JPWO2019172150A1 - ２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び不斉触媒並びに有機ホウ素化合物の製造方法 - Google Patents

２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び不斉触媒並びに有機ホウ素化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

下記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体。（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ５は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、それぞれが同一の基でも異なる基であってよい。Ｒ６は一価の置換基を示す。ｎは０〜２の整数を示す。）

Description

本発明は、２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び不斉触媒並びに有機ホウ素化合物、水素化化合物の製造方法に関するものである。
リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子は、遷移金属錯体を用いる触媒的不斉合成反応において重要な役割を果たしている。リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子としては、特許文献１に、１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体が提案されている。
特許文献２には、下記化学式（Ａ）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体が提案されている。このピラジン誘導体は、ピラジン骨格に由来して電子求引性が極めて高いため、一般に低収率となりやすい複素環へのリン原子の導入反応を非常に効率的におこなう事ができる。またこのピラジン誘導体のリン原子は電子密度が低くなっているという特徴を有するため、このピラジン誘導体を配位子とした金属錯体は、このような特徴が活かされる反応の触媒として用いるのが効果的である。ただし、リン原子上の電子密度の低下はわずかであり、触媒活性を損なうものではない。
また、非特許文献１には、下記化学式（Ｂ）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体が提案されている。
アリルホウ素化合物はカルボニル化合物とジアステレオ選択的に反応し、ホモアリルアルコールを与えるため、有機合成において有用な反応剤として知られている。また、光学活性な有機ホウ素化合物は、医薬品や液晶などの機能性材料の原料となるため重要な化合物である。
２００８年に報告された（Ｚ）−γ―シリルアリル炭酸エステルに対する不斉ボリル環化反応では配位子に特許文献２の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体を用いた時に、高いエナンチオ選択性でTrans-シクロプロパン骨格を有するホウ素化体が得られることが報告されている（非特許文献２参照）が、その一方で、Ｅ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応は報告例は少なく、また、特許文献２や非特許文献１の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体を配位子に用いた場合においても、充分な結果が得られていない。
該２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体は、空気による酸化に対して不活性であり、保存安定性が優れるという試薬として極めて有利な特徴を有しているため、更に不斉触媒の配位子として用いたときに、各種の性能の向上が要望されている。
特開２０００−３１９２８８号公報 ＵＳ２００７／０２１６１０Ａ１
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７７，４１８４−４１８８（２０１２） Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．４７，７４２４−７４２７（２００８）
従って、本発明の目的は、不斉触媒の配位子として有用な新規な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、それを配位子とする遷移金属錯体、該遷移金属錯体を用いた不斉触媒及び該不斉触媒を用いた有機ホウ素化合物及び水素化化合物の製造方法を提供することにある。
本発明は、下記一般式（１）で表されることを特徴とする２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を提供するものである。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ５は、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示し、それぞれが同一の基でも異なる基であってもよい。Ｒ６は一価の置換基を示し、ｎは、０〜２の整数を示す。）
また、本発明は、前記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を提供するものである。
また、本発明は、下記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を提供するものである。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
また、本発明は、下記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を提供するものである。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
また、本発明は、下記一般式（４）
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性な２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に、下記一般式（５ａ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行う、前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、下記一般式（４）
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、下記一般式（５ａ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される光学活性なホスフィン−ボランと、脱ボラン化剤とを含む液と塩基とを混合させて反応を行う前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、下記一般式（４）
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性な２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に、下記一般式（５ｂ）
（式中、Ｒ１は前記一般式（１）と同義。）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応（１）を行い、次いで脱ボラン化反応を行い、下記一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記一般式（１）と同義。）で表されるホスフィノピラジン誘導体を得、次いで、該一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に、下記一般式（７）
（式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記一般式（３）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応（２）を行って、次いで脱ボラン化反応（２）を行う、一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）〜（３）の何れかで表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を提供するものである。
また、本発明は、前記遷移金属錯体からなる不斉触媒を提供するものである。
また、本発明は、下記一般式（８）
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換シリル基又は置換シリルオキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノカルボキシ基、置換アルキルアミノカルボキシ基、アリールアミノカルボキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原子を示す。Ｅは脱離基であり、炭酸エステル基、カルボン酸エステル基、エーテル基、リン酸エステル基又はスルホン酸エステル基を示す。波線はトランス体及びシス体いずれもとり得ることを示す。）で表されるアリル化合物を、前記不斉触媒として銅金属錯体を用い、該不斉触媒の存在下に下記一般式（９）
（式中、Ｚは同一の又は異なる孤立電子対を有する原子を表し、隣り合うＺどうしをつなぐ点線は、Ｚに他の原子が結合していることを示す。隣り合うＺどうしは、他の原子を介して環を形成していてもよい。）で表されるジボロン化合物とのカップリング反応に付する、下記一般式（１０）又は下記一般式（１１）
（式中、Ｒ及びＺは前記一般式（８）及び（９）とそれぞれ同義。＊は不斉炭素原子であることを示す。波線はトランス体及びシス体いずれもとり得ることを表す。）で表される有機ホウ素化合物の製造方法を提供するものである。
以下、本発明を好ましい実施形態に基づいて説明する。
前記一般式（１）で表される本発明の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体において、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ１〜Ｒ４は、同一の基であっても異なる基であってもよい。
Ｒ１〜Ｒ４に係る直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１〜Ｒ４に係るシクロアルキル基としては、炭素数３〜１０のものが好ましく、特に炭素原子数３〜６のものがより好ましい。このようなシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかが、置換基を有するシクロアルキル基、置換基を有するアダマンチル基又は置換基を有するフェニル基の場合、該置換基としては、アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。置換基としてのアルキル基の炭素数としては、１〜１０が好ましく、１〜６がより好ましい。また、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかが、置換基を有するアルキル基である場合、該置換基としては、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４のいずれかが、置換基を有するアルキル基である場合、当該置換基としては、トリフルオロメチル基が挙げられる。
前記一般式（１）の式中のＲ５は置換されていてもよい炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基を示す。該アルキル基としては、直鎖状、分岐状及び環状のいずれであってもよいが、直鎖状及び分岐状のものが選択性の制御の点で好ましい。好ましいＲ５で表されるアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基等が挙げられる。また、Ｒ５はそれぞれが同一の基であっても異なる基であってもよい。Ｒ５が置換アルキル基である場合、その置換基としては、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがアルキル基である場合の当該アルキル基の置換基の例として前記で挙げたものが挙げられる。また、Ｒ５が置換フェニル基である場合、その置換基としては、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかがフェニル基である場合の当該フェニル基の置換基の例として前記で挙げたものが挙げられる。
前記一般式（１）の式中のＲ６は、一価の置換基を示す。Ｒ６としては、一価の置換基であれば、特に制限はないが、例えば、直鎖状又は分岐状であり且つ炭素数が１〜６のアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。一般式（１）の式中のｎは０〜２の整数を示す。
本発明において、前記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、不斉触媒の配位子として用いる観点から、光学活性体であることが好ましい。
該光学活性体としては、下記の一般式（２）又は一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体が、Ｃ２対称型構造、又は３象限遮蔽型Ｃ１対称構造であるために一般に効果的な不斉空間を構築できる配位子となることから好ましい。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体に係る化合物は、前記一般式（２）の式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎが、前記一般式（１）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の式中のそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎに相当し、また、Ｒ１＝Ｒ３、Ｒ２＝Ｒ４の関係にある化合物である。
前記一般式（２）の式中のＲ１及びＲ２は、置換されていてもよい分岐状アルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいシクロアルキル基と、置換されていてもよいメチル基の組み合わせであることが立体的なコントラストを生じるため、不斉触媒の配位子として用いる場合に有効な不斉空間を構築できることから好ましく、下記（i）〜（v）の何れかの組み合わせの基であることが特に好ましい。（i）〜（v）の各基は置換されていても非置換であってもよい。
（i）Ｒ１とＲ２がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
（ii）Ｒ１とＲ２がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
（iii）Ｒ１とＲ２が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
（iv）Ｒ１とＲ２がイソプロピル基とメチル基の組み合わせ。
（v）Ｒ１とＲ２が１―メチルシクロヘキシル基とメチル基の組み合わせ。
本発明において上記の理由から前記一般式（２）の式中のＲ１及びＲ２は、前記（i）〜（iii）の組み合わせであることが特に好ましい。
前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体に係る化合物は、前記一般式（３）の式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎが、前記一般式（１）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の式中のそれぞれＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎに相当し、また、Ｒ１＝Ｒ２の関係にある化合物である。
また、一般式（３）の式中のＲ１、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ１とＲ３及びＲ４の一方が置換されていてもよい分岐状アルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基であり、Ｒ３及びＲ４のうち他方が置換されていてもよいメチル基であることが、不斉触媒の配位子として用いる場合に立体的なコントラストを生じるため有効な不斉空間を構築できることから好ましく、特に下記(１)〜（１２）の何れかの組み合わせの基であることが好ましい。
（１）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
（２）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基（一般に「ｔｅｒｔ−オクチル基」と呼ばれることもある）とメチル基の組み合わせ。
（３）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
（４）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４がイソプロピル基とメチル基の組み合わせ。
（５）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
（６）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
（７）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
（８）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４がイソプロピル基とメチル基の組み合わせ。
（９）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
（１０）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
（１１）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
（１２）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４がイソプロピル基とメチル基の組み合わせ。
本発明において上記の理由から前記一般式（３）の式中のＲ１、Ｒ３及びＲ４は、特に前記（１）〜（９）の組み合わせであることが特に好ましい。
以下では、本発明に係る前記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法の例として、前記一般式（２）及び（３）で表される光学活性体の好適な製造方法をそれぞれ説明する。一般式（１）で表され式（２）又は（３）に該当しない誘導体も、同様の方法にて製造することができる。
前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体は、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化させた脱プロトン化物を、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に作用させて求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行うことにより製造することができる。
即ち、本発明の一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法は、下記の２つの工程を有するものである。
（Ａ１）求核置換反応を行う第Ａ１工程。
（Ａ２）脱ボラン化反応を行う第Ａ２工程。
第Ａ１工程は、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化させて得られた脱プロトン化物を、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に作用させ、求核置換反応を行って下記一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得る工程である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。）
第Ａ１工程では、前記の求核置換反応を行うために、まず、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を含む液（以下、「Ａ液」と言う）を調製し、Ａ液とは別に前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化した液（以下、「Ｂ液」と言う）を調製する。
前記Ａ液に係る２，３−ジハロゲノピラジン誘導体は下記一般式（４）で表される。
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）
前記一般式（４）の式中のＸはハロゲン原子であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらのうち、Ｘとしては、塩素原子が好ましい。また、前記一般式（４）の式中のＲ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（２）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の式中のＲ５、Ｒ６及びｎにそれぞれ相当し、Ｒ５は、置換されていてもよい炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基を示し、それぞれが同一の基でも異なる基であってよい。Ｒ６は一価の置換基を示し、ｎは、０〜２の整数を示す。
前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体は、例えば、下記反応スキームに従って化合物（１３）のキノキサリン骨格の５、８位をリチオ化し、次いで、リチオ化した化合物と、シリル化剤（１９）とを反応させることにより製造することができる（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１５、２１、１１０２等参照）。
（式中、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。）
Ａ液は溶液であってもスラリーであってもよい。Ａ液で用いることができる溶媒としては、例えば、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を溶解することができ、また、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対して不活性な溶媒が好ましく用いられる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。また、必ずしも完全に一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を溶解する必要はなく、スラリー状態からでも反応を開始することができる。
Ａ液中の前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体の濃度は、生産性と副反応の制御の観点から、０．１〜８０質量％とすることが好ましく、１〜３０質量％とすることが特に好ましい。
前記Ｂ液は、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化させた光学活性なホスフィン−ボラン化合物を含む溶液である。
前記Ｂ液に係る光学活性なホスフィン−ボランは下記一般式（５ａ）で表される。
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
前記一般式（５ａ）の式中のＲ１及びＲ２は、前記一般式（２）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の式中のそれぞれＲ１及びＲ２に相当し、Ｒ１及びＲ２は、置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。
前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランは、公知の方法によって製造することができる。一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランの製造方法としては、例えば特開２００１−２５３８８９号公報、特開２００３−３００９８８号公報、特開２００７−７０３１０号公報、特開２０１０−１３８１３６号公報及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，ｖｏｌ．６５，Ｐ４１８５−４１８８に記載された方法等が挙げられる。
前記Ｂ液の調製方法としては、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを溶媒に溶解した溶液と、塩基とを混合する方法が挙げられる。この混合により、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化を行うことができる。具体的な混合方法としては、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを含む液に、塩基を添加する方法が好ましく挙げられる。
前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを溶解する溶媒は、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン及び該ホスフィン−ボランから脱プロトン化により生成される光学活性なホスフィン化合物に対して不活性な溶媒であれば、特に制限なく用いることができる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。
Ｂ液の調製において、溶媒中の前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランの濃度は、反応性及び生産性を向上させる観点から、１〜８０質量％とすることが好ましく、５〜３０質量％とすることが特に好ましい。
Ｂ液の調製において、脱プロトン化に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、メチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブトキシカリウム、ヒューニッヒ塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
塩基の使用量は、経済性と反応性の観点並びに副反応の制御の観点から、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランに対する塩基のモル比で１．０〜２．０とすることが好ましく、１．０〜１．５とすることがより好ましい。
前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランと混合する際の前記塩基の温度は、経済性及びキラル純度の維持の観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−２０〜２０℃とすることがより好ましい。
前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランを含む液と、塩基とを混合することにより、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化が速やかに行われるが、必要に応じて脱プロトン化の反応を完結させるため塩基との混合終了後に引き続き熟成反応を行うことができる。また、脱プロトン化反応は必ずしも完結させる必要はない。前記一般式（４）であらわされる２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、脱プロトン化の反応の為の塩基が反応しない又は極端に遅い場合、２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と脱プロトン化された光学活性なホスフィン−ボランが反応しつつ、同時に脱プロトン化反応もおこるという、いわゆる平衡反応の形態でも前記一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。
第Ａ１工程での反応において、Ａ液とＢ液とを混合することで、求核置換反応を行って、前記一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。Ａ液とＢ液との混合方法は、Ａ液をＢ液へ添加する方法であってもよく、又はＢ液をＡ液へ添加する方法であってもよい。
Ａ液とＢ液との混合は、Ａ液中の前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対する、前記一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランから脱プロトン化されたホスフィン化合物のモル比で２．０〜４．０、特に２．０〜３．０となるように混合することが反応性と経済性の観点から好ましい。
また、Ａ液又はＢ液を他方へ添加して混合する場合、Ａ液又はＢ液の添加速度は、安定した品質のものを得る観点から一定速度で添加することが好ましい。
Ａ液又はＢ液を他方へ添加して混合する場合、Ａ液又はＢ液の添加温度は、光学純度が高いものを高収率で得られる観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−８０〜２０℃とすることがより好ましい。
Ａ液及びＢ液の混合後、必要により引続き求核置換反応を完結させるため熟成反応を行うことができる。この熟成反応を行う場合の反応温度は−８０〜５０℃、特に−２０〜３０℃とすることが光学純度が高い状態で効率的に反応を促進させる観点から好ましい。
第Ａ２工程は、第Ａ１工程で得られた一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を含む反応液と脱ボラン化剤とを混合し、一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体の脱ボラン化反応を行って前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を得る工程である。この混合方法としては、ホスフィノピラジン−ボラン誘導体を含む反応液に脱ボラン化剤を添加することが好ましく挙げられる。
前記脱ボラン化剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ４、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、好ましくはＴＭＥＤＡである。前記脱ボラン化剤の添加量としては、前記一般式（１２）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体に対し、通常２〜２０当量であることが好ましく、３〜１０当量であることがより好ましい。
前記脱ボラン化反応の反応温度は、−２０〜８０℃であることが好ましく、１０〜５０℃であることがより好ましい。また、脱ボラン化の反応時間は１０分以上であることが好ましく、１〜１０時間であることがより好ましい。
脱ボラン化反応により生成した前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体は、必要に応じて分液洗浄、抽出、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった精製作業に付してもよい。
また、前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体は、上記以外の方法として、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランと、脱ボラン化剤とを含む液（以下、「ａ液」と呼ぶことがある）と、塩基とを混合させて反応を行う方法により製造することができる。
なお、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランは、Ａ１工程で説明したものを用いることができる。
ａ液中の一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体の含有量は、ａ液全量に対して、１〜５０質量％、特に５〜２０質量％である。ａ液中の一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体の含有量が、上記範囲にあることにより、反応速度が速く、生産性に優れ、品質に優れたものが得られる点で好ましい。
また、ａ液中の一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボランの含有量は、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体１モルに対し、２．０〜４．０モル、特に２．１〜３．０モルであることが、経済性が高く、反応性が高くなる点で好ましい。
ａ液に用いられる脱ボラン化剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ４、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。ａ液中の脱ボラン化剤の含有量は、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン１モルに対して、２〜２０モル、特に２〜１０モルであることが、経済性が高く、反応性が高くなる点で好ましい。
ａ液は、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン及び脱ボラン化剤が溶媒に溶解されている又は分散されている溶液である。
ａ液に用いられる溶媒としては、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を溶解又は分散することができ且つ一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対して不活性な溶媒であれば、特に制限されるものではない。ａ液に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いられる。ａ液は、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン及び脱ボラン化剤が、溶媒に完全に溶解している溶液状であってもよいし、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体、一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン及び脱ボラン化剤の一部又は全部が、溶媒には溶解せず、分散したスラリー状であってよい。
ａ液と混合させる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、メチルマグネシウムブロミド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ヒューニッヒ塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、反応収率が優れ、品質が優れたものが得られる点で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
そして、ａ液と塩基とを混合させて反応を行い、一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を得る。
ａ液と塩基とを混合する方法としては、ａ液に塩基を添加する方法が好ましい。ａ液に塩基を添加する場合、塩基を溶解した溶液（以下、「ｂ液」と呼ぶことがある）をａ液に添加してもよいし、塩基を固体としてａ液に添加してもよい。本製造方法では、ａ液にｂ液を添加することが、反応を制御し易く、安定した品質のものが得られ易い点で好ましい。
ｂ液中の塩基の含有量は、特に制限されないが、ｂ液全量に対し、１〜５０質量％、特に５〜３０質量％であることが、反応性及び生産性が高い点で好ましい。
ｂ液に用いられる溶媒は、塩基を溶解することができ、不活性な溶媒であれば、特に制限されない。ｂ液に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いられる。
ａ液との混合に用いられる塩基の量は、ａ液中の一般式（５ａ）で表される光学活性なホスフィン−ボラン１モルに対して、１．０〜１．５モル、特に１．０〜１．２モルであることが、経済性が高く、反応性が高い点で好ましい。
また、固体の塩基を溶解させたｂ液をａ液に添加する場合又は液体の塩基をａ液に直接添加する場合、ａ液への塩基の添加速度は、副反応が起こらない範囲で反応熱が制御できれば、特に制限されないが、ａ液への塩基の添加速度は、安定した品質のものを得る観点から、一定速度とすることが好ましい。固体の塩基をａ液に直接添加する場合、反応熱の様子を見ながら固体の塩基を分割添加することが望ましい。
ａ液に塩基を添加するときのａ液の温度（反応液の温度）は、−２５〜１００℃の範囲であればよい。工業的に有利であるという点で、ａ液に塩基を添加するときのａ液の温度（反応液の温度）は、−２５〜５０℃が好ましく、−２５〜２０℃がより好ましい。
本製造方法では、ａ液と塩基とを混合した後、必要により、反応を完結させるために熟成を行うことができる。熟成を行う場合の熟成温度（反応液の温度）は、−２５〜１００℃の範囲であればよい。工業的に有利であるという点で、熟成を行う場合の熟成温度（反応液の温度）は、−２５〜８０℃が好ましく、−２５〜３０℃がより好ましい。
反応終了後、前記一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体は、必要に応じて分液洗浄、抽出、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった精製作業に付してもよい。
次に、本発明に係る前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の好適な製造方法を説明する。
本発明の一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法は、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを脱プロトン化させて得られた脱プロトン化物を前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に作用させて求核置換反応（１）を行い、次いで脱ボラン化反応（１）を行い前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を得、次いで、該一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させて求核置換反応（２）を行い、次いで脱ボラン化反応（２）を行うものである。
即ち、本発明の一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法は、下記の４つの工程を有するものである。
（Ｂ１）求核置換反応（１）を行う第Ｂ１工程。
（Ｂ２）脱ボラン化反応（１）を行う第Ｂ２工程。
（Ｂ３）求核置換反応（２）を行う第Ｂ３工程。
（Ｂ４）脱ボラン化反応（２）を行う第Ｂ４工程。
第Ｂ１工程は、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを脱プロトン化させた脱プロトン化物を、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に作用させて求核置換反応（１）を行い、下記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得る工程である。
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記一般式（１）と同義。）
第Ｂ１工程では、前記の求核置換反応（１）を行うために、まず、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を含む液（以下、「Ｃ液」と言う）を調製し、Ｃ液とは別に前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを脱プロトン化した液（以下、「Ｄ液」と言う）を調製する。
前記Ｃ液に係る２，３−ジハロゲノピラジン誘導体は前記一般式（４）で表され、前述した第Ａ１工程と同じものを用いることができる。
Ｃ液は溶液であってもスラリーであってもよい。Ｃ液で用いることができる溶媒としては、例えば、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を溶解することができ、また、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対して不活性な溶媒が好ましく用いられる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。また、必ずしも完全に一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を溶解する必要はなく、スラリー状態からでも反応を開始することができる。
Ｃ液中の前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体の濃度は、０．１〜８０質量％、特に１〜５０質量％とすることが生産性と副反応の制御の観点から好ましい。
前記Ｄ液は、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを脱プロトン化させたホスフィン−ボラン化合物を含む溶液である。
前記Ｄ液に係るホスフィン−ボランは下記一般式（５ｂ）で表される。
（式中、Ｒ１は前記一般式（１）と同義。）
前記一般式（５ｂ）の式中のＲ１は、前記一般式（３）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の式中のＲ１に相当し、Ｒ１は置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。
前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランは、公知の方法によって製造することができる。一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの製造方法としては、例えば特開２００１−２５３８８９号公報、特開２００３−３００９８８号公報、特開２００７−７０３１０号公報、特開２０１０−１３８１３６号公報及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，ｖｏｌ．６５，Ｐ４１８５−４１８８等に記載された方法が挙げられる。
前記Ｄ液の調製方法としては、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを溶媒に溶解した液と、塩基とを混合する方法が挙げられ、この混合により、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化を行うことができる。この混合方法としては、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを溶媒に溶解した液に塩基を添加する方法が好ましく挙げられる。
前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを溶解する溶媒は、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボラン及び該ホスフィン−ボランから脱プロトン化により生成されるホスフィン化合物に対して不活性な溶媒であれば、特に制限なく用いることができる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。
Ｄ液の調製において、溶媒中の前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの濃度は、反応性及び生産性の観点から、１〜８０質量％とすることが好ましく、５〜３０質量％とすることがより好ましい。
Ｄ液の調製において、脱プロトン化に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、メチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブトキシカリウム、ヒューニッヒ塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
塩基の使用量は、経済性と反応性の観点並びに副反応の制御の観点から、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランに対する塩基のモル比で１．０〜２．０とすることが好ましく、１．０〜１．５とすることがより好ましい。
前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを含む液と混合する際の前記塩基の温度は、経済性及び副反応制御の観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−２０〜２０℃とすることがより好ましい。
前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランを含む液と、塩基とを混合することにより、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化が速やかに行われるが、必要に応じて脱プロトン化の反応を完結させるため塩基との混合終了後に引き続き熟成反応を行うことができる。また、脱プロトン化反応は必ずしも完結させる必要はない。前記一般式（４）であらわされる２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と脱プロトン化の反応の為の塩基が反応しない又は極端に遅い場合、２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、脱プロトン化されたホスフィン−ボランが反応しつつ、同時に脱プロトン化反応もおこるという、いわゆる平衡反応の形態でも前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。
第Ｂ１工程での反応において、Ｃ液とＤ液とを混合することで求核置換反応（１）を行って、前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。Ｃ液とＤ液との混合方法としては、Ｃ液をＤ液へ添加する方法であってもよく、又はＤ液をＣ液へ添加する方法であってもよい。
効率的に反応を進行させる観点から、Ｃ液及びＤ液の混合は、Ｃ液中の前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対する、前記一般式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランから脱プロトン化されたホスフィン化合物のモル比で１．０〜２．０となるように行うことが好ましく、１．０〜１．５となるように行うことがより好ましい。
また、Ｃ液又はＤ液を他方へ添加して両者を混合する場合、Ｃ液又はＤ液の添加速度は、安定した品質のものを得る観点から一定速度で添加することが好ましい。
Ｃ液又はＤ液を他方へ添加して両者を混合する場合、Ｃ液又はＤ液の添加温度は、副反応を制御しつつ高収率で目的物を得る観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−８０〜２０℃とすることがより好ましい。
Ｃ液及びＤ液の混合後、必要により引続き求核置換反応（１）を完結させるため熟成反応を行うことができる。この熟成反応を行う場合の反応温度は、効率的な反応と副反応の制御の観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−２０〜５０℃とすることがより好ましい。
求核置換反応（１）終了後、必要により分液洗浄、抽出、蒸留、脱溶媒等の常法の精製を行い、好ましくは溶媒を除去して前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得る。
第Ｂ２工程は、第Ｂ１工程で得られた前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を脱ボラン化剤により溶媒中で脱ボラン化反応（１）させて下記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を得る工程である。
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記一般式（１）と同義。）
第Ｂ２工程で用いることができる脱ボラン化剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ４、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、好ましくはＴＭＥＤＡである。前記脱ボラン化剤の添加量としては、前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体に対し、通常２〜１０当量であることが好ましく、更に好ましくは３〜５当量である。
第Ｂ２工程で用いることができる溶媒としては、前記一般式（１４）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を溶解することができ、該ホスフィノピラジン−ボラン誘導体及び生成する一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に対して不活性な溶媒であれば特に制限なく用いることができる。例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。
前記脱ボラン化反応（１）の反応温度は、効率的に反応をおこなう観点から、−２０〜８０℃とすることが好ましく、１０〜５０℃とすることがより好ましい。また脱ボラン化反応（１）の反応時間は、１０分以上であることが好ましく、１〜１０時間であることがより好ましい。
脱ボラン化反応（１）の終了後、必要により、分液洗浄、抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留、脱溶媒等の常法の精製を行い、好ましくは溶媒を除去して前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を得る。
第Ｂ３工程は、第Ｂ２工程で得られた前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化させた脱プロトン化物を作用させ、求核置換反応（２）を行って下記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得る工程である。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及び＊は前記一般式（３）と同義）
第Ｂ３工程では、求核置換反応（２）を行うために、まず、前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を含む液（以下、「Ｅ液」と言う）を調製し、Ｅ液とは別に前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化した液（以下、「Ｆ液」と言う）を調製する。
Ｅ液は溶液であってもスラリーであってもよい。Ｅ液で用いることができる溶媒としては、例えば、前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を溶解することができ、また、前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に対して不活性な溶媒が好ましく用いられる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。また、必ずしも完全に一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体を溶解する必要はなく、スラリー状態からでも反応を開始することができる。
Ｅ液中の前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体の濃度は、生産性と副反応の制御の観点から、１〜８０質量％とすることが好ましく、１〜３０質量％とすることがより好ましい。
前記Ｆ液は、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを脱プロトン化させた光学活性なホスフィン−ボラン化合物を含む溶液である。
前記Ｆ液に係る光学活性なホスフィン−ボランは下記一般式（７）で表される。
（式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記一般式（３）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。）
前記一般式（７）の式中のＲ３及びＲ４は、前記一般式（３）の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の式中のＲ３及びＲ４にそれぞれ相当し、Ｒ３及びＲ４は置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。
前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランは、公知の方法によって製造することができる。一般式（７）で表されるホスフィン−ボランの製造方法としては、例えば特開２００１−２５３８８９号公報、特開２００３−３００９８８号公報、特開２００７−７０３１０号公報、特開２０１０−１３８１３６号公報及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，ｖｏｌ．６５，Ｐ４１８５−４１８８等に記載された方法が挙げられる。
前記Ｆ液の調製方法としては、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを溶媒に溶解した液と、塩基とを混合する方法が挙げられ、この混合により、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化を行うことができる。この混合方法としては、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを溶媒に溶解した液に塩基を添加する方法が好ましく挙げられる。
前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを溶解する溶媒は、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボラン及び該光学活性なホスフィン−ボランから脱プロトン化により生成される光学活性なホスフィン化合物に対して不活性な溶媒であれば、特に制限なく用いることができる。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。
Ｆ液の調製において、溶媒中の前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランの濃度は、反応性及び生産性の向上の観点から、１〜８０質量％とすることが好ましく、５〜３０質量％とすることがより好ましい。
Ｆ液の調製において、脱プロトン化に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、メチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブトキシカリウム、ヒューニッヒ塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
塩基の使用量は、経済性と反応性の観点並びに副反応の制御の観点から、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランに対する塩基のモル比で１．０〜２．０とすることが好ましく、１．０〜１．５とすることがより好ましい。
前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを含む液と混合する際の前記塩基の温度は、経済性及びキラル純度の維持の観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−２０〜２０℃とすることがより好ましい。
前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランを含む液と、塩基とを混合することにより、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化が速やかに行われるが、必要に応じて脱プロトン化の反応を完結させるため塩基との混合終了後に引き続き熟成反応を行うことができる。また、脱プロトン化反応は必ずしも完結させる必要はない。前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体と、脱プロトン化の反応の為の塩基が反応しない又は極端に遅い場合、ホスフィノピラジン誘導体と脱プロトン化された光学活性なホスフィン−ボランが反応しつつ、同時に脱プロトン化反応もおこるという、いわゆる平衡反応の形態でも前記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。
第Ｂ３工程での反応において、Ｅ液とＦ液とを混合することで求核置換反応（２）を行って、前記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得ることができる。Ｅ液とＦ液との混合方法としては、Ｅ液をＦ液へ添加する方法であってもよく、又はＦ液をＥ液へ添加する方法であってもよい。
経済性と反応性の観点から、Ｅ液及びＦ液の混合は、Ｅ液中の前記一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に対する、前記一般式（７）で表される光学活性なホスフィン−ボランから脱プロトン化された光学活性なホスフィン化合物のモル比で１．０〜２．０となるように行うことが好ましく、１．０〜１．５となるように行うことがより好ましい。
またＥ液又はＦ液を他方へ添加して両者を混合する場合、Ｅ液又はＦ液の他方への添加速度は、安定した品質のものを得る観点から一定速度で添加することが好ましい。
Ｅ液又はＦ液を他方へ添加して両者を混合する場合、Ｅ液又はＦ液の添加温度は、光学純度が高いものを高収率で得られる観点から、−８０〜５０℃とすることが好ましく、−８０〜２０℃とすることがより好ましい。
Ｅ液及びＦ液の混合後、必要により引続き求核置換反応（２）を完結させるため熟成反応を行うことができる。この熟成反応を行う場合の反応温度は−８０〜５０℃、特に−２０〜３０℃とすることが、光学純度が高い状態で効率的に反応を促進させる観点から好ましい。
求核置換反応（２）終了後、必要により分液洗浄、抽出、蒸留、脱溶媒等の常法の精製を行い、好ましくは溶媒を除去して前記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を得る。
第Ｂ４工程は、第Ｂ３工程で得られた前記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体を脱ボラン化剤により溶媒中で脱ボラン化反応（２）させて目的とする前記一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る工程である。
第Ｂ４工程で用いることができる脱ボラン化剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ４、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、好ましくはＴＭＥＤＡである。前記脱ボラン化剤の添加量としては、前記一般式（１５）で表される光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体に対し、通常２〜１０当量であることが好ましく、更に好ましくは３〜５当量である。
第Ｂ４工程で用いることができる溶媒としては、前記一般式（１５）で表されるホスフィノピラジン−ボラン誘導体を溶解することができ、該ホスフィノピラジン−ボラン誘導体及び生成する一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体に対して不活性な溶媒であれば特に制限なく用いることができる。例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙がられ、これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。
前記脱ボラン化反応（２）の反応温度は、光学純度が高い状態で効率的に反応を促進させる観点から、−２０〜８０℃とすることが好ましく、１０〜５０℃とすることがより好ましい。また、脱ボラン化反応（２）の反応時間は、１０分以上であることが好ましく、１〜１０時間であることがより好ましい。
脱ボラン化反応（２）の終了後、必要により、分液洗浄、抽出、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーの常法の精製を行って目的とする前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を得る。
上記で述べた一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法では、一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に、式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させた後、脱ボラン化して、得られた式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に前記式（７）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させていた。しかし、その代わりに式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対し、先に式（７）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ、芳香族求核置換反応及び脱ボラン化反応を行ってもよい。その場合は、次いで、得られたホスフィノピラジン誘導体に対し、式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させて芳香族求核置換反応及び脱ボラン化反応を行うことにより、式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る。
しかしながら、上記の通り、式（４）の誘導体に、まず、式（５ｂ）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させることで、式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を光学純度を高めて得ることができるため、好ましい。
また上述した一般式（３）で表される誘導体の製造方法において（Ｂ１）及び（Ｂ２）工程と（Ｂ３）及び（Ｂ４）及び（Ｂ）工程の何れか一方又は両方の代わりに、式（２）で表される誘導体の製造方法で説明した２，３−ジハロゲノピラジン誘導体、光学活性なホスフィン−ボラン及び脱ボラン化剤を含む液と塩基とを混合する方法を用いてもよい。
本発明に係る前記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体は、配位子として、遷移金属と共に錯体を形成することができる。この遷移金属錯体は不斉合成触媒として有用なものである。不斉合成としては、例えば、特にＥ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応やエナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応等の不斉ホウ素化反応、デヒドロアミノ酸の不斉水素化反応、Ｃ−Ｃ結合やＣ−Ｎ結合を伴う不斉カップリング反応、不斉ヒドロシリル化反応、不斉マイケル反応等が挙げられる。
錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄、銅等が挙げられ、好ましくはロジウム金属又は銅金属である。
一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を配位子としてロジウム金属と共に錯体を形成させる方法としては、例えば、実験化学講座 第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行 第１８巻 ３２７〜３５３頁）に記載されている方法に従えばよく、例えば、一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体と、ビス（シクロオクタン−１，５−ジエン）ロジウムヘキサフルオロアンチモン酸塩、ビス（シクロオクタン−１，５−ジエン）ロジウムテトラフルオロホウ酸塩等と反応させることにより、ロジウム錯体を製造することができる。
一般式（１）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子としてパラジウム金属と共に錯体を形成させる方法としては、 例えば“Ｙ．Ｕｏｚｕｍｉ ａｎｄ Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，９８８７．”に記載の方法に従い、例えば、一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体と、π−アリルパラジウムクロリドを反応させることにより、パラジウム錯体を製造することができる。
一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を配位子として銅金属と共に錯体を形成させる方法としては、例えば、一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体と銅（Ｉ）塩とを溶媒中で混合することにより、容易に製造することができる。銅（Ｉ）塩としては、例えば、ＣｕＦ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＰＦ６、ＣｕＢＰｈ４、ＣｕＢＦ４、ＣｕＯＡｃ、Ｃｕ（ＯｔＢｕ）、ＣｕＢＦ４（ＭｅＣＮ）４等が挙げられる。
一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を配位子として銅金属と共に錯体を形成させた銅金属錯体（以下、単に「銅金属錯体」ということがある）は、特にＥ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応やエナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応等の不斉ホウ素化反応の不斉触媒として有用である。
本発明に係る有機ホウ素化合物の製造方法は、本発明の銅金属錯体を不斉触媒として用いてcis-選択的な不斉ボリル環化反応やエナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応により、有機ホウ素化合物を製造するものである。
即ち、本発明に係る有機ホウ素化合物の製造方法は、本発明の銅金属錯体を不斉触媒（以下、単に「不斉触媒」ということがある。）として用いて、該不斉触媒の存在下に、前記一般式（８）で表されるアリル化合物と、前記一般式（９）で表されるジボロン化合物とをカップリング反応に付して前記一般式（１０）又は一般式（１１）で表される有機ホウ素化合物を製造することを特徴とするものである。
本発明の有機ホウ素化合物の製造方法における出発原料であるアリル化合物は、下記一般式（８）で表される。
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換シリル基又は置換シリルオキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノカルボキシ基、置換アルキルアミノカルボキシ基、アリールアミノカルボキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｅは脱離基であり、炭酸エステル基、カルボン酸エステル基、エーテル基、リン酸エステル基又はスルホン酸エステル基を示す。波線はトランス体及びシス体いずれもとり得ることを示す。）
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよい。例えば炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるシクロアルキル基は、例えば炭素数３〜７のシクロアルキル基が挙げられる。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアラルキル基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられる。具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、２−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、５−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、３−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、５−フェニルヘキシル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられる。具体的にはフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表される脂肪族複素環基としては、例えば５員又は６員の脂肪族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる脂肪族複素環基が挙げられる。具体的にはピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表される芳香族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環の芳香族複素環基や多環の芳香族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フルフリル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアルコキシ基は、直鎖状でも分岐状でもよく、或いは環状でもよい。例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアラルキルオキシ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が挙げられる。具体的にはベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、１−フェニルブトキシ基、２−フェニルブトキシ基、３−フェニルブトキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−フェニルペンチルオキシ基、２−フェニルペンチルオキシ基、３−フェニルペンチルオキシ基、４−フェニルペンチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、１−フェニルヘキシルオキシ基、２−フェニルヘキシルオキシ基、３−フェニルヘキシルオキシ基、４−フェニルヘキシルオキシ基、５−フェニルヘキシルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアリールオキシ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられる。具体的にはフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアルキルオキシカルボニル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。例えば炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基が好ましく挙げられる。具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアラルキルオキシカルボニル基としては、例えば炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基等が挙げられる。
置換アルキル基としては、上記アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は保護基を有するアミノ基等の置換基で置換されたアルキル基が挙げられる。
置換シクロアルキル基としては、上記シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は保護基を有するアミノ基等の置換基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。
置換アラルキル基としては、上記アラルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキル基が挙げられる。
置換アリール基としては、上記アリール基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアリール基、又は上記アリール基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアリール基が挙げられる。
置換脂肪族複素環基としては、上記脂肪族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された脂肪族複素環基が挙げられる。
置換芳香族複素環基としては、上記芳香族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された芳香族複素環基が挙げられる。
置換アルコキシ基としては、上記アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は保護基を有するアミノ基等の置換基で置換されたアルコキシ基が挙げられる。
置換アラルキルオキシ基としては、上記アラルキルオキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキルオキシ基が挙げられる。
置換アリールオキシ基としては、上記アリールオキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアリールオキシ基、又は上記アリールオキシ基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等で置換されたアリールオキシ基が挙げられる。
置換シリル基としては、シリル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基、アリール基等の置換基で置換されたシリル基が挙げられる。
置換シリルオキシ基としては、シリルオキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基、アリール基等の置換基で置換されたシリルオキシ基が挙げられる。
上記置換基、即ち、置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アラルキル基、置換アリール基、置換脂肪族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アルコキシ基、置換アラルキルオキシ基、置換アリールオキシ基及び置換アミノ基における各置換基を以下に説明する。
置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基としては、上記Ｒとしてのアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基の例として挙げた基と同じ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
前記アルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等が挙げられる。
前記ハロゲン化アルキル基としては、例えば上記Ｒの例として挙げたアルキル基がハロゲン化（例えばフッ素化、塩素化、臭素化、沃素化等。）された炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基が挙げられる。具体的にはクロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。
アルキル基置換アミノ基としては、アミノ基の水素原子の１個又は２個が上記Ｒの例として挙げたアルキル基及び／又は上記Ｒの例として挙げたシクロアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。アルキル基置換アミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等のモノ置換アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等のジ置換アミノ基等が挙げられる。
保護基としては、アミノ保護基として用いられるものであれば何れも使用可能であり、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition（JOHN WILEY & SONS, INC.）」にアミノ保護基として記載されているものが挙げられる。アミノ保護基の具体例としては、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
保護基としてのアルキル基、シクロアルキル基及びアラルキル基は、上記Ｒで表されるアルキル基、シクロアルキル基及びアラルキル基と同じである。アシル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でも良い。カルボン酸由来の例えば炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
保護基を有するアミノ基は、上記保護基で保護されたアミノ基が挙げられる。保護基を有するアミノ基の具体例としては、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、環状アミノ基等が挙げられる。
環状アミノ基としては、ブチレン基、ペンチレン基等のアルキレン鎖、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯ−基等が窒素原子に結合した環状アミンが挙げられ、その具体例としては、モルホリノ基、ピペリジノ基、１，３−オキサゾリン−２−オン−１−イル基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表される置換アミノ基としては、アルキル基置換アミノ基及び保護基を有するアミノ基として上記で例示したものが挙げられる。
前記一般式（８）の式中、Ｒで表されるアルキルアミノカルボキシ基、置換アルキルアミノカルボキシ基及びアリールアミノカルボキシ基としては、−ＣＯＮ（Ｒｍ）2（Ｒｍは炭素数１〜８の置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１２のアリール基、又は水素原子であり、Ｒｍの少なくとも１つは炭炭素数１〜８の置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換の炭素数６〜１２のアリール基である）で表されるものが挙げられる。
また前記一般式（８）の式中、Ｒで表される、アルキルオキシカルボニルオキシ基としては、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、イソヘキシルオキシカルボニルオキシ、３−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ基、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオキシカルボニルオキシ等を挙げることができる。
また前記一般式（８）の式中、Ｒで表される、アリールオキシカルボニルオキシ基としては、フェノキシカルボニルオキシ、１−ナフチロキシカルボニルオキシ、２−ナフチロキシカルボニルオキシ等を挙げることができる。
前記一般式（８）の式中、Ｅで表される脱離基は、炭酸エステル基、カルボン酸エステル基、エーテル基、リン酸エステル基又はスルホン酸エステル基である。
前記一般式（８）の式中のＥの炭酸エステル基としては、（＊−O−CO-O−R200、式中＊は結合手を表し、R200は炭化水素基を表す）で表される基が好ましく挙げられ、例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソプロピル炭酸、ｔｅｒｔ−ブチル炭酸などのアルキル炭酸エステル、ベンジル炭酸エステル等の各基が挙げられる。
前記一般式（８）の式中のＥのカルボン酸エステル基としては、（＊−O−CO−R201、式中＊は結合手を表し、R201は炭化水素基を表す）で表される基が好ましく挙げられ、例えばアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中のＥのエーテル基としては、（＊−O−R202、式中＊は結合手を表し、R202は炭化水素基を表す）で表される基が好ましく挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中のＥのリン酸エステル基としては、（＊−O−PO-（OR203）２、式中＊は結合手を表し、R203はそれぞれ独立に炭化水素基を表す）で表される基が好ましく挙げられ、例えば、ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェートなどのアルキルリン酸エステル、アルキルベンジルリン酸エステル、ジベンジルリン酸エステル等が挙げられる。
前記一般式（８）の式中のＥのスルホン酸エステル基としては、（＊−O−SO2-R204、式中＊は結合手を表し、R204は炭化水素基を表す）で表される基が好ましく挙げられ、例えば、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等が挙げられる。
R201、R202、R203、R204で表される炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基等が挙げられ、反応性等の点から、その炭素原子数としては１０以下、特に８以下が好ましく挙げられる。
一般式（８）で表されるアリル化合物は、トランス体及びシス体のいずれもとりうるが、両者は反応活性やエナンチオ選択性が異なるため、所望の目的物を効率よく得られる構造異性体を選択する必要があるが、特にトランス体を用いることが好ましい。
本発明の有機ホウ素化合物の製造方法における出発原料であるジボロン化合物は、下記一般式（９）で表される。
（式中、Ｚは同一の又は異なる孤立電子対を有する原子を表し、隣り合うＺどうしをつなぐ点線は、Ｚに他の原子が結合していることを示す。隣り合うＺどうしは、他の原子を介して環を形成していてもよい。）
前記一般式（９）の式中のジボロン化合物におけるＺは、酸素原子や窒素原子等の孤立電子対を有する原子であればその種類に特に制限はない。孤立電子対を有していることで、該孤立電子対が、隣接するホウ素の空軌道と作用し、ジボロン化合物の反応性が適切なものとなる。前記一般式（９）において、４つのＺは同一でもよく、或いは異なっていてもよい。隣り合う２つのＺは他の原子を介して環を形成していてもよく、或いは環を形成していなくてもよい。
前記一般式（９）で表されるジボロン化合物において、環を形成している原子団としては、例えば以下の（９ａ）ないし（９ｃ）に示すものが挙げられる。環を形成していない原子団としては、例えば以下の（９ｄ）ないし（９ｆ）に示すものが挙げられる。
（式中、Ｒａ及びＲｂは同一の又は異なる置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を示す。＊は結合手を示す。）
前記一般式（９）で表されるジボロン化合物の使用量は、前記一般式（８）で表されるアリル化合物に対するモル比で、好ましくは１．０〜２．０、より好ましくは１．０〜１．５である。
本発明の有機ホウ素化合物の製造方法において、使用する不斉触媒は、前記一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を配位子とする銅金属錯体であることが好ましい。該銅金属錯体としては銅（Ｉ）塩との銅金属錯体が好ましく、特にカチオン性の銅（Ｉ）塩であるＣｕＯｔＢｕとの銅金属錯体が好ましい。
不斉触媒の使用量は、用いるアリル化合物の種類、使用する反応容器、反応の形式、経済性などによって異なるが、アリル化合物に対して好ましくは０．１〜２０モル％、より好ましくは０．５〜１０モル％である。
本発明の有機ホウ素化合物の製造方法において、触媒の一成分としてｔ−ブトキシカリウムが好ましい。この添加物により銅金属錯体ＣｕＯｔＢｕが生じ、触媒反応が収率よく進行する。ｔ−ブトキシリチウム、ｔ−ブトキシナトリウムでも良いが、ｔ−ブトキシカリウムが好ましい。
ｔ−ブトキシカリウムの使用量は、銅に対するモル比で好ましくは１．０〜５．０、より好ましくは１．０〜２．５である。
また、本発明の有機ホウ素化合物の製造方法において、必要に応じて溶媒中で行うことができる。溶媒は、出発原料であるアリル化合物や、生成物である有機ホウ素化合物を溶解し、かつ各反応試薬と反応しないものであることが好ましい。
溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ジオキサン、ジオキソラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、或いは２種以上適宜組み合わせて用いても良い。
反応温度は、経済性を考慮して通常−２０〜６０℃であることが好ましく、０〜３０℃であることがより好ましい。
反応時間は、用いる触媒の種類や使用量、用いる出発原料の種類や濃度、反応温度等の反応条件等により異なるが、通常は１時間以上であることが好ましく、２〜６時間であることがより好ましい。
反応終了後、必要により、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分液洗浄、抽出、脱溶媒等の常法の精製を行って、目的とする前記一般式（１０）又は前記一般式（１１）で表される有機ホウ素化合物を得ることができる。
本製造方法により得られた有機ホウ素化合物は、医農薬や生理活性物質の中間原料として用いられ、例えば抗生物質の合成中間体として有用である。
本発明に係る一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体において、従来の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体（化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ））に比べて、特にＥ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応やエナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応等の不斉ホウ素化反応において、触媒性能が向上する理由については、定かでないが、従来の２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体（化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ））のキノキサリン骨格の５，８位にトリアルキルシリル基を導入することにより、リン原子上の置換基との間で立体反発が生じ、この立体的相互作用がもたらす不斉認識環境の変化によるものであると考えられる。
本発明に係る一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体を配位子とする遷移金属錯体は、不斉水素化反応の不斉触媒としても好適に用いることができる。この場合の遷移金属としては、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウムが好ましい。
また、本発明に係る不斉水素化触媒は、公知の不斉水素化触媒を用いた反応に対して用いることができる（例えば、特開２０１０−２０８９９３号公報、特開２００７−５６００７号公報、特開２０００−３１９２８８号公報、特開２０１３−６７８７号公報、特開２０１２−１７２８８号公報等参照）。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
なお、化合物の同定は、日本電子社製ＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ及びＪＮＭ−ＥＣＳ４００を用いた。分析条件は、
１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， １３Ｃ ＮＭＲ： １００ ＭＨｚ， ３１Ｐ ＮＭＲ： １６０ ＭＨｚ とした。
｛合成例１｝
2,2,6,6-テトラメチルピペリジンリチウム（ＴＭＰＬｉ）（０．５６Ｍ、１９．２ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ３４．３ｍＬを、２，３−ジクロロキノキサリン（１３−１）（８．０ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）を溶解したＴＨＦ３２ｍＬへ−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）（２０ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ）を反応液に添加し、１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出し、有機層は硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、残渣を得た。得られた残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）で精製し２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）を１．９ｇ得た。収率７０％。
（２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．４２（ｓ，１８Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．５，１３６．７，１４２．５，１４３．０，１４４．６．
｛合成例２｝
2,2,6,6-テトラメチルピペリジンリチウム（ＴＭＰＬｉ）（１８．９ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ３４．３ｍＬを、２，３−ジクロロキノキサリン（１３−１）（７．５ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）を溶解したＴＨＦ３８ｍＬへ−７８℃で３０分かけて添加した。１．５時間撹拌した後、トリエチルシリルトリフラート（Ｅｔ３ＳｉＯＴｆ）（１８．９ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を反応液に添加し、３時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出し、有機層は硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、残渣を得た。得られた残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）で精製し２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−２）を２．９ｇ得た。収率８９％。
（２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−２）の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２―１．０４（ｍ，３０Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．０，７．６，１３７．９，１４０．２，１４３．０，１４４．９．
｛合成例３｝
トリエチルシリルトリフラート（Ｅｔ３ＳｉＯＴｆ）をジメチルフェニルシリルトリフラート（Ｐｈ（ＣＨ３）２ＳｉＯＴｆ）に変更した以外は、合成例２と同様に反応を行って、２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−３）を得た。
（２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−２）の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８−１．０４（ｍ，３０Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．８，７．６，１３７．８，１４０．１，１４２．９，１４４．８．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｓｉ２，３９７．１０８９８；ｆｏｕｎｄ，３９７．１０８７１．
｛合成例４｝
トリエチルシリルトリフラート（Ｅｔ３ＳｉＯＴｆ）をトリイソプロピルシリルトリフラート（ｉ−Ｐｒ３ＳｉＯＴｆ）に変更した以外は、合成例２と同様に反応を行って、２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−４）を得た。
（２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−４）の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ, ３６Ｈ），１．６７（ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ, ６Ｈ）．７．９４（ｓ, ２Ｈ）.１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１２．０，１９．１，１３８．８，１３９．０，１４２．６，１４５．３．
｛実施例１｝
（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ２はメチル基を示す。＊は前記一般式（２）と同義。）
（第Ａ１工程）
Ｓ体の光学活性なホスフィン−ボラン（６．０ｍｍｏｌ、７０８ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）へ溶解した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．５５Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液３．９ｍｌを−７８℃で窒素雰囲気下に滴下し、これをＢ液とした。
前記で調製した２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）（２．０ｍｍｏｌ、６８６ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、これをＡ液とした。
Ｂ液をＡ液に−７８℃で滴下した。滴下終了後に室温で３時間撹拌した。
（第Ａ２工程）
次いで、反応液にＴＭＥＤＡ（３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、反応液に１Ｍの塩酸水溶液を加えヘキサンで抽出した。有機層は１Ｍの塩酸水溶液でよく洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、残渣を得た。
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ/Ｈｅｘａｎｅ、体積比０：１００−２：９８）により精製した。これにより黄色の固体（０．９５ｍｍｏｌ、４５３ｍｇ、４７％）を得、次いで再結晶して（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体（２−１）（以下、「（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊」という）を得た。
（（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．４５（ｓ，１８Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，１８Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．５，４．６，２７．９，３２．４，１３６．１，１４３．４，１４５．４，１６２．３．３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１２．１．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４５Ｎ２Ｐ２Ｓｉ２，４７９．２５９１０；ｆｏｕｎｄ，４７９．２５９４０．［α］Ｄ２５℃ ＋１１６（ｃ １．００，ＣＤＣｌ３）．
｛実施例２｝
＜第Ｂ１工程＞
ホスフィン−ボラン（５ｂ−１）（５．６ｍｍｏｌ、８９６ｍｇ）をＴＨＦ（１１ｍｌ）へ溶解した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６４Ｍ、５．６ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液３．４ｍｌを−５℃で窒素雰囲気下に滴下し、これをＤ液とした。
前記で調製した２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）（３．７ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）をＴＨＦ（１４．８ｍｌ）に溶解し、これをＣ液とした。
Ｄ液をＣ液に―５℃で滴下した。滴下終了後に室温で１時間撹拌した。反応液に水を添加してクエンチし、次いでヘキサンで３回抽出を行った。次いで有機層は、硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、オイル状の残留物（ホスフィノピラジン−ボラン誘導体（１４−１））を得た。
＜第Ｂ２工程＞
次いでオイル状の残留物にＴＭＥＤＡ（３．７ｍｌ）と酢酸エチル（７．４ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後に、反応液に更に酢酸エチルを加え、１．５Ｍの塩酸水溶液で洗浄した。更に水、塩水の順で、反応液をよく洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、残渣を得た。
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ/Ｈｅｘａｎｅ、体積比０：１００−２：９８）により精製した。これにより赤色のオイル状のホスフィノピラジン誘導体（６−１）（１．２１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
＜第Ｂ３工程＞
Ｓ体の光学活性なホスフィン−ボラン（７−１）（４．２６ｍｍｏｌ、５０３ｍｇ、＞９９％ ｅｅ）をＴＨＦ（３．６４ｍｌ）へ溶解した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６４Ｍ、４．２６ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液２．６ｍｌを０℃で窒素雰囲気下に滴下し、これをＦ液とした。
上記で調製したホスフィノピラジン誘導体（６−１）（２．６ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）にＤＭＦ１４ｍｌを加え、これをＥ液とした。
Ｆ液をＥ液へ−５℃で滴下し、５時間撹拌した。反応液に水を添加しクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出を行った。次いで有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体（１５−１）を得た。
＜第Ｂ４工程＞
次いで光学活性なホスフィノピラジン−ボラン誘導体（１５−１）にＴＭＥＤＡ（７ｍｌ）と酢酸エチル（１４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、反応液に更に酢酸エチル、６Ｍ塩酸水溶液を加え、よく洗浄した。有機層はさらに、水及び塩水でよく洗浄した。次いで、有機層は硫酸ナトリウムで脱水処理を行った後、ろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧下に溶媒を除去し、残渣を得た。
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ/Ｈｅｘａｎｅ、体積比０：１００−２：９８）により精製した。次いでヘキサン：メタノール（体積比１：１）で再結晶して（Ｒ）−２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体（３−１）（以下、「（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦ」という）を赤色の固体（１．９０ｍｍｏｌ、９９２ｍｇ、７３％）として得た。
（（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦの同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．４５（ｄ，Ｊ＝０．４５Ｈｚ, ９Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝０．４６Ｈｚ, ９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ, ９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ, ９Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ, ３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ, ９Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ, １Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ, １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．０４, ０．３２, ５．７（ｄｄ, Ｊｃｐ＝１８．６Ｈｚ,
Ｊｃｐ＝１１．３Ｈｚ）, ２８．３（ｄ, Ｊｃｐ＝１２．０Ｈｚ）, ３０．４（ｄｄ, Ｊｃｐ＝８．８Ｈｚ, Ｊｃｐ＝３．３Ｈｚ）, ３１．０（ｄ, Ｊｃｐ＝１３．２Ｈｚ）, ３２．４（ｄ, Ｊｃｐ＝１６．８Ｈｚ）, ３３．４（ｄｄ, Ｊｃｐ＝２３．３Ｈｚ, Ｊｃｐ＝７．２Ｈｚ）, ３６．４（ｄ, Ｊｃｐ＝２２．８Ｈｚ）, １３６．３, １３６．８, １４３．１, １４３．９, １４５．１７, １４５．２９, １６４．１（ｄ, Ｊｃｐ＝３２．１Ｈｚ）, １６４．３（ｄ, Ｊｃｐ＝３２．１Ｈｚ）.
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１０．２, ２４．９（ｄ, Ｊｐｐ＝１０８Ｈｚ）. ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ５１Ｎ２Ｐ２Ｓｉ２，５２１．３０６０５；ｆｏｕｎｄ，５２１．３０６７０．［α］Ｄ２５℃ ＋２３．５（ｃ １．００，ＣＤＣｌ３）．
｛実施例３｝
式（５ａ）で表されるホスフィン−ボランとして、Ｒ１がtert-ブチル基、Ｒ２がメチル基であるＲ体の光学活性なホスフィン−ボランを用いた以外は、実施例１と同様にして、一般式（２）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体である（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体「（Ｓ，Ｓ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊」を得た。
（（Ｓ，Ｓ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．４５（ｓ，１８Ｈ），０．９８−１．０４（ｍ，１８Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．５，４．５，２７．９，３２．４，１３６．２，１４３．４，１４５．４，１６２．３．３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１１．７．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４５Ｎ２Ｐ２Ｓｉ２，４７９．２５９１０；ｆｏｕｎｄ，４７９．２５９３０．［α］Ｄ２５℃ −１１６（ｃ １．００，ＣＤＣｌ３）．
｛実施例４｝
＜Ｅ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応＞
乾燥させた反応容器にＣｕＣｌ (１．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦ（６．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）とビスピナコラートジボロン（７６．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、テフロン（登録商標）コーティングされたセプタムで容器を密閉し、減圧、窒素封入を三回繰り返し行い、反応容器内を窒素雰囲気下とした。次に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、Ｋ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）（ｔ−ブトキシカリウム）／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をシリンジで注入し、室温で３０分撹拌した。続いてシリンジを用いて下記基質であるアリルリン酸エステル（８２．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応溶液へと滴下した。室温で３時間撹拌したのち、反応溶液を少量のシリカゲルを充填したカラム（直径：１０ｍｍ，高さ：３０ｍｍ）に通し、ジエチルエーテルで洗浄した。エバポレーターを用いて溶媒を除去した後、得られた液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２．Ｅｔ２Ｏ／ｈｅｘａｎｅ，体積比０：１００−３：９７）を用いて生成することで、目的とする下記のボリル環化体ｃｉｓ−１が９４％収率、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓモル比＝＞９５：５、cis-１／２モル比＝＞９５：５で無色透明の液体として得られた（７１．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）。その結果を表１に示す。なお表１に示すｃｉｓ−１の光学純度とは、ＨＰＬＣによりｃｉｓ−１及びｔｒａｎｓ−１のエナンチオマーを含む全てのジアステレオマーを分割し、得られたＨＰＬＣ測定の値に基づき（1S2R体の量-1R2S体の量）/（1S2R体の量+1R2S体の量）×100のようにして求められる。
なお、反応中、１価のＣｕイオンに（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦが１：１で配位している金属錯体が形成されていることを１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ ＮＭＲにより確認した。
（同定データ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．７、９．０Ｈｚ、２Ｈ），０.２６（ｓ、３Ｈ）、０.３２（ｓ、３Ｈ）、０．６４（tｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ），１．０５（tｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ），１．０８（ｓ、６Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−２．８（ＣＨ３），−１．４（ＣＨ３），２．８（ＣＨ），９．０（ＣＨ２），２４．５（ＣＨ３），２５．１（ＣＨ３），８２．９（Ｃ），１２７．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１３３．８（ＣＨ），１４１．０（Ｃ）． ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｎａ]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｏ２ＢＮａＳｉ，３２５．１７６９；ｆｏｕｎｄ，３２５．１７６６．［α］Ｄ２２℃ −４２（ｃ １．０５，ＣＤＣｌ３）．
（式中、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｕはブチル基、Ｂ（pin）は（９ａ）で表される基である。）
｛比較例１〜６｝
配位子を（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦから下記表１に記載のものに変更し、反応時間を下記表１に変更した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。ｃｉｓ−１の収率、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓモル比、cis-１の光学純度、cis-１と下記化合物２とのモル比率を下記表１に示す。
なお、表１中の配位子の構造を下記に示す。
（式中、Ｐｈはフェニル基、ｔ−Buはｔ−ブチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）
｛実施例５｝
＜エナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応＞
乾燥させた反応容器にＣｕＣｌ (１．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊（６．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）とビスピナコラートジボロン(９５．１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、テフロン（登録商標）コーティングされたセプタムで容器を密閉し、減圧、窒素封入を三回繰り返し行い、反応容器内を窒素雰囲気下とした。次に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）、Ｋ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）（ｔ−ブトキシカリウム）／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をシリンジで注入し、室温で２０分撹拌した後、０℃で１５分撹拌した。続いてシリンジを用いて基質である下記のアリル炭酸エステル（５０．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応溶液へと滴下した。０℃で２２時間撹拌した後、反応溶液を少量のシリカゲルを充填したカラム（直径：１０ｍｍ，高さ：３０ｍｍ）に通し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒をエバポレーターにて除去して得られたものをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｅｔ２Ｏ／ｈｅｘａｎｅ，体積比０：１００−４：９６）を用いて精製することで、目的のアリルホウ酸エステル３が３７％収率、９６％ｅｅで無色透明の液体として得られた（２３．１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）。その結果を表２に示す。
なお、反応中、１価のＣｕイオンに（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを１Ｈ、１３Ｃ，３１Ｐ ＮＭＲにより確認した。
（同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ），１．１２−１．４７（ｍ、２１Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄt，Ｊ＝７．６、１５．７Ｈｚ、１Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ、２Ｈ），５．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９、９．１、１８．２Ｈｚ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１４．１（ＣＨ３），２２．６（ＣＨ２），２４．６（ＣＨ３），２４．７（ＣＨ３），２９．０（ＣＨ２），２９．３（ＣＨ２），３０．２（ＣＨ２），３１．８（ＣＨ２），８３．１（Ｃ），１１３．３（ＣＨ２），１３９．８（ＣＨ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９Ｏ２Ｂ，２５２．２２６３；ｆｏｕｎｄ，２５２．２２６２．［α］Ｄ２２℃ ＋０．２（ｃ ０．９８，ＣＤＣｌ３）．
｛比較例７、参考例１｝
配位子を下記表２に記載のものに変更した以外は、実施例５と同様にして反応を行った。得られた化合物３の光学純度を下記表２に示す。
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｂ（pin）は（９ａ）で表される基である。）
なお、表２中の配位子の構造を下記に示す。
｛実施例６−１〜６−７｝
＜（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊/ロジウム錯体を用いた不斉水素化反応＞
５０ｍＬの耐圧反応管に、以下の式（Ｉ）に示す基質を０．５ｍｍｏｌ仕込んだ。反応管はステンレス製のチューブで水素ガスタンクに接続した。水素ガスで５回反応管を置換した後、１気圧の水素ガス（ジャパンファインプロダクツ製、９９．９９９９９％）を充填した。アルゴン置換した別の２０ｍＬフラスコに１．８７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のビス[η-(2,5-ノルボルナジエン)]ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボラート（[Rh(nbd)2]BF4）及び２．８７ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊、脱ガスした３ｍＬのメタノールを添加して３０分撹拌し、触媒調製液を得た。シリンジを用いて２０ｍＬフラスコより３ｍＬの触媒調製液を５０ｍＬの耐圧反応管に添加した。次いで反応管内の水素ガスの圧力を３気圧にした。表３に示す反応時間、撹拌して水素化反応を実施した後、反応管に残存する水素を放出し、反応液をエバポレーターで濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、３：１）、式（ＩＩ）で表される生成物を得た。生成物の絶対配置及びｅｅ値は、保持時間と既報値との比較から決定した。
なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを１Ｈ，１３Ｃ，３１Ｐ ＮＭＲの測定により確認した。
（Ａｃはアセチル基を表す）
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基である。）
｛実施例７｝
＜（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊/ロジウム錯体を用いた不斉水素化反応＞
５０ｍＬの耐圧反応管に、下記式（Ｉ）に示す基質を０．５ｍｍｏｌ、脱ガスした２ｍＬのメタノールを仕込んだ。反応管はステンレス製のチューブで水素ガスタンクに接続した。水素ガスで５回反応管を置換した後、１気圧の水素ガス（ジャパンファインプロダクツ製、９９．９９９９９％）を充填した。アルゴン置換した別の２０ｍＬフラスコに１．８７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の[Rh(nbd)2]BF4及び２．８７ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊、脱ガスした１０ｍＬのメタノールを添加して３０分撹拌して触媒調製液を得た。シリンジを用いて２０ｍＬフラスコより１ｍＬの触媒調製液を５０ｍＬの耐圧反応管に添加した。次いで反応管内の水素ガスの圧力を３気圧にした。２時間撹拌して水素化反応を実施した後、反応管に残存する水素を放出し、反応液をエバポレーターで濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２、酢酸エチル/ヘキサン、体積比３：１）、下記式（ＩＩ）で表される生成物を得た。生成物の絶対配置及びｅｅ値は、保持時間と既報値との比較から決定した。
なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを１Ｈ，１３Ｃ，３１Ｐ ＮＭＲの測定により確認した。
（Ａｃはアセチル基を表す）
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基である。）
｛実施例８−１〜８−４｝
＜（Ｓ，Ｓ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊/ロジウム錯体を用いた不斉水素化反応＞
（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の代わりに（Ｓ，Ｓ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦを用いた以外は実施例６−１〜６−７と同様にして実施した。結果を表５に示す。なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｓ，Ｓ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを１Ｈ，１３Ｃ，３１Ｐ ＮＭＲの測定により確認した。
（Ａｃはアセチル基を表す）
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基である。）
｛実施例９−１〜９−３｝
＜（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦ/ロジウム錯体を用いた不斉水素化反応＞
（Ｒ，Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の代わりに（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦを用いた以外は実施例６−１〜６−７と同様にして実施した。結果を表６に示す。なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦが１：１で配位している金属錯体が形成されていることを 1H, 13C, 31P NMRの測定により確認した。
（Ａｃはアセチル基を表す）
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基である。）
｛実施例１０｝
２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）の代わりに下記一般式（４−２）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を用いた以外は、実施例２と同様に反応及び精製を行って下記一般式（３−２）で表される（Ｒ）−２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体（以下、「（Ｒ）−ＴＥＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦ」という）を得た。
（（Ｒ）−ＴＥＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦの同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）: ０．８３−０．９８（ｍ,１２Ｈ）, ０．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，９Ｈ），０．９９−１．１４（ｍ，１８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，９Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．７（ＣＨ２），３．９（ＣＨ２），５．４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１８．６Ｈｚ，ＣＨ３），７．６（ＣＨ３），７．７（ＣＨ３），２８．１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ３），３０．３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．４Ｈｚ，ＣＨ３），３０．９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＨ３），３２．２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｃ），３３．１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２５．３Ｈｚ，Ｃ），３６．２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，Ｃ），１３７．２（ＣＨ），１３７．７（ＣＨ），１３９．８（Ｃ），１４０．６（Ｃ），１４５．２（Ｃ）,１４５．５（Ｃ），１６３．６（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，３７．２Ｈｚ，Ｃ），１６４．３（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，３４．８Ｈｚ，Ｃ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１０．８（ｄ，Ｊ＝１２４．７Ｈｚ），２４．７（ｄ，Ｊ＝１２８．９Ｈｚ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ６３Ｎ２Ｐ２Ｓｉ２，６０５．３９９９５；ｆｏｕｎｄ，６０５．４０１３７．［α］Ｄ ２１．４ ＋１７０．５（ｃ １．０，ＥｔＯＡｃ）．ｍｐ＝１３２℃
｛実施例１１｝
２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−１）の代わりに下記一般式（４−３）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を用いた以外は、実施例２と同様に反応及び精製を行って下記一般式（３−３）で表される（Ｒ）−２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体（以下、「（Ｒ）−ＤＭＰＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦ」という）を得た。
（Ｒ）−ＤＭＰＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦの同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）: ０．６９（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）, ０．７３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，９Ｈ），１．１８（d，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，９Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１．５（ＣＨ３），−１．２（ＣＨ３），−０．９３（ＣＨ３），−０．５７（ＣＨ３），５．２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１８．６Ｈｚ，ＣＨ３），２８．１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ３），３０．３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，ＣＨ３），３０．９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，ＣＨ３），３２．１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｃ），３３．０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２４．８Ｈｚ，Ｃ），３６．２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，Ｃ），１２７．７（ＣＨ），１２８．８（ＣＨ），１２８．９（ＣＨ），１３４．２（ＣＨ），１３４．４（ＣＨ），１３７．７（ＣＨ），１３８．５（ＣＨ），１３８．７（Ｃ），１３８．９（Ｃ），１４１．３（Ｃ），１４２．３（Ｃ），１４５．０（Ｃ）,１４５．３（Ｃ），１６４．４（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，３６．７Ｈｚ，Ｃ），１６５．２（ｄｄ，Ｊ＝２９．６，３５．３Ｈｚ，Ｃ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１０．０（ｄ，Ｊ＝１２４．７Ｈｚ），２４．６（ｄ，Ｊ＝１２０．４Ｈｚ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ/ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ５５Ｎ２Ｐ２Ｓｉ２，６４５．３３７３５；ｆｏｕｎｄ，６４５．３３８７０．［α］Ｄ ２２．０ ＋１２５．８（ｃ １．０，ＥｔＯＡｃ）．ｍｐ＝１６７℃
｛実施例１２｝
アルゴン風船付きの三方コックとセプタムを装着した３０ｍＬの２口フラスコに２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−２）（８５５ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）と(S)-t-ブチルメチルホスフィンボラン（５ａ−１）（５１９ｍｇ, ４．４ｍｍｏｌ）を入れ、系内をアルゴン置換した。脱気ＴＨＦ（４ｍＬ）とＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．４９ｍＬ, １０ｍｍｏｌ）をシリンジでセプタムを通して加えた。フラスコを−２０℃の低温浴に浸し、マグネチックスターラーで撹拌しながらカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（４．８ｍＬ, ４．８ｍｍｏｌ）をシリンジで１０分かけて滴下した。滴下後、約１．５時間かけて温度を室温にあげ撹拌を続けたところ、黄橙色の結晶性沈殿が析出してきた。１昼夜撹拌後、フラスコを氷浴に浸し、水（５ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（８．６ｍＬ, １７．２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間かき混ぜた。結晶性沈殿をガラスフィルター上にろ取し、水及びメタノールで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄橙色粉末の目的化合物を９９５ｍｇ（収率８８％）で得た。
（（Ｒ,Ｒ）−ＴＥＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ, １８Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１８Ｈ），０．９６−１．１３（ｍ, １２Ｈ）,１．４５−１．４８（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．９, ４．５, ７．７, ２７．８, ３２．３, １３７．１, １４０．２, １４５．６, １６２．２（ｄ, Ｊｃｐ＝６．０Ｈｚ）.
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１２．２. ｍｐ １７４−１７５℃（recry. From AcOEt）.
［α］Ｄ ２８＝ ＋１８５（ｃ １．００，ＣＤＣｌ３）．
｛実施例１３｝
アルゴン風船付きの三方コックとセプタムを装着した３０ｍＬの２口フラスコに２，３−ジハロゲノピラジン誘導体（４−４）（３５８ｍｇ, ０．７ｍｍｏｌ）と(S)-t-ブチルメチルホスフィンボラン（５ａ―１）（１８２ｍｇ, １．５４ｍｍｏｌ）を入れ、系内をアルゴン置換した。脱気ＴＨＦ（１．４ｍＬ）とＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．５２ｍＬ, ３．５ｍｍｏｌ）をシリンジでセプタムを通して加えた。フラスコをー２０℃の低温浴に浸し、マグネチックスターラーで撹拌しながらカリウムtert-ブトキシドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１．７ｍＬ, １．７ｍｍｏｌ）をシリンジで１０分かけて滴下した。滴下後、約１．５時間かけて温度を室温にあげ、１昼夜撹拌後、黄橙色の結晶性沈殿が析出したフラスコを氷浴に浸し、水（２ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ, ８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間かき混ぜた。結晶性沈殿をガラスフィルター上にろ取し、水及びメタノール、酢酸エチルで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色粉末の目的化合物を２７６ｍｇ（収率６１％）で得た。
（（Ｒ,Ｒ）−ＢＴＩＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊の同定データ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８４−８７（ｍ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ,９Ｈ），１．１７（ｄ, Ｊ＝７．３Ｈｚ,９Ｈ）,１．４１−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｓｅｐ, Ｊ＝７．７Ｈｚ,６Ｈ）,７．８７（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．１, １２．９, １９．４（ｄ, Ｊｃｐ＝２１．４Ｈｚ）, ２７．４, ３２．３,１３７．５,１３８．９,１４５．７, １６０．６（ｄ, Ｊｃｐ＝７．２Ｈｚ）.
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−１０．６. ｍｐ ２０９−２１１℃（decomp）.
［α］Ｄ ２８＝ ＋３４６（ｃ １．０２，Hexane）．
｛実施例１４−１〜１４−２｝
＜Ｅ体の基質を用いたｃｉｓ−選択的な不斉ボリル環化反応＞
配位子を（Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦから下記表７に記載のものに変更した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。ｃｉｓ−１の収率、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓモル比、ｃｉｓ−１の光学純度と上記化合物２とのモル比率を下記表７に示す。
注）ａ）１Ｈ ＮＭＲ分析により決定した。ｂ）ＧＣ分析により決定した。ｃ）ＨＰＬＣ分析により決定した。
｛実施例１５−１〜１５−７｝
＜Ｅ体の基質を用いたｃｉｓ−選択的な不斉ボリル環化反応＞
配位子を（Ｒ）−ＤＭＰＳ−ＱｕｉｎｏｘＴＣＦとし、基質であるアリルリン酸エステルとして下記表８のものに変更した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。ｃｉｓ−１の収率、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓモル比、ｃｉｓ−１の光学純度と下記化合物２とのモル比率を下記表８に示す。
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は表８に記載の基であり、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｕはブチル基、Ｂ（pin）は（９ａ）で表される基である。）
注）ａ）１Ｈ ＮＭＲ分析により決定した。ｂ）ＧＣ分析により決定した。ｃ）ＨＰＬＣ分析により決定した。
｛実施例１６−１〜１６−３｝
基質として下記表９のものに変更した以外は、実施例１５と同様にして反応を行った。ｃｉｓ−１の収率、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓモル比、ｃｉｓ−１の光学純度と下記化合物２とのモル比率を下記表９に示す。
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は表９に記載の基であり、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｕはブチル基、Ｂ（pin）は（９ａ）で表される基である。）
注）ａ）１Ｈ ＮＭＲ分析により決定した。ｂ）ＧＣ分析により決定した。ｃ）ＨＰＬＣ分析により決定した。
｛実施例１７−１〜１７−６｝
＜エナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応＞
配位子を（Ｒ、Ｒ）−ＴＭＳ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊とし、基質であるアリル炭酸エステルを下記表１０のものに変更し反応温度を５０℃とした以外は、実施例５と同様にして反応を行った。得られた下記化合物３の光学純度を下記表１０に示す。
（式中のＸは表１０に示される基である。）
注）ａ）１Ｈ ＮＭＲ分析により決定した。ｂ）ＨＰＬＣ分析により決定した。なお、Ｎ−Ｔｓとは4-CH3-C6H4SO2-N、Ｎ−Ｂｏｃとはt-BuOCO-N、Ｎ−ＣｂｚとはPhCH2OCO-Nを示す。
本発明によれば、不斉触媒の配位子として有用な新規な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、それを配位子とする遷移金属錯体及びこれを用いた不斉触媒を提供することができる。また、本発明の製造方法によれば、本発明の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を容易に製造することができる。更に本発明の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を用いた不斉触媒、特に銅金属との遷移金属錯体を用いた不斉触媒はＥ体の基質を用いたcis-選択的な不斉ボリル環化反応やエナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応において、高いエナンチオ選択性及び反応活性を有する。
また、本発明の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を触媒として用いて不斉水素化反応を行うと、高い光学純度及びそれによる高い化学収率を実現することができる。

Claims (16)

  1. 下記一般式（１）で表される、２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、置換されていてもよい直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアダマンチル基又は置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ５は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示し、それぞれが同一の基でも異なる基であってよい。Ｒ６は一価の置換基を示す。ｎは０〜２の整数を示す。）
  2. 一般式（１）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体。
  3. 下記一般式（２）で表される請求項２記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
  4. 下記一般式（３）で表される請求項２記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体。
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
  5. 一般式（２）の式中のＲ１とＲ２とが、下記(i)又は(ii)の組み合わせの基である請求項３記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体。
    Ｒ１とＲ２がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
    Ｒ１とＲ２がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
    Ｒ１とＲ２が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
  6. 一般式（３）の式中のＲ１、Ｒ３及びＲ４が、下記（１）〜（９）の何れかの組み合わせの基である請求項４記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体。
    （１）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （２）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （３）Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３とＲ４がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
    （４）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （５）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （６）Ｒ１はアダマンチル基であり、Ｒ３とＲ４がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
    （７）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４がｔｅｒｔ−ブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （８）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４が１，１，３，３−テトラメチルブチル基とメチル基の組み合わせ。
    （９）Ｒ１は１，１，３，３−テトラメチルブチル基であり、Ｒ３とＲ４がアダマンチル基とメチル基の組み合わせ。
  7. 下記一般式（４）
    （式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に、下記一般式（５ａ）
    （式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行う請求項３記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法。
  8. 下記一般式（４）
    （式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体と、下記一般式（５ａ）
    （式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同義。但し、Ｒ１とＲ２は同一の基となることはない。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される光学活性なホスフィン−ボランと、脱ボラン化剤とを含む液と塩基とを混合させて反応を行う請求項３記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学活性体の製造方法。
  9. 下記一般式（４）
    （式中、Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記一般式（１）と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性な２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に、下記一般式（５ｂ）
    （式中、Ｒ１は前記一般式（１）と同義。）で表されるホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応（１）を行い、次いで脱ボラン化反応を行い、下記一般式（６）
    （式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記一般式（１）と同義。）で表されるホスフィノピラジン誘導体を得、次いで、該一般式（６）で表されるホスフィノピラジン誘導体に、下記一般式（７）
    （式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記一般式（３）と同義。但し、Ｒ３とＲ４は同一の基となることはない。）で表される光学活性なホスフィン−ボランの脱プロトン化物を作用させ求核置換反応（２）を行って、次いで脱ボラン化反応（２）を行う請求項４記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
  10. 請求項１に記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子とする遷移金属錯体。
  11. 請求項２乃至６の何れか一項に記載の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を配位子とする遷移金属錯体。
  12. 銅金属錯体又はロジウム金属錯体である請求項１１記載の遷移金属錯体。
  13. 請求項１１又は１２に記載の遷移金属錯体からなる不斉触媒。
  14. 遷移金属錯体が銅金属錯体である請求項１３記載の不斉触媒。
  15. 下記一般式（８）
    （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換シリル基又は置換シリルオキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アルキルアミノカルボキシ基、置換アルキルアミノカルボキシ基、アリールアミノカルボキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｅは脱離基であり、炭酸エステル基、カルボン酸エステル基、エーテル基、リン酸エステル基又はスルホン酸エステル基を示す。波線はトランス体及びシス体いずれもとり得ることを示す。）で表されるアリル化合物を、請求項１４に記載の不斉触媒の存在下に下記一般式（９）
    （式中、Ｚは同一の又は異なる孤立電子対を有する原子を表し、隣り合うＺどうしをつなぐ点線は、Ｚに他の原子が結合していることを示す。隣り合うＺどうしは、他の原子を介して環を形成していてもよい。）で表されるジボロン化合物とのカップリング反応に付する、下記一般式（１０）又は下記一般式（１１）
    （式中、Ｒ及びＺは前記一般式（８）及び（９）とそれぞれ同義。＊は不斉炭素原子であることを示す。波線はトランス体及びシス体いずれもとり得ることを表す。）で表される有機ホウ素化合物の製造方法。
  16. 不斉水素化反応に用いられる請求項１３記載の不斉触媒。
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