JP2011219413A

JP2011219413A - ピラジン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2011219413A
Application number: JP2010090058A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Mayama; 大輔間山
Original assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 2010-04-09
Filing date: 2010-04-09
Publication date: 2011-11-04
Anticipated expiration: 2030-04-09
Also published as: JP5465584B2; WO2011126045A1

Abstract

【課題】光学活性２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
【解決手段】工程Ｉ、II及びIIIにより、式（Ａ）の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を製造する。式中、Ｒ¹及びＲ²は、リン原子上に不斉を発現させるか又はリン原子が不斉面の一点をなす一対の基であり、水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ³は不斉炭化水素基又は置換不斉炭化水素基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子又はアルキル基を示し、互いに結合し飽和又は不飽和環を形成してもよい。

【選択図】なし

Description

本発明は、ピラジン誘導体の製造方法の製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、不斉合成反応において不斉触媒として用いられる金属錯体の配位子、抗がん剤として用いられる遷移金属錯体の配位子源等として有用な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法に関する。

光学活性なホスフィン配位子を有する金属錯体を触媒とする有機合成反応は古くから知られており、極めて有用であることから、多くの研究成果が報告されている。近年では、リン原子そのものが不斉である配位子が開発されている。例えば特許文献１には、優れた触媒性能を発揮する金属錯体を提供することができる光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体及びその製造方法が記載されている。

特許文献１に記載の製造方法は、ジアルキル（ベンゾイルオキシメチル）ホスフィン−ボランから、過硫酸カリウム及び三塩化ルテニウムを用いて、ジアルキル−ホスフィンボランを得る工程を含んでいる。過硫酸カリウムは爆発のおそれのある化合物である。三塩化ルテニウムは高価な化合物であり、その使用は経済的に不利である。

また、光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体には、リン原子の不斉によって、（Ｒ，Ｒ）体、（Ｓ，Ｓ）体及び（Ｒ，Ｓ）体の３種の異性体が存在する。光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体の製造においては、これらの異性体のうち、所望のもののみが容易に得られることも求められる。

特開２００７−５６００７号公報

従って、本発明の目的は、工業的に有利であり、異性体のいずれをも容易に製造し得る、光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明は、下記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法であって、下記工程Ｉ、II及びIIIを含むことを特徴とするピラジン誘導体の製造方法を提供することにより、前記目的を達成したものである。

〔工程I〕
一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらが存在することによりリン原子上に不斉を発現させるか又はリン原子が不斉面の一点をなす一対の基であり、それぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）
で表される水素−ホスフィンボラン化合物と、一般式（２）

（式中、Ｒ³は不斉炭化水素基又は置換不斉炭化水素基を示す。）
で表される光学活性イソシアネート化合物とをカップリング反応に付して、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である。）
で表されるホスフィンボラン化合物を得た後、得られた一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物を光学分割により精製して、一般式（３’）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義であり、＊は不斉を示す。）
で表される光学活性なホスフィンボラン化合物を得る。

〔工程II〕
前記工程Iで得られた一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物を分解反応に付して、一般式（１’）

（式中、Ｒ¹及びＲ²並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物を得る。

〔工程III〕
前記工程IIで得られた一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物と、一般式（４）

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子又はアルキル基を示し、同一の基であっても異なる基であってもよく、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよく、該飽和又は不飽和の環は、置換基を有してもよく、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される２，３−ジハロゲノピラジンとを反応させて、一般式（５）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性なビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物を得た後、該ビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物の脱ボラン化反応を行って、一般式（Ａ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る。

本発明の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法は、爆発のおそれのある化合物や高価な化合物を使用することがない点で、工業的に有利である。また、本発明の製造方法によれば、光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のいずれの異性体も、容易に製造することができる。

先ず、前記工程Ｉについて説明する。
前記一般式（１）、（３）、（３’）において、Ｒ¹、Ｒ²で示される基について以下に説明する。

Ｒ¹とＲ²は、それぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。Ｒ¹とＲ²は、互いに独立していてもよく或いは架橋により連結していてもよい。

前記炭化水素基としては、特に制限はないが、例えばアルキル基、アラルキル基、アリール基等が挙げられる。

前記アルキル基は、直鎖状でも分岐状でも環状でもよい。直鎖状又は分岐状のアルキル基としては、例えば炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば炭素数３〜１６のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。環状アルキル基には多環アルキル基も含まれ、多環アルキル基としては、メンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基等が挙げられる。

前記アラルキル基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、２−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、５−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、３−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、５−フェニルヘキシル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。

前記アリール基としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基、ビナフチル基等が挙げられる。

前記置換炭化水素基としては、前記炭化水素基の少なくとも１個の水素原子が炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護基を有するアミノ基等の置換基で置換された炭化水素基、又は前記炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、硫黄、リン等のヘテロ原子で置換した基等が挙げられる。

前記置換炭化水素基には複素環基も含まれ、この場合は脂肪族複素環基でも芳香族複素環基でもよい。脂肪族複素環基としては、例えば５員もしくは６員の脂肪族複素環基が挙げられ、具体例としては、ピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。芳香族複素環基としては、例えば５員もしくは６員の芳香族複素環基が挙げられ、具体例としては、例えばピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フルフリル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基等が挙げられる。

本発明において、リン原子上に不斉を発現させる場合は、不斉の効果をより高く発揮させるためには、Ｒ¹とＲ²において立体的な嵩高さが大きく異なる組み合わせが好ましく、具体例としては、メチル基とｔｅｒｔ−ブチル基との組み合わせ、メチル基とアダマンチル基との組み合わせ等が挙げられる。

本発明において、リン原子が軸不斉の対称面の一点を構成する場合は、不斉の効果をより高く発揮させるためには、Ｒ¹又はＲ²にある不斉を構成する部分がリン原子にできるだけ近いことが好ましく、具体例としては、Ｒ¹とＲ²が架橋により連結し、それらとリン原子を含めた一団が、２,５−ジメチルホスホラン又は２，５−ジエチルホスホランである場合等が挙げられる。

前記一般式（２）、（３）、（３’）において、Ｒ³で示される基について説明する。

Ｒ³は、不斉炭化水素基又は置換不斉炭化水素基を示す。不斉炭化水素基としては特に限定はなく、具体例としては、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−（ｐ−トルイル）エチル基、（Ｒ）−１−（ｐ−トルイル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル基、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル基、（Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル基等が挙げられ、これらの中でも、工業的に安価に利用できる（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基が好ましい。

前記置換不斉炭化水素基としては、前記不斉炭化水素基の少なくとも１個の水素原子が炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、保護基を有するアミノ基等の置換基で置換された炭化水素基、又は前記不斉炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子が酸素、窒素、硫黄、リン等のヘテロ原子で置換した基等が挙げられる。

工程Ｉにおいては、反応容器中で前記一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物と前記一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物を混合し、カップリング反応を進行させる。その際、反応系に塩基を加えて反応を促進させることが好ましい。このカップリング反応により、前記一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物が生成する。前記一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物としては、Ｓ体とＲ体との混合物（例えばラセミ体）を用いることができる。前記一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物としてＳ体とＲ体との混合物を用いると、カップリング反応により生成する前記一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物は、Ｓｐ体とＲｐ体との混合物となる（尚、Ｓｐ体は不斉リン原子の立体配置がＳである化合物を意味し、Ｒｐ体は不斉リン原子の立体配置がＲである化合物を意味する）。

カップリング反応後に、副生塩を除去し、前記一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物の対掌体（Ｓｐ体とＲｐ体）の片側のみを得るための精製（光学分割）を行なうと、前記一般式（３’）で表される光学活性なホスフィンボラン化合物を得ることができる。前記一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物は、リン原子上又はリン原子を不斉面の一点とする不斉部分、及び光学活性カルバモイル基を有することを特徴とする、不斉点を２点有するジアステレオマーである。

一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物に、一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物を付加させるとき、該イソシアネート化合物における基Ｒ³としてＳ体のものを用いるか、それともＲ体のものを用いるかは、一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物のジアステレオマーの光学分割のしやすさに応じて適宜決定すればよい。例えばＲ¹とＲ²とがメチル基とｔｅｒｔ−ブチル基との組み合わせである場合については、以下のことが言える。
前記一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物として、Ｒ³が（Ｓ）−不斉炭化水素基又は（Ｓ）−置換不斉炭化水素基であるものを用いると、晶析により光学分割を行う場合に、Ｓｐ体の一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物が晶析しやすい。一方、前記一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物として、Ｒ³が（Ｒ）−不斉炭化水素基又は（Ｒ）−置換不斉炭化水素基であるものを用いると、晶析により光学分割を行う場合に、Ｒｐ体の一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物が晶析しやすい。

前記一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物は、市販品を使用することができ、例えば日本化学工業（株）から入手可能である。前記一般式（３）で表される光学活性イソシアネート化合物も、市販品を使用することができ、例えば東京化成工業(株)から入手可能である。

前記カップリング反応時には、適宜溶媒が使用される。該溶媒としては、反応基質を分解しない溶媒が使用され、具体例としては、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水等が挙げられるが、好ましくはトルエン又はＴＨＦである。

反応時の前記溶媒の添加量は、反応時における反応混合物の流動性及び溶媒の反応に与える効果を考慮して、適宜に設定することができる。

反応時の原料の仕込み量としては、前記一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物を基準として、前記一般式（１）で表される水素−ホスフィンボラン化合物が好ましくは０．４〜１．５当量であり、最適値は１当量である。

反応時に塩基を加えると反応が促進する。ここで用いる塩基としては特に限定はないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド等の有機金属が挙げられる。好ましくはｎ−ブチルリチウムである。

前記塩基の仕込量としては、必要とされる反応の促進の度合いに応じて適宜に設定することができるが、前記一般式（２）で表される光学活性イソシアネート化合物に対し、通常０．１ｍｏｌ％〜１５０ｍｏｌ％であり、好ましくは１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％である。仕込む順序は特に重要ではなく、作業性等に応じて任意に決定できる。

反応温度は、通常−８０〜５０℃であり、好ましくは反応が促進され且つ副反応及びラセミ化が抑制される０〜３０℃である。

反応時間は、通常１分〜２４時間であり、好ましくは反応が完結するのに十分な時間である３０分〜４時間である。

カップリング反応後、副生塩等の副生物を除き、次いで、精製により光学分割すれば、対掌体の片側のみ、即ち前記一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物を得ることができる。この際行なわれる精製の方法としては、光学分割が可能であれば特に制限されるものではなく、分液洗浄、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィー等が挙げられるが、好ましくは工業的に有利な晶析である。

前記一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物としては、具体的には次のような化合物が挙げられるが、あくまで例示であって、本発明の適用範囲はこれらに限定されない。

リン原子上に不斉を導入する場合の構造式を例示する。

（ａ）（Ｓ_P）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィンボラン、又は（Ｒ_P）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィンボラン
（ｂ）（Ｓ_P）−アダマンチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィンボラン、又は（Ｒ_P）−アダマンチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィンボラン

リン原子が軸不斉の対称面の一点を構成する場合の構造式を例示する。

（ｃ）（Ｒ，Ｒ）−２，５−ジメチル−１−［Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル）カルバモイル］ホスホランボラン

次に、前記工程IIについて説明する。
反応容器中で、前記工程Ｉで得られた一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物と塩基を混合し、該ホスフィンボラン化合物を分解する。分解反応促進のためにアルコールを添加することが好ましい。反応後、副生物を除去し、前記一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物を得る。

反応時には適宜溶媒が使用される。該溶媒としては、反応基質を分解しない溶媒が使用され、具体例としては、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水等が挙げられるが、好ましくはＤＭＦ又はアセトニトリルである。

反応時の溶媒の添加量は、反応時における反応混合物の流動性及び溶媒の反応に与える効果を考慮して、適宜に設定することができる。

前記塩基としては特に限定はないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの塩基は、均一系又は液−液の２相系で反応させるため溶液として供給されることが好ましい。例えば塩基として水酸化カリウムを用いる場合は、１〜７０％水酸化カリウム水溶液又はメタノール溶液として用いることが好ましく、より具体的には５０％水酸化カリウム水溶液が好適に用いられる。

前記塩基の仕込量は、必要とされる反応の促進の度合いに応じて適宜に設定することができるが、前記一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物に対し、通常０．０１当量〜１０当量であり、好ましくは０．１当量〜５当量である。仕込む順序は特に重要ではなく、作業性等に応じて任意に決定できる。

反応を促進する為にアルコールを加えるが、ここで用いるアルコールとしては特に限定はないが、例えばメタノール、エタノールが挙げられ、好ましくはメタノールである。

反応時間は、通常１分〜２４時間であり、好ましくは反応が完結するのに十分な時間である３時間〜２０時間である。

反応後、得られた生成物は、副生塩の除去のみといった簡単な精製作業の後に工程IIIに供することもできるし、分液洗浄、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった精製作業により、前記一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物のみを単離した後に工程IIIに供することもできる。

次に、前記工程IIIについて説明する。
前記一般式（４）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

前記一般式（４）において、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ⁴とＲ⁵は、同一でもよく或いは異なっていてもよい。Ｒ⁴及びＲ⁵で示されるアルキル基は、直鎖状でも分岐状でも環状でもよい。直鎖状又は分岐状のアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状アルキル基が挙げられ、具体的にはエチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば炭素数３〜６の環状アルキル基が挙げられ、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。これらの基は、少なくとも一個の一価の置換基で適宜置換されていてもよい。

またＲ⁴及びＲ⁵は、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよい。Ｒ⁴及びＲ⁵が結合して形成された環としては、飽和又は不飽和の五員環又は六員環が挙げられる。例えばベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等が挙げられる。これらの環は、少なくとも一個の一価の置換基で適宜置換されていてもよい。

Ｒ⁴及びＲ⁵で示されるアルキル基、又はＲ⁴及びＲ⁵が結合して形成された環を置換してもよい一価の置換基としては、特に制限はない。該置換基としては、例えばハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ⁴及びＲ⁵として特に好ましいのは、両者が互いに結合して、少なくとも一個の一価の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成している場合である。

前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体は、市販品を使用することができ、例えば２，３−ジクロロキノキサリンは東京化成工業(株)から入手可能である。

前記工程IIIにおいて、前記工程IIで得られた一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物と、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体との反応は、例えば、塩基の存在下、不活性溶媒中、−７８〜３０℃で、１〜２４時間反応させることにより行なわれる。この反応により、前記一般式（５）で表されるビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物が得られる。

反応時の原料の仕込み量としては、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体を基準として、前記一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物が好ましくは２〜１０当量であり、さらに好ましくは２〜３当量である。

前記不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフランである。反応時の前記不活性溶媒の添加量は、反応時における反応混合物の流動性及び溶媒の反応に与える効果を考慮して、適宜に設定することができる。

前記塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、t-ブトキシカリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリム等が挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。前記塩基の仕込量としては、必要とされる反応の促進の度合いに応じて適宜に設定することができるが、前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対し、通常２〜１０当量であり、好ましくは２〜３当量である。仕込む順序は特に重要ではなく、作業性等に応じて任意に決定できる。

前記一般式（５）で表されるビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物の脱ボラン化反応は、例えば、前記反応により得られた該ビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物を含有する反応系に、脱ボラン化剤を添加し、０〜１００℃で、１０分〜３時間反応させることにより行なわれる。この脱ボラン化反応により、本発明の目的物である前記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体が得られる。

前記脱ボラン化剤としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン等が挙げられるが、好ましくはＴＭＥＤＡである。前記脱ボラン化剤の仕込量としては、前記一般式（５）で表されるビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物を得る際に用いた前記一般式（４）で表される２，３−ジハロゲノピラジン誘導体に対し、通常２〜２０当量であり、好ましくは２〜１０当量である。

脱ボラン化反応により生成した前記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、必要に応じて分液洗浄、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった精製作業に付してもよい。

前記一般式（Ａ）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体の具体的な化合物を例示すると、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン；（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）キノキサリン；（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）ピラジン、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）ピラジン、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）ピラジン；（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）ピラジン、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）ピラジン、（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（アダマンチルメチルホスフィノ）ピラジン等が挙げられる。

本発明の製造方法により得られる前記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、例えば、不斉合成反応において不斉触媒として用いられる金属錯体の配位子として有用である。該金属錯体を構成する金属原子としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄等の遷移金属が挙げられる。

本発明の製造方法により得られる前記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、抗がん剤として用いられる遷移金属錯体の配位子源としても有用である（例えば特開２００７−３２０９０９号公報参照）。該遷移金属錯体を構成する金属原子としては、金、銅又は銀が挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、あくまで例示であって、本発明の適用範囲はこれらに限定されない。

すべての合成操作は、よく乾燥させたガラス容器を使って行なった。反応は窒素雰囲気下で行なった。原料試薬及び溶媒は、一般の試薬を使用した。ラセミのｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランは、日本化学工業（株）製のものを使用した。

ＮＭＲスペクトル測定は、ＪＥＯＬ製（¹Ｈ；３００ＭＨｚ、¹³Ｃ；７５．４ＭＨｚ、³¹Ｐ；１２１．４ＭＨｚ）ＮＭＲ装置で行なった。内部標準としてテトラメチルシラン（¹Ｈ）を使用した。比旋光度測定は、堀場製作所製比旋光度計ＳＥＰＡ−３００で行なった。

〔実施例１〕
＜工程Ｉ＞（Ｓ _P ）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィン−ボランの製造
３Ｌ四つ口フラスコに、機械撹拌シール、温度計、等圧滴下ろうと及び排気部を備えた。そこへ、ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボラン１４１．８ｇ（１２０２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ６００ｃｃを入れ、ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランを溶解させ、１０℃以下に保持しながら１．５９ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液７５ｃｃ（１１９ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、同温度にて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート１７６．８ｇ（１２０１ｍｍｏｌ）を滴下した。その後室温に戻し、一晩撹拌熟成した。５重量％塩酸９０ｇ加えて反応を停止した後、ヘキサン２４０ｃｃ及び水２４０ｃｃを加えて２層に分画した。水層を除去し、有機層を２．５重量％重曹水２４０ｇ、続いて水２４０ｃｃで洗い、濃縮して、粗生物（白色フレーク状固体）として、一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物を得た（３４８．３ｇ）。粗生物を酢酸エチル２４０ｃｃ＋ヘキサン１８００ｃｃで晶析し、ろ過、乾燥して無色粉末を得た。ＮＭＲ分析により、得られた無色粉末は表題化合物と同定された。ＮＭＲ分析結果を以下に示す。また、得られた無色粉末は、収量１１８．６ｇ（４４７ｍｍｏｌ）、収率３７％（イソシアネートから）、ジアステレオマー過剰率＞９７％ｄｅであった。尚、ジアステレオマー過剰率は、¹Ｈ−ＮＭＲのＳＰおよびＲＰの特定部プロトンの面積比から決定した。

（ＮＭＲ分析結果）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
（Ｓ_P）−体（目的物）；−０．５−１（３Ｈ，ｍ），１．１４（９Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，１０．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｐｅｎｔ，６．９Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）．
（Ｒ_P）−体；−０．５−１（３Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，１０．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｐｅｎｔ，６．９Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）．

＜工程II＞光学活性水素−ホスフィンボラン化合物〔（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン〕の製造
２００ｃｃ四つ口フラスコに、機械撹拌シール、温度計及び排気部を備え、そこへ、工程Ｉで得られた（Ｓ_P）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィン−ボラン１０．０３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１００ｃｃを入れ、ホスフィン−ボランを溶解させた後、氷水浴にて１０℃以下とした。ここに５０重量％水酸化カリウム水溶液２１．２６ｇ（１８９ｍｍｏｌ）とメタノール２５ｃｃを添加した。次に、氷水浴をはずして１８時間撹拌熟成した。次いで、５００ｃｃ三角フラスコに冷水１００ｃｃと石油エーテル１００ｃｃを入れ、ここに反応液を分散させることで反応を停止した。水層と有機層とを分離し、水層を石油エーテル１００ｃｃで再抽出し、先に分離した有機層と合わせた後、水５０ｃｃで２回洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ２００）にて精製し、無色粉末を得た。ＮＭＲ分析により、得られた無色粉末は表題化合物と同定された。ＮＭＲ分析結果を以下に示す。また、得られた無色粉末は、収量３．０１ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、収率６７％であった。

（ＮＭＲ分析結果）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
−０．５−１（３Ｈ，ｍ），１．２２（９Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄｄ，１０．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｄｍ，３５５Ｈｚ）．

＜工程III＞光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体〔（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（略称：（Ｓ，Ｓ）−ＱｕｉｎｏｘＰ ^* ）〕の製造
フラスコにて、工程IIで得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン３．０１ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ２５ｃｃに溶解し、−７８℃に冷却した。ここに１．６５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１５．５ｃｃ（２５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、同温度で１５分撹拌熟成した。続いて２，３−ジクロロキノキサリン１，７０３ｍｇ（８．５６ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら一度に加えた。添加後、１時間かけて室温に戻し、３時間撹拌した。続いてテトラメチルエチレンジアミン１０．０７ｇ（８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２５℃）で２時間撹拌熟成した。１Ｍ塩酸を加えて反応停止し、ヘキサンを加えて有機成分を抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、続いて飽和食塩水で分液洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、表題化合物を橙色粉末として得た。さらに熱メタノールから再結晶精製して橙色立方晶の結晶を得た。収量は２，１４９ｍｇ（６．４２７ｍｍｏｌ）、収率は７５％であった。得られた表題化合物の分析結果を以下に示す。

（分析結果）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
１．０２（１８Ｈ,ｔ，６．０Ｈｚ），１．４（６Ｈ,ｔ，３．２Ｈｚ），７．６８−７．７５（２Ｈ,ｍ），８．０７−８．１４（２Ｈ,ｍ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
４．８（ｄ），２７．６（ｔ），３１．９（ｔ），１２９．６（ｄ），１４１．６，１６５．１（ｄ），１６５．２（ｄ）．
³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
−１６．６．
比旋光度；＋５３．５°（［α］^D ₂₂（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）；尚、（Ｒ，Ｒ）−ＱｕｉｎｏｘＰ^*は比旋光度−５４．３°であることが既知である）
融点；１０２−１０３℃

〔実施例２〕
＜工程Ｉ＞（Ｒ _P ）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィン−ボランの製造
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート１７６．８ｇを（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネート１７．７ｇに代え、これに対応して反応スケールを調整した以外は、実施例１の工程Iと同様の手順で、無色粉末を得た。
得られた無色粉末は、ＮＭＲ分析が実施例１の工程Ｉに示した（Ｒ_P）−体の結果と同様の結果を示したことから、表題化合物と同定された。また、得られた無色粉末は、収量１１．９ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）、収率３７％（イソシアネートから）、ジアステレオマー過剰率＞９７％ｄｅであった。

＜工程II＞光学活性水素−ホスフィンボラン化合物［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン］の製造
（Ｓ_P）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィン−ボラン１０．０３ｇに代えて、工程Ｉで得られた（Ｒ_P）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）［Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバモイル］ホスフィン−ボラン１０．０３ｇを使用した以外は、実施例１の工程IIと同様の手順で、無色粉末を得た。
ＮＭＲ分析により、得られた無色粉末は表題化合物と同定された。ＮＭＲ分析結果を以下に示す。また、得られた無色粉末は、収量３．０１ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、収率６７％であった。

（分析結果）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
−０．５−１（３Ｈ，ｍ），１．２２（９Ｈ，ｄ，１４．７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄｄ，１０．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｄｍ，３５５Ｈｚ）．

＜工程III＞光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体〔（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（略称：（Ｒ，Ｒ）−ＱｕｉｎｏｘＰ ^* ）〕の製造
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン３．０１ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロキノキサリン１，７０３ｍｇを、工程IIで得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン２３６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロキノキサリン１３３ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）に代え、これに対応して反応スケールを調整した以外は、実施例１の工程IIIと同様の手順で、橙色立方晶の結晶を得た。得られた橙色立方晶の結晶は、収量１７９ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）、収率８０％であった。得られた橙色立方晶の結晶は、分析の結果、表題化合物であると同定された。分析結果を以下に示す。

（分析結果）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
１．０２（１８Ｈ,ｔ，６．０Ｈｚ），１．４（６Ｈ,ｔ，３．２Ｈｚ），７．６８−７．７５（２Ｈ,ｍ），８．０７−８．１４（２Ｈ,ｍ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
４．８（ｄ），２７．６（ｔ），３１．９（ｔ），１２９．６（ｄ），１４１．６，１６５．１（ｄ），１６５．２（ｄ）．
³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；
−１６．６．
比旋光度；−５４．３°（［α］^D ₂₂（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）
融点；１０２−１０３℃

Claims

下記一般式（Ａ）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法であって、下記工程Ｉ、II及びIIIを含むことを特徴とするピラジン誘導体の製造方法。
〔工程I〕
一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それらが存在することによりリン原子上に不斉を発現させるか又はリン原子が不斉面の一点をなす一対の基であり、それぞれ水素原子、炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）
で表される水素−ホスフィンボラン化合物と、一般式（２）

（式中、Ｒ³は不斉炭化水素基又は置換不斉炭化水素基を示す。）
で表される光学活性イソシアネート化合物とをカップリング反応に付して、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である。）
で表されるホスフィンボラン化合物を得た後、得られた一般式（３）で表されるホスフィンボラン化合物を光学分割により精製して、一般式（３’）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義であり、＊は不斉を示す。）
で表される光学活性なホスフィンボラン化合物を得る。
〔工程II〕
前記工程Iで得られた一般式（３’）で表されるホスフィンボラン化合物を分解反応に付して、一般式（１’）

（式中、Ｒ¹及びＲ²並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物を得る。
〔工程III〕
前記工程IIで得られた一般式（１’）で表される光学活性な水素−ホスフィンボラン化合物と、一般式（４）

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子又はアルキル基を示し、同一の基であっても異なる基であってもよく、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよく、該飽和又は不飽和の環は、置換基を有してもよく、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される２，３−ジハロゲノピラジンとを反応させて、一般式（５）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性なビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物を得た後、該ビス（ホスフィン−ボラン）ピラジン化合物の脱ボラン化反応を行って、一般式（Ａ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵並びに＊は、前記と同義である。）
で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る。
Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブチル基又はアダマンチル基であり、Ｒ²がメチル基である請求項１記載のピラジン誘導体の製造方法。
Ｒ³が（Ｓ）−１−フェニルエチル基又は（Ｒ）−１−フェニルエチル基である請求項１又は２記載のピラジン誘導体の製造方法。
Ｒ⁴及びＲ⁵が互いに結合して、置換基を有していてもよいベンゼン環を形成している請求項１〜３のいずれかに記載のピラジン誘導体の製造方法。