害される、項目９０から９２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記ヒト対象が、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患である、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓の炎症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、および肝細胞壊死からなる群から選択される、項目９５に記載の方法。
（項目９８）
対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害することを含む方法。
（項目９９）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置することを含む方法。
（項目１００）
ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止する方法であって、前記対象に、予防有効量の項目１から３１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目３４から３９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止することを含む方法。
（項目１０１）
脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させる方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、脂肪症を有する前記対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させることを含む方法。
（項目１０２）
脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害することを含む方法。
（項目１０３）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の肝臓における脂肪滴の蓄積を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している前記対象の肝臓における脂肪の蓄積を阻害することを含む方法。
（項目１０４）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している前記対象を処置することを含む方法。
（項目１０５）
ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止する方法であって、前記対象に、予防有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止することを含む方法。
（項目１０６）
脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させる方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、脂肪症を有する前記対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させることを含む方法。
（項目１０７）
脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、前記対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害することを含む方法。
（項目１０８）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤または前記医薬組成物の前記対象への投与により、ＨＳＤ１７Ｂ１３酵素活性の低下、ＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質蓄積の減少、ＰＮＰＬＡ３酵素活性の低下、ＰＮＰＬＡ３タンパク質蓄積の減少、ならびに／または対象の肝臓における脂肪の蓄積および／もしくは脂肪滴の増大の低減が引き起こされる、項目９１から１０７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患である、項目９９から１０８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪の蓄積、肝臓の炎症、肝線維症、脂肪性肝疾患（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、および肝細胞壊死からなる群から選択される、項目１０９に記載の方法。
（項目１１２）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記対象が肥満である、項目９１から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
追加的な治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目９１から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤を前記対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目９１から１１４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記作用剤を前記対象に静脈内、筋肉内、または皮下投与する、項目９１から１１５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３のレベルを決定することをさらに含む、項目９１から１１６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つの作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおける作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、リガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つと３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡとの相補性領域を含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３）
少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、項目１または２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４）
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５）
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６）
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、３’末端に付着したリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８）
前記センス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目９）
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１０）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１１）
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、コンフォメーションが制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホラミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’－リン酸を含むヌクレオチド、５’－リン酸模倣体を含むヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド、および２－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオチド、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目３から１０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１２）
前記ヌクレオチド修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾である、項目１１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１３）
前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、項目１から１２までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１４）
前記相補性領域が、１９～３０ヌクレオチド長である、項目１から１３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１５）
前記相補性領域が、１９～２５ヌクレオチド長である、項目１４に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１６）
前記相補性領域が、２１～２３ヌクレオチド長である、項目１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１７）
各鎖が３０ヌクレオチド長以下である、項目１から１６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１８）
各鎖が独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、項目１から１７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目１９）
各鎖が独立に、１９～２５ヌクレオチド長である、項目１８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２０）
各鎖が独立に、２１～２３ヌクレオチド長である、項目１８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２１）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドの３’突出を含む、項目１から２０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２２）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも２ヌクレオチドの３’突出を含む、項目２１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２３）
リガンドをさらに含む、項目１から６までおよび１１から２２までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２４）
前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡ作用剤の前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしている、項目２３に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２５）
前記リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、項目７または２４に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２６）
前記リガンドが、
である、項目２５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２７）
以下の概略図
に示されるリガンドとコンジュゲートしており、ＸがＯまたはＳである、項目２６に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２８）
ＸがＯである、項目２７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目２９）
前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおけるアンチセンス配列のいずれか１つを含む、項目２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３０）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’ アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎ ｐ 、ｎ ｐ ’、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３１）
ｉが０である；ｊが０である；ｉが１である；ｊが１である；ｉおよびｊがどちらも０である；またはｉおよびｊがどちらも１である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３２）
ｋが０である；ｌが０である；ｋが１である；ｌが１である；ｋおよびｌがどちらも０である；またはｋおよびｌはどちらも１である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３３）
ＸＸＸがＸ’Ｘ’Ｘ’と相補的であり、ＹＹＹがＹ’Ｙ’Ｙ’と相補的であり、ＺＺＺがＺ’Ｚ’Ｚ’と相補的である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３４）
前記ＹＹＹモチーフが、前記センス鎖の切断部位またはその付近に存在する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３５）
前記Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフが、前記アンチセンス鎖の５’末端から１１位、１２位および１３位に存在する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３６）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩａ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩａ）によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３７）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｂ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｂ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
で表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３８）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｃ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｃ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目３９）
式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩｄ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’（ＩＩＩｄ）
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
によって表される、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４０）
前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、項目３０から３９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４１）
前記相補性領域が、１９～３０ヌクレオチド長である、項目３０から３９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４２）
前記相補性領域が、１９～２５ヌクレオチド長である、項目４１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４３）
前記相補性領域が、２１～２３ヌクレオチド長である、項目４２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４４）
各鎖が、３０ヌクレオチド長以下である、項目３０から４３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４５）
各鎖が、独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、項目３０から４３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４６）
前記ヌクレオチドに対する修飾が、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｃ－アリル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－デオキシ、２’－ヒドロキシル、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３０から４５までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４７）
前記ヌクレオチドに対する修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾である、項目４６に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４８）
前記Ｙ’が、２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾ヌクレオチドである、項目３０から４６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目４９）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも１ヌクレオチドの３’突出を含む、項目３０から４８までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５０）
少なくとも一方の鎖が、少なくとも２ヌクレオチドの３’突出を含む、項目３０から４９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５１）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、少なくとも１つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結をさらに含む、項目３０から５０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５２）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の３’末端にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５３）
前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、項目５２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５４）
前記鎖が、前記センス鎖である、項目５２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５５）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の５’末端にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５６）
前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、項目５５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５７）
前記鎖が、前記センス鎖である、項目５５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５８）
前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、一方の鎖の５’および３’末端の両方にある、項目５１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目５９）
二重鎖のアンチセンス鎖の５’末端の１位の塩基対がＡＵ塩基対である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６０）
ｐ’＞０である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６１）
ｐ’＝２である、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６２）
ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと相補的である、項目６１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６３）
ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと非相補的である、項目６１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６４）
前記センス鎖が合計２１ヌクレオチドを有し、前記アンチセンス鎖が合計２３ヌクレオチドを有する、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６５）
少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６６）
全てのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、項目６５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６７）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、項目３０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６８）
前記リガンドが前記ｄｓＲＮＡ作用剤の前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしている、項目３０から６７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目６９）
前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着している１つまたは複数のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、項目６８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７０）
前記リガンドが、
である、項目６９に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７１）
以下の概略図に示されるリガンド
とコンジュゲートしており、
ＸがＯまたはＳである、項目７０に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７２）
ＸがＯである、項目７１に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７３）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎ ｐ 、ｎ ｐ ’、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾がＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾がＹ’に対する修飾とは異なる）
で表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７４）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７５）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７６）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －（ＸＸＸ） ｉ －Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －（ＺＺＺ） ｊ －Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’） ｋ －Ｎ ｂ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’） ｌ －Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７７）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ ’－Ｎ ａ ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ ’－ｎ ｑ ’５’（ＩＩＩａ）
（式中、
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、それぞれが存在してもしなくてもよく、独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’が隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
ＹＹＹおよびＹ’Ｙ’Ｙ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾である）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である、
ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７８）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結、および３’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記センス鎖が、３’末端において一価、二価または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体とコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目７９）
前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾ヌクレオチドである、項目７８に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８０）
前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つを含む、項目２、３０、および７３から７９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８１）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙される作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、項目１から８０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
（項目８２）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含有する細胞。
（項目８３）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤の少なくとも一方の鎖をコードするベクター。
（項目８４）
項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含む、１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
（項目８５）
前記作用剤が、緩衝化されていない溶液中に製剤化される、項目８４に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記緩衝化されていない溶液が、生理食塩水または水である、項目８５に記載の医薬組成物。
（項目８７）
前記作用剤が、緩衝化された溶液を用いて製剤化されている、項目８４に記載の医薬組成物。
（項目８８）
前記緩衝化された溶液が、アセテート、シトレート、プロラミン、カーボネート、もしくはホスフェート、またはこれらの任意の組合せを含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目８９）
前記緩衝化された溶液が、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目９０）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）発現を阻害する方法であって、前記細胞を項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それにより、前記細胞におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害することを含む方法。
（項目９１）
前記細胞が対象内にある、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記対象がヒトである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３発現が、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％阻害される、またはＨＳＤ１７Ｂ１３発現の検出レベル未満に阻害される、項目９０から９２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記ヒト対象が、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患である、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓の炎症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、および肝細胞壊死からなる群から選択される、項目９５に記載の方法。
（項目９８）
対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害することを含む方法。
（項目９９）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置することを含む方法。
（項目１００）
ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止する方法であって、前記対象に、予防有効量の項目１から３１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目３４から３９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止することを含む方法。
（項目１０１）
脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させる方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、脂肪症を有する前記対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させることを含む方法。
（項目１０２）
脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害することを含む方法。
（項目１０３）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の肝臓における脂肪滴の蓄積を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している前記対象の肝臓における脂肪の蓄積を阻害することを含む方法。
（項目１０４）
ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している前記対象を処置することを含む方法。
（項目１０５）
ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止する方法であって、前記対象に、予防有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載の作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状を防止することを含む方法。
（項目１０６）
脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させる方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、脂肪症を有する前記対象における慢性肝疾患の発症リスクを低下させることを含む方法。
（項目１０７）
脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から８１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤または項目８４から８９までのいずれか一項に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を投与し、それにより、前記対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪を阻害することを含む方法。
（項目１０８）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤または前記医薬組成物の前記対象への投与により、ＨＳＤ１７Ｂ１３酵素活性の低下、ＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質蓄積の減少、ＰＮＰＬＡ３酵素活性の低下、ＰＮＰＬＡ３タンパク質蓄積の減少、ならびに／または対象の肝臓における脂肪の蓄積および／もしくは脂肪滴の増大の低減が引き起こされる、項目９１から１０７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患である、項目９９から１０８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、肝臓における脂肪の蓄積、肝臓の炎症、肝線維症、脂肪性肝疾患（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、および肝細胞壊死からなる群から選択される、項目１０９に記載の方法。
（項目１１２）
前記慢性線維炎症性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記対象が肥満である、項目９１から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
追加的な治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目９１から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記ｄｓＲＮＡ作用剤を前記対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目９１から１１４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記作用剤を前記対象に静脈内、筋肉内、または皮下投与する、項目９１から１１５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３のレベルを決定することをさらに含む、項目９１から１１６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つの作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つにおける作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、リガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
Claims (51)
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡとの相補性領域を含み、前記相補性領域が、配列番号４４９９に由来する、３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡとの相補性領域を含み、前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、および１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つと３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ｄｓＲＮＡ作用剤が少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含み、必要に応じて、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、または前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、３’末端に付着したリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。 - 前記センス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含み、必要に応じて、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、または前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、請求項５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、デオキシ－ヌクレオチド、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、アンロックドヌクレオチド、コンフォメーションが制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’－アミノ修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アリル修飾ヌクレオチド、２’－Ｃ－アルキル修飾ヌクレオチド、２’－ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、２’－メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’－Ｏ－アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホラミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、５’－リン酸を含むヌクレオチド、５’－リン酸模倣体を含むヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド、および２－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオチド、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４から６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ヌクレオチド修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾である、請求項７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記相補性領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長、１９～３０ヌクレオチド長、１９～２５ヌクレオチド長、または２１～２３ヌクレオチド長である、請求項１、３から４までおよび７から８までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 各鎖が３０ヌクレオチド長以下である、各鎖が独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、各鎖が独立に、１９～２５ヌクレオチド長である、または各鎖が独立に、２１～２３ヌクレオチド長である、請求項１から９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 少なくとも一方の鎖が３’突出を含み、前記３’突出が、少なくとも１ヌクレオチド、少なくとも２ヌクレオチドまたは２ヌクレオチドを含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- リガンドをさらに含み、必要に応じて、前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡ作用剤の前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしており、必要に応じて、前記リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体を含み、必要に応じて、前記リガンドが、
を含む、請求項１から４までおよび７から１１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - 以下の概略図
に示されるリガンドとコンジュゲートしており、ＸがＯまたはＳであり、必要に応じて、ＸがＯである、請求項１２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - 前記相補性領域が、表２、３、７、８、１０、１１、および１３のいずれか１つにおけるアンチセンス配列のいずれか１つを含む、請求項３に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎｐ－Ｎａ－（ＸＸＸ）ｉ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－（ＺＺＺ）ｊ－Ｎａ－ｎｑ３’
アンチセンス：３’ｎｐ’－Ｎａ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’）ｋ－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’）ｌ－Ｎａ’－ｎｑ’５’
（式中、
ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各ＮａおよびＮａ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各ＮｂおよびＮｂ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎｐ、ｎｐ’、ｎｑ、およびｎｑ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し；
Ｎｂに対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎｂ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なる）
によって表され、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。 - ｉが０である；ｊが０である；ｉが１である；ｊが１である；ｉおよびｊがどちらも０である；またはｉおよびｊがどちらも１である、かつ／またはｋが０である；ｌが０である；ｋが１である；ｌが１である；ｋおよびｌがどちらも０である；またはｋおよびｌはどちらも１である、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- ＸＸＸがＸ’Ｘ’Ｘ’と相補的であり、ＹＹＹがＹ’Ｙ’Ｙ’と相補的であり、ＺＺＺがＺ’Ｚ’Ｚ’と相補的である、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ＹＹＹモチーフが、前記センス鎖の切断部位またはその付近に存在する、かつ／または前記Ｙ’Ｙ’Ｙ’モチーフが、前記アンチセンス鎖の５’末端から１１位、１２位および１３位に存在する、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 式（ＩＩＩ）が、
（ａ）式（ＩＩＩａ）：
センス：５’ｎｐ－Ｎａ－ＹＹＹ－Ｎａ－ｎｑ３’
アンチセンス：３’ｎｐ’－Ｎａ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎａ’－ｎｑ’５’；
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）；
（ｃ）式（ＩＩＩｃ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
（ｄ）式（ＩＩＩｄ）：
センス：５’ｎ ｐ －Ｎ ａ －ＸＸＸ－Ｎ ｂ －ＹＹＹ－Ｎ ｂ －ＺＺＺ－Ｎ ａ －ｎ ｑ ３’
アンチセンス：３’ｎ ｐ’ －Ｎ ａ’ －Ｘ’Ｘ’Ｘ’－Ｎ ｂ’ －Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎ ｂ’ －Ｚ’Ｚ’Ｚ’－Ｎ ａ’ －ｎ ｑ’ ５’
（式中、各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、１～５個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、２～１０個の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す）
によって表される、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードする前記ｍＲＮＡの部分と実質的に相補的な領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長、１９～３０ヌクレオチド長、１９～２５ヌクレオチド長、または２１～２３ヌクレオチド長である、請求項１５から１９までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 各鎖が、３０ヌクレオチド長以下であり、必要に応じて、各鎖が、独立に、１９～３０ヌクレオチド長である、請求項１５から２０までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ヌクレオチドに対する修飾が、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｃ－アリル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－デオキシ、２’－ヒドロキシル、およびこれらの組合せからなる群から選択され、必要に応じて、前記ヌクレオチドに対する修飾が、２’－Ｏ－メチルおよび／または２’－フルオロ修飾であり、必要に応じて、各Ｙ’が、２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾ヌクレオチドである、請求項１５から２１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 少なくとも一方の鎖が３’突出を含み、前記３’突出が、少なくとも１ヌクレオチド、少なくとも２ヌクレオチドまたは２ヌクレオチドを含む、請求項１５から２２までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、少なくとも１つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結をさらに含み、必要に応じて、前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、前記アンチセンス鎖の３’末端、前記センス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の５’末端および／または前記センス鎖の５’末端にある、請求項１５から２３までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記ホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間連結が、少なくとも一方の鎖の５’末端および３’末端の両方にある、請求項２４に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記アンチセンス鎖の５’末端のヌクレオチドが、前記センス鎖のヌクレオチドとＡＵ塩基対を形成する、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- ｐ’＞０またはｐ’＝２である、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- （ａ）ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと相補的である、または（ｂ）ｑ’＝０、ｐ＝０、ｑ＝０であり、ｐ’突出ヌクレオチドが標的ｍＲＮＡと非相補的である、請求項２７に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記センス鎖が合計２１ヌクレオチドを有し、前記アンチセンス鎖が合計２３ヌクレオチドを有する、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- （ａ）ｎｐ’の少なくとも１つのヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、または（ｂ）ｎ ｐ ’の全てのヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結している、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記センス鎖のヌクレオチドの全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、請求項１５に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記リガンドが前記センス鎖の３’末端とコンジュゲートしており、必要に応じて、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着している１つまたは複数のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体を含み、必要に応じて、前記リガンドが、
を含む、請求項１５から３１までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - 以下の概略図に示されるリガンド
とコンジュゲートしており、
ＸがＯまたはＳであり、必要に応じて、ＸがＯである、請求項３２に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。 - 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、アンチセンス鎖と実質的に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡの一部と実質的に相補的な領域を含み、各鎖が、約１４～約３０ヌクレオチド長である、ｄｓＲＮＡ作用剤であり、式（ＩＩＩ）：
センス：５’ｎｐ－Ｎａ－（ＸＸＸ）ｉ－Ｎｂ－ＹＹＹ－Ｎｂ－（ＺＺＺ）ｊ－Ｎａ－ｎｑ３’
アンチセンス：３’ｎｐ’－Ｎａ’－（Ｘ’Ｘ’Ｘ’）ｋ－Ｎｂ’－Ｙ’Ｙ’Ｙ’－Ｎｂ’－（Ｚ’Ｚ’Ｚ’）ｌ－Ｎａ’－ｎｑ’５’（ＩＩＩ）
（式中、
（ａ）ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
ｐ、ｐ’、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
各ＮａおよびＮａ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各ＮｂおよびＮｂ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
各ｎｐ、ｎｐ’、ｎｑ、およびｎｑ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎｂに対する修飾がＹに対する修飾とは異なり、Ｎｂ’に対する修飾がＹ’に対する修飾とは異なり、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている；
（ｂ）ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’ヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なり、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしている；
（ｃ）ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’ヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なり、
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である；
（ｄ）ｉ、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立に、０または１であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’ヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
各Ｎ ｂ およびＮ ｂ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し；
ＸＸＸ、ＹＹＹ、ＺＺＺ、Ｘ’Ｘ’Ｘ’、Ｙ’Ｙ’Ｙ’、およびＺ’Ｚ’Ｚ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり；
Ｎ ｂ に対する修飾はＹに対する修飾とは異なり、Ｎ ｂ ’に対する修飾はＹ’に対する修飾とは異なり、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である；あるいは
（ｅ）ｉ＝０、ｊ＝０、ｋ＝０、ｌ＝０、およびｂ＝０であり；
各ｎ ｐ 、ｎ ｑ 、およびｎ ｑ ’は、存在してもしなくてもよく、それぞれ独立に、突出ヌクレオチドを表し；
ｐ、ｑ、およびｑ’は、それぞれ独立に、０～６であり；
ｎ ｐ ’＞０であり、少なくとも１つのｎ ｐ ’ヌクレオチドが隣接ヌクレオチドとホスホロチオエート連結によって連結しており；
各Ｎ ａ およびＮ ａ ’は、独立に、修飾されているかもしくは修飾されていない、またはその組合せである０～２５ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも２つの異なって修飾されたヌクレオチドを含み；
ＹＹＹおよびＹ’Ｙ’Ｙ’は、それぞれ独立に、３個の連続したヌクレオチドに対する３つの同一の修飾を有する１つのモチーフを表し、前記修飾は２’－Ｏ－メチルまたは２’－フルオロ修飾であり、
前記センス鎖が、少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含み；
前記センス鎖が、少なくとも１つのリガンドとコンジュゲートしており、前記リガンドが、一価、二価、または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体である）
で表される、ｄｓＲＮＡ作用剤。 - 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、
前記センス鎖が、配列番号１または２のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号８または９のヌクレオチド配列と３ヌクレオチド以下が異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、２’－Ｏ－メチル修飾および２’－フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、５’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結、および３’末端に２つのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、
前記センス鎖が、３’末端において一価、二価または三価の分枝リンカーを通じて付着した１つまたは複数のＧａｌＮＡｃ誘導体とコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。 - 前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか１つを含むＨＳＤ１７Ｂ１３をコードする前記ｍＲＮＡとの相補性領域を含む、請求項３、１５、および３４から３５までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、または１３のいずれか１つに列挙される作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項２から３６までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤。
- 請求項１から３７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含有する細胞。
- 請求項１から３７までのいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ作用剤を含む、１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、必要に応じて、前記作用剤が、緩衝化されていない溶液、生理食塩水、水、または緩衝化された溶液中に製剤化され、必要に応じて、前記緩衝化された溶液が、アセテート、シトレート、プロラミン、カーボネート、ホスフェート、リン酸緩衝食塩水、またはこれらの任意の組合せを含む、医薬組成物。
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）発現の阻害における使用のための、請求項３９に記載の医薬組成物であって、必要に応じて、前記細胞が対象内にあり、必要に応じて、前記対象がヒトであり、必要に応じて、前記ヒトが肥満である、医薬組成物。
- 前記ＨＳＤ１７Ｂ１３発現が、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％阻害される、またはＨＳＤ１７Ｂ１３発現の検出レベル未満に阻害される、請求項４０に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している、請求項４１に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する慢性線維炎症性肝疾患、肝臓の炎症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、または肝細胞壊死を含む、請求項４２に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現の阻害、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の処置、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状の防止、脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクの低下、脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪の阻害、あるいはＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害に罹患している対象の肝臓における脂肪滴の蓄積の阻害における使用のための、請求項３９に記載の医薬組成物。
- 対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現の阻害、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態に罹患している対象の処置、ＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の発現の低減が有益であると予想される疾患、障害または状態を有する対象における少なくとも１つの症状の防止、脂肪症を有する対象における慢性肝疾患の発症リスクの低下、脂肪症に罹患している対象における脂肪症から脂肪性肝炎への増悪の阻害、あるいはＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害に罹患している対象の肝臓における脂肪滴の蓄積の阻害の方法における使用のための、請求項３９に記載の医薬組成物、およびＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤またはＰＮＰＬＡ３遺伝子を標的とするｄｓＲＮＡ作用剤を含む医薬組成物を含む組み合わせ物。
- ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態を処置することが、ＨＳＤ１７Ｂ１３酵素活性の低下、ＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質蓄積の減少、ＰＮＰＬＡ３酵素活性の低下、ＰＮＰＬＡ３タンパク質蓄積の減少、ならびに／または前記対象の肝臓における脂肪の蓄積および／もしくは脂肪滴の増大の低減を含む、請求項４４に記載の使用のための医薬組成物または請求項４５に記載の組み合わせ物。
- 前記ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患、障害、または状態が、慢性線維炎症性肝疾患、肝臓における脂肪滴の蓄積および／または増大に関連する慢性線維炎症性肝疾患、肝臓における脂肪の蓄積、肝臓の炎症、肝線維症、脂肪性肝疾患（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、ＨＣＶ関連硬変症、薬物性肝障害、肝細胞壊死、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項４４または４６に記載の使用のための医薬組成物または請求項４５または４６に記載の組み合わせ物。
- 少なくとも１つの追加的な治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４４、４６または４７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または請求項４５から４７までのいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ｄｓＲＮＡ作用剤の用量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであり、必要に応じて、前記医薬組成物または前記組み合わせ物が、静脈内、筋肉内、または皮下投与のために製剤化されている、請求項４４および４６から４８までのいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または請求項４５から４８までのいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記対象におけるＨＳＤ１７Ｂ１３のレベルが決定されている、請求項４４および４６から４９までのいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物または請求項４５から４９までのいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 細胞における１７β－水酸化ステロイド脱水素酵素１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）作用剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、および１３のいずれか１つの作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が、表２、３、７、８、１０、１１、および１３のいずれか１つにおける作用剤のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全ておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記ｄｓＲＮＡ作用剤が、リガンドとコンジュゲートしている、ｄｓＲＮＡ作用剤。
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