CN111655708A - 2,3－双膦基吡嗪衍生物、其制造方法、过渡金属配位化合物和手性催化剂以及有机硼化合物的制造方法 - Google Patents

2,3－双膦基吡嗪衍生物、其制造方法、过渡金属配位化合物和手性催化剂以及有机硼化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

下述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物。(式中，R1、R2、R3和R4表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。R5表示可以被取代的碳原子数1～10的烷基或可以被取代的苯基，彼此可以是相同的基团也可以是不同的基团。R6表示一价的取代基。n表示0～2的整数。)

Description

2,3－双膦基吡嗪衍生物、其制造方法、过渡金属配位化合物 和手性催化剂以及有机硼化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及2,3－双膦基吡嗪衍生物、其制造方法、过渡金属配位化合物和手性催化剂、以及有机硼化合物、氢化化合物的制造方法。
背景技术
在磷原子上具有手性中心的光学活性的膦配体在使用过渡金属配位化合物的催化剂的手性合成反应中发挥着重要的作用。作为磷原子上具有手性中心的光学活性的膦配体，专利文献1提出了1,2－双(二烷基膦)苯衍生物。
专利文献2提出了下述化学式(A)所示的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物。该吡嗪衍生物的源自吡嗪骨架的吸电子性极高，因而能够使通常容易成为低收率的向杂环导入磷原子的反应非常高效地进行。并且，该吡嗪衍生物的磷原子具有电子密度低的特征，因而以该吡嗪衍生物为配体的金属配位化合物用作运用这种特征的反应的催化剂是有效的。但是，磷原子上的电子密度的下降非常少，不会损害催化剂活性。
Figure BDA0002582797280000011
另外，非专利文献1提出了下述化学式(B)所示的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物。
Figure BDA0002582797280000021
已知烯丙基硼化合物与羰基化合物非对映体选择性地反应，提供高烯丙醇，在有机合成中能够作为有用的反应剂。另外，光学活性的有机硼化合物是医药品和液晶等功能性材料的原料，因而是非常重要的化合物。
在2008年报道的对(Z)－γ―硅烷基烯丙基碳酸酯的手性氧硼基环化反应中，报道了在配体使用专利文献2的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物时，能够以高对映体选择性获得具有Trans-环丙烷骨架的硼化体(参照非专利文献2)。另一方面，使用E体基质的cis-选择性的手性氧硼基环化反应的报告例却很少，并且，即使在配体使用专利文献2或非专利文献1的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物的情况下，也未能获得令人满意的结果。
该2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物对于空气氧化为不活泼性，具有保存稳定性优异的作为试剂极其有利的特征，因而在进一步作为手性催化剂的配体使用时，需要各种性能的提升。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000－319288号公报
专利文献2：美国US2007/021610A1
非专利文献
非专利文献1：Journal of Organic Chemistry，Vol.77，4184－4188(2012)非专利文献2：Angewandte Chemie International Edition，Vol.47，7424－7427(2008)
发明内容
因此，本发明的目的在于：提供一种作为手性催化剂的配体有用的新型2,3－双膦基吡嗪衍生物、其制造方法、将其作为配体的过渡金属配位化合物、使用该过渡金属配位化合物的手性催化剂、使用该手性催化剂的有机硼化合物和氢化化合物的制造方法。
本发明提供一种2,3－双膦基吡嗪衍生物，其特征在于：由下述通式(1)表示。
Figure BDA0002582797280000031
(式中，R1、R2、R3和R4表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。R5表示碳原子数1～10、优选碳原子数1～6的烷基、可以被取代的苯基，彼此可以是相同的基团也可以是不同的基团。R6表示一价的取代基，n表示0～2的整数。)
另外，本发明提供上述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
另外，本发明提供下述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
Figure BDA0002582797280000032
(式中，R1、R2、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。其中，R1和R2不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
并且，本发明提供下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
Figure BDA0002582797280000041
(式中，R1、R3、R4、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。其中，R3和R4不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
另外，本发明提供上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法，其使下述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化物作用于下述通式(4)所示的光学活性的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应。
Figure BDA0002582797280000042
(式中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。X表示卤原子。)
Figure BDA0002582797280000043
(式中，R1和R2的含义与上述通式(1)相同。其中，R1和R2不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
另外，本发明提供上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法，将含有下述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、下述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂的液体与碱混合，进行反应。
Figure BDA0002582797280000051
(式中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。X表示卤原子。)
Figure BDA0002582797280000052
(式中，R1和R2的含义与上述通式(1)相同。其中，R1和R2不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
另外，本发明提供通式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，使下述通式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于下述通式(4)所示的光学活性的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(1)，接着进行脱硼烷化反应，得到下述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，接着，使下述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化物作用于该通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(2)，接着进行脱硼烷化反应(2)。
Figure BDA0002582797280000053
(式中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。X表示卤原子。)
Figure BDA0002582797280000061
(式中，R1的含义与上述通式(1)相同。)
Figure BDA0002582797280000062
(式中，R1、R5、R6、X和n的含义与上述通式(1)相同。)
Figure BDA0002582797280000063
(式中，R3、R4和＊的含义与上述通式(3)相同。其中，R3和R4不是相同的基团。)
另外，本发明提供将上述通式(1)～(3)的任一个所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物作为配体的过渡金属配位化合物。
另外，本发明提供由上述过渡金属配位化合物形成的手性催化剂。
另外，本发明提供一种下述通式(10)或下述通式(11)所示的有机硼化合物的制造方法，作为上述手性催化剂使用铜金属配位化合物，在该手性催化剂的存在下，使下述通式(8)所示的烯丙基化合物进行与下述通式(9)所示的二硼化合物的偶联反应，
Figure BDA0002582797280000064
(式中，R表示氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基、取代芳基、脂肪族杂环基、取代脂肪族杂环基、芳香族杂环基、取代芳香族杂环基、烷氧基、取代烷氧基、芳烷氧基、取代芳烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷基氧羰基、芳烷基氧羰基、取代硅烷基或取代硅烷基氧基、氨基、取代氨基、烷基氨基羧基、取代烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、烷基氧羰氧基、芳基氧羰氧基、卤原子。E为消去基团，表示碳酸酯基、羧酸酯基、醚基、磷酸酯基或磺酸酯基。波浪线表示反式体和顺式体均可。)
Figure BDA0002582797280000071
(式中，Z表示相同或不同的具有孤对电子的原子，将相邻的Z彼此连接的虚线表示在Z上键合有其他原子。相邻的Z彼此可以经由其他原子而形成环。)
Figure BDA0002582797280000072
(式中，R和Z的含义分别与上述通式(8)和(9)相同。＊表示手性碳原子。波浪线表示反式体和顺式体均可。)
具体实施方式
以下，基于优选的实施方式对本发明进行说明。
在上述通式(1)所示的本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物中，式中的R1、R2、R3和R4表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。另外，R1～R4可以是相同的基团也可以是不同的基团。
作为R1～R4所涉及的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基等。另外，作为R1～R4所涉及的环烷基，优选碳原子数3～10的环烷基，特别是更优选碳原子数3～6的环烷基。作为这样的环烷基，可以列举环戊基、环己基等。另外，在R1～R4的任意基团为具有取代基的环烷基、具有取代基的金刚烷基或具有取代基的苯基的情况下，作为该取代基，可以列举烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、氟基、氯基、溴基、碘基等。作为取代基的烷基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～6。另外，在R1～R4的任意基团为具有取代基的烷基的情况下，作为该取代基，可以列举硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在R1～R4的任意基团为具有取代基的烷基的情况下，作为该取代基，可以列举三氟甲基。
上述通式(1)的式中的R5表示可以被取代的碳原子数1～10、优选碳原子数1～6的烷基或苯基。作为该烷基，可以为直链状、支链状和环状的任一种，但从选择性的控制的观点考虑，优选直链状和支链状。作为优选的R5所示的烷基的示例，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。另外，R5分别可以是相同的基团也可以是不同的基团。在R5为取代烷基的情况下，作为其取代基，可以列举作为R1～R4的任意基团为烷基的情况下作为该烷基的取代基的示例在以上列举的取代基。另外，在R5为取代苯基的情况下，作为其取代基，可以列举作为R1～R4的任意基团为苯基的情况下作为该苯基的取代基的示例在以上列举的取代基。
上述通式(1)的式中的R6表示一价的取代基。作为R6，只要是一价的取代基就没有特别限制，例如可以列举直链状或支链状且碳原子数为1～6的烷基、环烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、氟基、氯基、溴基、碘基等。通式(1)的式中的n表示0～2的整数。
在本发明中，从作为手性催化剂的配体使用的观点考虑，上述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物优选为光学活性体。
作为该光学活性体，下述通式(2)或通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体为C2对称型结构、或3象限遮蔽型C1对称结构，通常形成能够构建有效的手性空间的配体，因而优选。
Figure BDA0002582797280000091
(式中，R1、R2、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。其中，R1和R2不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
Figure BDA0002582797280000092
(式中，R1、R3、R4、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。其中，R3和R4不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体所涉及的化合物是上述通式(2)的式中的R1、R2、R5、R6和n分别相当于上述通式(1)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的式中的R1、R2、R5、R6和n、并且存在R1＝R3、R2＝R4的关系的化合物。
上述通式(2)的式中的R1和R2为可以被取代的支链状烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的环烷基、与可以被取代的甲基的组合时，能够产生立体的对比，因而在作为手性催化剂的配体使用时能够构建有效的手性空间，从而优选。特别优选下述(i)～(v)的任意组合的基团。(i)～(v)的各基团可以被取代也可以为非取代。
(i)R1和R2为叔丁基和甲基的组合。
(ii)R1和R2为金刚烷基和甲基的组合。
(iii)R1和R2为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合。
(iv)R1和R2为异丙基和甲基的组合。
(v)R1和R2为1―甲基环己基和甲基的组合。
在本发明中，从上述理由考虑，特别优选上述通式(2)的式中的R1和R2为上述(i)～(iii)的组合。
上述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体所涉及的化合物是上述通式(3)的式中的R1、R3、R4、R5、R6和n分别相当于上述通式(1)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的式中的R1、R3、R4、R5、R6和n、并且存在R1＝R2的关系的化合物。
另外，关于通式(3)的式中的R1、R3和R4，R1和R3及R4的一方为可以被取代的支链状烷基、可以被取代的金刚烷基、R3和R4中的另一方为可以被取代的甲基时，在作为手性催化剂的配体使用时能够产生立体的对比，因而能够构建有效的手性空间，从而优选，特别优选下述(1)～(12)的任意组合的基团。
(1)R1为叔丁基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合。
(2)R1为叔丁基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基(通常也称为“叔辛基”)和甲基的组合。
(3)R1为叔丁基、R3和R4为金刚烷基和甲基的组合。
(4)R1为叔丁基、R3和R4为异丙基和甲基的组合。
(5)R1为金刚烷基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合。
(6)R1为金刚烷基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合。
(7)R1为金刚烷基、R3和R4为金刚烷基和甲基的组合。
(8)R1为金刚烷基、R3和R4为异丙基和甲基的组合。
(9)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合。
(10)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合。
(11)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合。
(12)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为异丙基和甲基的组合。
在本发明中，从上述理由考虑，上述通式(3)的式中的R1、R3和R4特别优选上述(1)～(9)的组合。
以下，作为本发明所涉及的上述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法的示例，分别对上述通式(2)和(3)所示的光学活性体的优选的制造方法进行说明。由通式(1)表示但不属于式(2)或(3)的衍生物也能够由同样的方法制造。
上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体通过如下方式制造：使上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化后的脱质子化物作用于上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应。
即，本发明的通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法包括下述两个工序。
(A1)进行亲核取代反应的第A1工序。
(A2)进行脱硼烷化反应的第A2工序。
第A1工序是使上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化而得到的脱质子化物与上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物作用，进行亲核取代反应，得到下述通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪－硼烷衍生物的工序。
Figure BDA0002582797280000111
(式中，R1、R2、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。)
在第A1工序中，为了进行上述亲核取代反应，先制备含有上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的液体(以下称为“A液”)，与A液分开制备将上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化后的液体(以下称为“B液”)。
上述A液所涉及的2,3－二卤代吡嗪衍生物由下述通式(4)表示。
Figure BDA0002582797280000121
(式中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。X表示卤原子。)
上述通式(4)的式中的X是卤原子，例如可以列举氯原子、溴原子、碘原子等。这些之中，作为X，优选氯原子。另外，上述通式(4)的式中的R5、R6和n分别相当于上述通式(2)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的式中的R5、R6和n，R5表示可以被取代的碳原子数1～10、优选碳原子数1～6的烷基或苯基，彼此可以是相同的基团也可以是不同的基团。R6表示一价的取代基，n表示0～2的整数。
上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物例如通过如下方式制造：按照下述反应方案，将化合物(13)的喹喔啉骨架的5、8位锂化，接着使锂化后的化合物与硅烷化剂(19)反应(例如参照Chem.Eur.J.2015、21、1102等)。
反应方案(1)
Figure BDA0002582797280000122
(式中，X、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同。)
A液可以是溶液也可以是浆料。作为A液所使用的溶剂，例如，优选使用能够将上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物溶解、并且相对于上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物而言是非活性的溶剂。作为溶剂，例如可以列举四氢呋喃(THF)、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或者以混合溶剂的形态使用。另外，不必须将通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物完全溶解，也能够从浆料状态开始反应。
关于A液中的上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的浓度，从生产性和控制副反应的观点考虑，优选为0.1～80质量％，特别优选为1～30质量％。
上述B液是含有将上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化后的光学活性的膦-硼烷化合物的溶液。
上述B液所涉及的光学活性的膦-硼烷由下述通式(5a)表示。
Figure BDA0002582797280000131
(式中，R1和R2的含义与上述通式(1)相同。其中，R1和R2不是相同的基团。＊表示磷原子上的手性中心。)
上述通式(5a)的式中的R1和R2分别相当于上述通式(2)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的式中的R1和R2，R1和R2表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。
上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷可以按照公知的方法制造。作为通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的制造方法，例如可以列举日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem，2000，vol.65，P4185－4188中记载的方法等。
作为上述B液的制备方法，可以列举将上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷溶解于溶剂而得到的溶液与碱混合的方法。通过该混合，能够进行上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化。作为具体的混合方法，优选列举在含有上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的液体中添加碱的方法。
用于溶解上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的溶剂只要是相对于上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷以及由该膦-硼烷脱质子化而生成的光学活性的膦化合物而言是非活性的溶剂即可，能够没有特别限制地使用。作为该溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。
在制备B液时，从提高反应性和生产性的观点考虑，溶剂中的上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的浓度优选为1～80质量％，特别优选为5～30质量％。
在制备B液时，作为脱质子化所使用的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、甲基溴化镁、叔丁醇钾、许尼希碱(Hünig's base)、氢氧化钾、氢氧化钠等，优选正丁基锂。
关于碱的使用量，从经济性和反应性的观点以及抑制副反应的观点考虑，以碱相对于上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的摩尔比计，优选为1.0～2.0，更优选为1.0～1.5。
关于与上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷混合时的上述碱的温度，从经济性以及维持手性纯度的观点考虑，优选为－80～50℃，更优选为－20～20℃。
通过将含有上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的液体与碱混合，上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化迅速进行，但根据需要，为了使脱质子化的反应完结，可以在与碱混合结束后继续进行熟化反应。另外，并不必须使脱质子化反应完结。在上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物与用于脱质子化反应的碱不发生反应或反应极慢的情况下，也能够以在2,3－二卤代吡嗪衍生物与经过脱质子化后的光学活性的膦-硼烷反应的同时也发生脱质子化反应的、所谓的平衡反应的形态得到上述通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪－硼烷衍生物。
在第A1工序的反应中，通过将A液与B液混合，能够进行亲核取代反应，得到上述通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物。A液与B液的混合方法可以是向B液添加A液的方法，或者也可以是向A液添加B液的方法。
关于A液与B液的混合，从反应性和经济性的观点考虑，优选以由上述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化而得到的膦化合物相对于A液中的上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的摩尔比达到2.0～4.0、特别是2.0～3.0的方式混合。
另外，在将A液或B液向另一方中添加进行混合时，从得到稳定品质的产品的观点考虑，优选以A液或B液的添加速度为恒定速度的方式添加。
在将A液或B液向另一方中添加进行混合时，从以高收率得到光学纯度高的产品的观点考虑，A液或B液的添加温度优选为－80～50℃，更优选为－80～20℃。
在A液和B液混合后，根据需要，为了使亲核取代反应完结，可以继续进行熟化反应。从以光学纯度高的状态有效地促进反应的观点考虑，进行该熟化反应时的反应温度优选为－80～50℃，特别优选为－20～30℃。
第A2工序是将含有第A1工序中得到的通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物的反应液与脱硼烷化剂混合，进行通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物的脱硼烷化反应，得到上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的工序。作为该混合方法，优选向含有膦基吡嗪-硼烷衍生物的反应液中添加脱硼烷化剂。
作为上述脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N',N',－四甲基乙二胺(TMEDA)、三亚乙基二胺(DABCO)、三乙胺、HBF4、三氟甲磺酸等，优选TMEDA。作为上述脱硼烷化剂的添加量，相对于上述通式(12)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物，通常优选为2～20当量，更优选为3～10当量。
上述脱硼烷化反应的反应温度优选为－20～80℃，更优选为10～50℃。另外，脱硼烷化的反应时间优选为10分钟以上，更优选为1～10小时。
通过脱硼烷化反应生成的上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体可以根据需要交付于分液清洗、提取、晶析、蒸馏、升华、柱层析等精制操作。
另外，关于上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体，作为上述以外的方法，可以通过如下方法制造：使含有通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂的液体(以下有时称为“a液”)与碱混合，进行反应。
其中，通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物和通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷可以使用A1工序中说明的物质。
a液中的通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的含量相对于a液总量为1～50质量％、特别是5～20质量％。通过a液中的通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的含量在上述范围内，从反应速度快、生产性优异、能够得到品质优异的产品的观点考虑优选。
另外，关于a液中的通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的含量，从经济性高、反应性高的观点考虑，相对于通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物1摩尔优选为2.0～4.0摩尔，特别优选为2.1～3.0摩尔。
作为a液所使用的脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N',N',－四甲基乙二胺(TMEDA)、三亚乙基二胺(DABCO)、三乙胺、HBF4、三氟甲磺酸等。关于a液中的脱硼烷化剂的含量，从经济性高、反应性高的观点考虑，相对于通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷1摩尔，优选为2～20摩尔，特别优选为2～10摩尔。
a液是通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂溶解或分散在溶剂中而成的溶液。
作为a液所使用的溶剂，只要是能够将通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物溶解或分散、并且相对于通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物而言是非活性的溶剂即可，没有特别限制。作为a液所使用的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。a液可以是通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂在溶剂中完全溶解的溶液态，也可以是通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂的一部分或全部在溶剂中不溶解、而是分散的浆料态。
作为与a液混合的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、甲基溴化镁、叔丁醇钾、叔丁醇钠、许尼希碱(Hünig's base)、氢氧化钾、氢氧化钠等。这些之中，从反应收率优异、能够得到品质优异的产品的观点考虑，优选叔丁醇钾。
然后，将a液与碱混合进行反应，得到通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
作为将a液与碱混合的方法，优选向a液中添加碱的方法。在向a液中添加碱时，可以向a液中添加溶解有碱的溶液(以下有时称为“b液”)，也可以向a液中以固体的形态添加碱。在本制造方法中，从容易控制反应、容易得到稳定品质的产品的观点考虑，优选向a液中添加b液。
b液中的碱的含量没有特别限制，从反应性和生产性高的观点考虑，相对于b液总量优选为1～50质量％，特别优选为5～30质量％。
b液所使用的溶剂只要能够将碱溶解、且非活性的溶剂即可，没有特别限制。作为b液所使用的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或者以混合溶剂的状态使用。
关于用于与a液混合的碱的量，从经济性高、反应性高的观点考虑，相对于a液中的通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷1摩尔，优选为1.0～1.5摩尔，特别优选为1.0～1.2摩尔。
另外，在向a液中添加使固体的碱溶解而成的b液的情况或者直接向a液中添加液体的碱的情况下，向a液中添加碱的速度只要能够在不发生副反应的范围内控制反应热即可，没有特别限制，从得到稳定品质的产品的观点考虑，优选向a液中添加碱的速度为恒定速度。在直接向a液中添加固体的碱的情况下，优选观察反应热的状况将固体的碱分次添加。
向a液中添加碱时的a液的温度(反应液的温度)在－25～100℃的范围内即可。从工业上有利的观点考虑，向a液中添加碱时的a液的温度(反应液的温度)优选为－25～50℃，更优选为－25～20℃。
在本制造方法中，将a液与碱混合之后，根据需要，为了使反应完结，可以进行熟化。进行熟化时的熟化温度(反应液的温度)在－25～100℃的范围内即可。从工业上有利的观点考虑，进行熟化时的熟化温度(反应液的温度)优选为－25～80℃，更优选为－25～30℃。
反应结束后，上述通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体可以根据需要交付于分液清洗、提取、晶析、蒸馏、升华、柱层析等精制操作。
下面，说明本发明所涉及的上述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的适合的制造方法。
本发明的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法中，使上述通式(5b)所示的膦-硼烷脱质子化而得到的脱质子化物作用于上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(1)，接着进行脱硼烷化反应(1)，得到上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，接着使上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化物作用于该通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(2)，接着进行脱硼烷化反应(2)。
即，本发明的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法包括下述4个工序。
(B1)进行亲核取代反应(1)的第B1工序。
(B2)进行脱硼烷化反应(1)的第B2工序。
(B3)进行亲核取代反应(2)的第B3工序。
(B4)进行脱硼烷化反应(2)的第B4工序。
第B1工序是使上述通式(5b)所示的膦-硼烷脱质子化而得到的脱质子化物作用于上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(1)，得到下述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物的工序。
Figure BDA0002582797280000181
(式中，R1、R5、R6、X和n的含义与上述通式(1)相同。)
在第B1工序中，为了进行上述的亲核取代反应(1)，首先，制备含有上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的液体(以下称为“C液”)，并且与C液分开地制备将上述通式(5b)所示的膦-硼烷脱质子化后的液体(以下称为“D液”)。
上述C液所涉及的2,3－二卤代吡嗪衍生物由上述通式(4)表示，使用与上述第A1工序相同的物质。
C液可以是溶液也可以是浆料。作为C液中能够使用的溶剂，例如优选使用能够将上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物溶解、并且相对于上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物而言是非活性的溶剂。作为该溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。另外，不必须将通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物完全溶解，也能够从浆料状态开始反应。
关于C液中的上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的浓度，从生产性和控制副反应的观点考虑，优选为0.1～80质量％，特别优选为1～50质量％。
上述D液是含有使上述通式(5b)所示的膦-硼烷脱质子化而得到的膦-硼烷化合物的溶液。
上述D液所涉及的膦-硼烷由下述通式(5b)表示。
Figure BDA0002582797280000191
(式中，R1的含义与上述通式(1)相同。)
上述通式(5b)的式中的R1相当于上述通式(3)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的式中的R1，R1表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。
上述通式(5b)所示的膦-硼烷可以通过公知的方法制造。作为通式(5b)所示的膦-硼烷的制造方法，例如可以列举日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem，2000，vol.65，P4185－4188等所记载的方法。
作为上述D液的制备方法，可以列举将上述通式(5b)所示的膦-硼烷溶解于溶剂而得到的液体与碱混合的方法，通过该混合，能够进行上述通式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化。作为该混合方法，优选列举在将上述通式(5b)所示的膦-硼烷溶解于溶剂而得到的液体中添加碱的方法。
溶解上述通式(5b)所示的膦-硼烷的溶剂只要是相对于上述通式(5b)所示的膦-硼烷以及由该膦-硼烷脱质子化而生成的膦化合物而言是非活性的溶剂即可，能够没有特别限制地使用。作为该溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。
在制备D液时，关于溶剂中的上述通式(5b)所示的膦-硼烷的浓度，从反应性和生产性的观点考虑，优选为1～80质量％，更优选为5～30质量％。
在制备D液时，作为脱质子化所使用的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、甲基溴化镁、叔丁醇钾、许尼希碱(Hünig's base)、氢氧化钾、氢氧化钠等，优选为正丁基锂。
关于碱的使用量，从经济性和反应性的观点以及控制副反应的观点考虑，以碱相对于上述通式(5b)所示的膦-硼烷的摩尔比计，优选为1.0～2.0，更优选为1.0～1.5。
关于与含有上述通式(5b)所示的膦-硼烷的液体混合时的上述碱的温度，从经济性和控制副反应的观点考虑，优选为－80～50℃，更优选为－20～20℃。
通过将含有上述通式(5b)所示的膦-硼烷的液体与碱混合，上述通式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化迅速地进行，但根据需要，为了使脱质子化的反应完结，可以在与碱的混合结束后继续进行熟化反应。另外，并不必须使脱质子化反应完结。在上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物与用于脱质子化反应的碱不发生反应或反应极慢的情况下，也能够以在2,3－二卤代吡嗪衍生物与经过脱质子化后的光学活性的膦-硼烷反应的同时也发生脱质子化反应的、所谓的平衡反应的形态得到上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物。
在第B1工序的反应中，通过将C液与D液混合，能够进行亲核取代反应(1)，得到上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物。作为C液与D液的混合方法，可以是向D液添加C液的方法，或者也可以是向C液添加D液的方法。
从使反应高效地进行的观点考虑，C液和D液的混合优选以由上述通式(5b)所示的膦-硼烷脱质子化而得到的膦化合物相对于C液中的上述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物的摩尔比达到1.0～2.0的方式进行，更优选以达到1.0～1.5的方式进行。
另外，在将C液或D液向另一方中添加将两者混合时，从得到稳定品质的产品的观点考虑，优选以C液或D液的添加速度为恒定速度的方式添加。
在将C液或D液向另一方中添加将两者混合时，从控制副反应并且以高收率得到目的物的观点考虑，C液或D液的添加温度优选为－80～50℃，更优选为－80～20℃。
在C液和D液混合后，根据需要，为了使亲核取代反应(1)完结，可以继续进行熟化反应。从高效的反应和控制副反应的观点考虑，进行该熟化反应时的反应温度优选为－80～50℃，更优选为－20～50℃。
在亲核取代反应(1)结束后，根据需要进行分液清洗、提取、蒸馏、脱溶剂等常规方法的精制，优选除去溶剂，得到上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物。
第B2工序是利用脱硼烷化剂使第B1工序中得到的上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物在溶剂中发生脱硼烷化反应(1)，得到下述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物的工序。
Figure BDA0002582797280000221
(式中，R1、R5、R6、X和n的含义与上述通式(1)相同。)
作为第B2工序中能够使用的脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N',N',－四甲基乙二胺(TMEDA)、三亚乙基二胺(DABCO)、三乙胺、HBF4、三氟甲磺酸等，优选TMEDA。作为上述脱硼烷化剂的添加量，相对于上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物，通常优选为2～10当量，更优选为3～5当量。
作为第B2工序中能够使用的溶剂，只要是能够将上述通式(14)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物溶解、并且相对于该膦基吡嗪-硼烷衍生物以及生成的通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物而言是非活性的溶剂，能够没有特别限制地使用。例如可以列举乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等，这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。
关于上述脱硼烷化反应(1)的反应温度，从有效地进行反应的观点考虑，优选为－20～80℃，更优选为10～50℃。另外，脱硼烷化反应(1)的反应时间优选为10分钟以上，更优选为1～10小时。
在脱硼烷化反应(1)结束后，可以根据需要进行分液清洗、提取、柱层析、蒸馏、脱溶剂等常规方法的精制，优选除去溶剂，得到上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物。
第B3工序是使上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化而得到的脱质子化物作用于第B2工序中得到的上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(2)，得到下述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物的工序。
Figure BDA0002582797280000231
(式中，R1、R3、R4、R5、R6、n和＊的含义上述通式(3)相同。)
在第B3工序中，为了进行亲核取代反应(2)，首先，制备含有上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物的液体(以下称为“E液”)，与E液分别地制备将上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化后的液体(以下称为“F液”)。
E液可以是溶液也可以是浆料。作为E液能够使用的溶剂，例如，优选使用能够将上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物溶解、并且相对于上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物而言是非活性的溶剂。作为该溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。另外，不必须将通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物完全溶解，也能够从浆料状态开始反应。
关于E液中的上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物的浓度，从生产性和控制副反应的观点考虑，优选为1～80质量％，更优选为1～30质量％。
上述F液是含有使上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化而得到的光学活性的膦-硼烷化合物的溶液。
上述F液所涉及的光学活性的膦-硼烷由下述通式(7)表示。
Figure BDA0002582797280000232
(式中，R3、R4和＊的含义与上述通式(3)相同。其中，R3和R4不是相同的基团。)
上述通式(7)的式中的R3和R4分别相当于上述通式(3)的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的式中的R3和R4，R3和R4表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基。
上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷可以通过公知的方法制造。作为通式(7)所示的膦-硼烷的制造方法，例如可以列举日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem，2000，vol.65，P4185－4188等所记载的方法。
作为上述F液的制备方法，可以列举将上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷溶解于溶剂而得到的液体与碱混合的方法，通过该混合，能够进行上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化。作为该混合方法，优选列举在将上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷溶解于溶剂而得到的液体中添加碱的方法。
溶解上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的溶剂只要是相对于上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷以及由该光学活性的膦-硼烷脱质子化而生成的光学活性的膦化合物而言是非活性的溶剂即可，能够没有特别限制地使用。作为该溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。
在制备F液时，关于溶剂中的上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的浓度，从提高反应性和生产性的观点考虑，优选为1～80质量％，更优选为5～30质量％。
在制备F液时，作为脱质子化所使用的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、甲基溴化镁、叔丁醇钾、许尼希碱(Hünig's base)、氢氧化钾、氢氧化钠等，优选为正丁基锂。
关于碱的使用量，从经济性和反应性的观点以及控制副反应的观点考虑，以碱相对于上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的摩尔比计，优选为1.0～2.0，更优选为1.0～1.5。
关于与含有上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的液体混合时的上述碱的温度，从经济性和维持手性纯度的观点考虑，优选为－80～50℃，更优选为－20～20℃。
通过将含有上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的液体与碱混合，上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化迅速地进行，但根据需要，为了使脱质子化的反应完结，可以在与碱的混合结束后继续进行熟化反应。另外，并不必须使脱质子化反应完结。在上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物与用于脱质子化反应的碱不发生反应或反应极慢的情况下，也能够以在膦基吡嗪衍生物与经过脱质子化后的光学活性的膦-硼烷反应的同时也发生脱质子化反应的、所谓的平衡反应的形态得到上述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物。
在第B3工序的反应中，通过将E液与F液混合，能够进行亲核取代反应(2)，得到上述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物。作为E液与F液的混合方法，可以是向F液添加E液的方法，或者也可以是向E液添加F液的方法。
从经济性和反应性的观点考虑，E液和F液的混合优选以由上述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷脱质子化而得到的光学活性的膦化合物相对于E液中的上述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物的摩尔比达到1.0～2.0的方式进行，更优选以达到1.0～1.5的方式进行。
另外，在将E液或F液向另一方中添加将两者混合时，从得到稳定品质的产品的观点考虑，优选以E液或F液向另一方中的添加速度为恒定速度的方式添加。
在将E液或F液向另一方中添加将两者混合时，从以高收率得到光学纯度高的产品的观点考虑，E液或F液的添加温度优选为－80～50℃，更优选为－80～20℃。
在E液和F液混合后，根据需要，为了使亲核取代反应(2)完结，可以继续进行熟化反应。以光学纯度高的状态高效地促进反应的观点考虑，进行该熟化反应时的反应温度优选为－80～50℃、特别优选为－20～30℃。
在亲核取代反应(2)结束后，根据需要进行分液清洗、提取、蒸馏、脱溶剂等常规方法的精制，优选除去溶剂，得到上述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物。
第B4工序是利用脱硼烷化剂使第B3工序中得到的上述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物在溶剂中发生脱硼烷化反应(2)，得到目标的上述通式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物的工序。
作为第B4工序中能够使用的脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N',N',－四甲基乙二胺(TMEDA)、三亚乙基二胺(DABCO)、三乙胺、HBF4、三氟甲磺酸等，优选TMEDA。作为上述脱硼烷化剂的添加量，相对于上述通式(15)所示的光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物，通常优选为2～10当量，更优选为3～5当量。
作为第B4工序中能够使用的溶剂，只要是能够将上述通式(15)所示的膦基吡嗪-硼烷衍生物溶解、并且相对于该膦基吡嗪－硼烷衍生物以及生成的通式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体而言是非活性的溶剂即可，能够没有特别限制地使用。例如可以列举乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、己烷、甲苯等，这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形态使用。
关于上述脱硼烷化反应(2)的反应温度，从以光学纯度高的状态高效地促进反应的观点考虑，优选为－20～80℃，更优选为10～50℃。另外，脱硼烷化反应(2)的反应时间优选为10分钟以上，更优选为1～10小时。
在脱硼烷化反应(2)结束后，可以根据需要进行分液清洗、提取、晶析、蒸馏、升华、柱层析的常规方法的精制，得到目标的上述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
在上面描述的通式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，使式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物之后，进行脱硼烷化，使上述式(7)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于所得到的式(6)所示的膦基吡嗪衍生物。但是，也可以代替这种方法，先使式(7)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行芳香族亲核取代反应和脱硼烷化反应。在这种情况下，接着使式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于所得到的膦基吡嗪衍生物，进行芳香族亲核取代反应和脱硼烷化反应，从而得到式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物。
但是，如上所述，通过先使式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于式(4)的衍生物，能够提高光学纯度地得到式(3)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物，因而优选。
另外，在上述的通式(3)所示的衍生物的制造方法中，可以采用代替(B1)和(B2)工序以及(B3)、(B4)和(B)工序的任一方或双方，将含有在式(2)所示的衍生物的制造方法中说明的2,3－二卤代吡嗪衍生物、光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂的液体与碱混合的方法。
本发明所涉及的上述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体能够作为配体与过渡金属一起形成配位化合物。该过渡金属配位化合物作为手性合成催化剂是有用的。作为手性合成，例如可以特别地列举使用E体的基质的cis-选择性手性氧硼基环化反应或对映体选择性的γ位硼取代反应等的手性硼化反应、脱氢氨基酸的手性氢化反应、伴随C－C键或C－N键的手性偶联反应、手性氢硅烷化反应、手性Michael反应等。
作为能够形成配位化合物的过渡金属，例如可以列举铑、钌、铱、钯、镍、铁、铜等，优选铑金属或铜金属。
作为将通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体作为配体与铑金属一起形成配位化合物的方法，例如可以按照实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社发行第18卷327～353页)中记载的方法，例如通过使通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体与双(环辛烷－1,5－二烯)铑六氟锑酸盐、双(环辛烷－1,5－二烯)铑四氟硼酸盐等反应来制造铑配位化合物。
作为将通式(1)所示的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物作为配体与钯金属一起形成配位化合物的方法，例如可以按照“Y.Uozumi and T.Hayashi，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9887.”中记载的方法，例如通过使通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体与π－烯丙基氯化钯反应来制造钯配位化合物。
作为将通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体作为配体与铜金属一起形成配位化合物的方法，例如通过将通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体与铜(I)盐在溶剂中混合，能够容易地制造。作为铜(I)盐，例如可以列举CuF、CuCl、CuBr、CuI、CuPF6、CuBPh4、CuBF4、CuOAc、Cu(OtBu)、CuBF4(MeCN)4等。
将通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体作为配体与铜金属一起形成配位化合物而得到的铜金属配位化合物(以下有时简称为“铜金属配位化合物”)，作为使用E体的机制的cis-选择性手性氧硼基环化反应或对映体选择的γ位硼取代反应等手性硼化反应的手性催化剂是有用的。
本发明所涉及的有机硼化合物的制造方法中，使用本发明的铜金属配位化合物作为手性催化剂，通过cis-选择性手性氧硼基环化反应或对映体选择性γ位硼取代反应，制造有机硼化合物。
即，本发明所涉及的有机硼化合物的制造方法的特征在于，使用本发明的铜金属配位化合物作为手性催化剂(以下有时简称为“手性催化剂”)，在该手性催化剂的存在下，将上述通式(8)所示的烯丙基化合物与上述通式(9)所示的二硼化合物交付于偶联反应，制造上述通式(10)或通式(11)所示的有机硼化合物。
本发明的有机硼化合物的制造方法中的作为起始原料的烯丙基化合物由下述通式(8)表示。
Figure BDA0002582797280000281
(式中，R表示氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基、取代芳基、脂肪族杂环基、取代脂肪族杂环基、芳香族杂环基、取代芳香族杂环基、烷氧基、取代烷氧基、芳烷氧基、取代芳烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷基氧羰基、芳烷基氧羰基、取代硅烷基或取代硅烷基氧基、氨基、取代氨基、烷基氨基羧基、取代烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、烷基氧羰氧基、芳基氧羰氧基或卤原子。E是消去基团，表示碳酸酯基、羧酸酯基、醚基、磷酸酯基或磺酸酯基。波浪线表示反式体和顺式体均可。)
上述通式(8)的式中，R所示的烷基可以为直链状也可以为支链状。例如可以列举碳原子数1～6的烷基。具体可以列举甲基、乙基、正丙基、2－丙基、正丁基、2－丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2－戊基、叔戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2,2－二甲基丙基、正己基、2－己基、3－己基、叔己基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、5－甲基戊基等。
上述通式(8)的式中，R所示的环烷基例如可以列举碳原子数3～7的环烷基。具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2－甲基环戊基、3－甲基环戊基、环庚基、2－甲基环己基、3－甲基环己基、4－甲基环己基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳烷基，例如可以列举碳原子数7～12的芳烷基。具体可以列举苄基、2－苯基乙基、1－苯基丙基、2－苯基丙基、3－苯基丙基、1－苯基丁基、2－苯基丁基、3－苯基丁基、4－苯基丁基、1－苯基戊基、2－苯基戊基、3－苯基戊基、4－苯基戊基、5－苯基戊基、1－苯基己基、2－苯基己基、3－苯基己基、4－苯基己基、5－苯基己基、6－苯基己基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳基，例如可以列举碳原子数6～14的芳基。具体可以列举苯基、甲基苯基、二甲基苯基、萘基、蒽基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的脂肪族杂环基，例如优选5元或6元的脂肪族杂环基，作为不同种原子，可以列举含有1～3个例如氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的脂肪族杂环基。具体可以列举吡咯烷基－2－酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳香族杂环基，例如优选5元或6元的单环的芳香族杂环基或多环的芳香族杂环基，作为不同种原子，可以列举含有1～3个例如氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的芳香族杂环基。具体可以列举吡啶基、咪唑基、噻唑基、糠基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基等。
上述通式(8)的式中，R所示的烷氧基可以为直链状也可以为支链状，或者还可以为环状。例如可以列举碳原子数1～6的烷氧基。具体可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2－丙氧基、正丁氧基、2－丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2－甲基丁氧基、3－甲基丁氧基、2,2－二甲基丙氧基、正己氧基、2－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、4－甲基戊氧基、5－甲基戊氧基、环己氧基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳烷氧基，例如可以列举碳原子数7～12的芳烷氧基。具体可以列举苄氧基、2－苯基乙氧基、1－苯基丙氧基、2－苯基丙氧基、3－苯基丙氧基、1－苯基丁氧基、2－苯基丁氧基、3－苯基丁氧基、4－苯基丁氧基、1－苯基戊氧基、2－苯基戊氧基、3－苯基戊氧基、4－苯基戊氧基、5－苯基戊氧基、1－苯基己氧基、2－苯基己氧基、3－苯基己氧基、4－苯基己氧基、5－苯基己氧基、6－苯基己氧基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳氧基，例如可以列举碳原子数6～14的芳氧基。具体可以列举苯氧基、萘氧基、蒽氧基等。
上述通式(8)的式中，R所示的烷基氧羰基可以为直链状也可以为分枝状。例如优选列举碳原子数2～7的烷基氧羰基。具体可以列举甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、庚氧羰基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的芳烷基氧羰基，例如可以列举碳原子数8～12的芳烷基氧羰基。具体可以列举苄氧羰基、苯基乙氧羰基等。
作为取代烷基，可以列举上述烷基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、烷氧基、卤原子、氨基或具有保护基的氨基等取代基取代的烷基。
作为取代环烷基，可以列举上述环烷基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、烷氧基、卤原子、氨基或具有保护基的氨基等取代基取代的环烷基。
作为取代芳烷基，可以列举上述芳烷基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基等取代基取代的芳烷基。
作为取代芳基，可以列举上述芳基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基等取代基取代的芳基、或者上述芳基的相邻的2个氢原子被亚烷基二氧基等取代基取代的芳基。
作为取代脂肪族杂环基，可以列举上述脂肪族杂环基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子等取代基取代的脂肪族杂环基。
作为取代芳香族杂环基，可以列举上述芳香族杂环基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子等取代基取代的芳香族杂环基。
作为取代烷氧基，可以列举上述烷氧基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、烷氧基、卤原子、氨基或具有保护基的氨基等取代基取代的烷氧基。
作为取代芳烷氧基，可以列举上述芳烷氧基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基等取代基取代的芳烷氧基。
作为取代芳氧基，可以列举上述芳氧基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基等取代基取代的芳氧基、或者上述芳氧基的相邻的2个氢原子被亚烷基二氧基等取代的芳氧基。
作为取代硅烷基，可以列举硅烷基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基、芳基等取代基取代的硅烷基。
作为取代硅烷基氧基，可以列举硅烷基氧基的至少1个的氢原子被烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氨基、烷基取代氨基、芳基等取代基取代的硅烷基氧基。
下面，对上述取代基、即取代烷基、取代环烷基、取代芳烷基、取代芳基、取代脂肪族杂环基、取代芳香族杂环基、取代烷氧基、取代芳烷氧基、取代芳氧基和取代氨基中的各取代基进行说明。
作为取代基的烷基、环烷基和烷氧基，可以列举与作为上述R的烷基、环烷基和烷氧基的例子列举的基团相同的基团。作为卤原子，例如可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为上述亚烷基二氧基，例如可以列举碳原子数1～3的亚烷基二氧基，具体可以列举亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、三亚甲基二氧基等。
作为上述卤代烷基，例如可以列举作为上述R的例子列举的烷基被卤代(例如氟代、氯代、溴代、碘代等)而得到的碳原子数1～6的卤代烷基。具体可以列举氯甲基、溴甲基、三氟甲基、2－氯乙基、3－氯丙基、3－溴丙基、3,3,3－三氟丙基等。
作为烷基取代氨基，可以列举氨基的氢原子的1个或2个被作为上述R的例子列举的烷基和/或作为上述R的例子列举的环烷基取代的氨基。作为烷基取代氨基的具体例，可以列举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等单取代氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等二取代氨基等。
作为保护基，只要是能够作为氨基保护基使用的基团均可使用，例如可以列举在《PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition》(JOHN WILEY&SONS,INC.)中作为氨基保护基记载的基团。作为氨基保护基的具体例，可以列举烷基、环烷基、芳烷基、酰基、烷基氧羰基等。
作为保护基的烷基、环烷基和芳烷基与上述R表示的烷基、环烷基和芳烷基相同。作为酰基，直链状、支链状或环状均可。可以列举来自羧酸的例如碳原子数2～7的酰基。具体可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯甲酰基等。作为烷基氧羰基，可以列举叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
具有保护基的氨基可以列举被上述保护基保护的氨基。作为具有保护基的氨基的具体例，可以列举乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、环状氨基等。
作为环状氨基，可以列举亚丁基、亚戊基等亚烷基链、－CH2CH2OCH2CH2－、－CH2CH2NHCH2CH2－、－CH2CH2OCO－基等与氮原子键合而形成的环状胺，作为其具体例，可以列举吗啉基、哌啶基、1,3－噁唑啉－2－酮－1－基等。
上述通式(8)的式中，作为R所示的取代氨基，可以列举以上的作为烷基取代氨基和具有保护基的氨基例示的基团。
上述通式(8)的式中，作为R所示的烷基氨基羧基、取代烷基氨基羧基和芳基氨基羧基，可以列举－CON(Rm)2(Rm为碳原子数1～8的取代或无取代的烷基、取代或无取代的碳原子数6～12的芳基、或氢原子，Rm的至少1个是碳原子数1～8的取代或无取代的烷基、或者取代或无取代的碳原子数6～12的芳基)所示的基团。
另外，上述通式(8)的式中，作为R所示的烷基氧羰氧基，可以列举甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、异丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、新戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基、异己氧基羰氧基、3－甲基戊氧羰氧基、环丙氧基羰氧基、环丁氧基羰氧基、环戊氧基羰氧基、环己氧基羰氧基、环庚氧基羰氧基、环辛氧基羰氧基等。
另外，上述通式(8)的式中，作为R所示的芳基氧羰氧基，可以列举苯氧基羰氧基、1－萘氧基羰氧基、2－萘氧基羰氧基等。
上述通式(8)的式中，E所示的消去基团为碳酸酯基、羧酸酯基、醚基、磷酸酯基或磺酸酯基。
作为上述通式(8)的式中的E的碳酸酯基，优选列举(＊－O－CO-O－R200，式中＊表示价键，R200表示烃基)所示的基团，例如可以列举碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丙酯、碳酸叔丁酯等碳酸烷基酯、碳酸苄酯等的各种基团。
作为上述通式(8)的式中的E的羧酸酯基，可以列举(＊－O－CO－R201，式中＊表示价键，R201表示烃基)所示的基团，例如可以列举乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
作为上述通式(8)的式中的E的醚基，优选列举(＊－O－R202，式中＊表示价键，R202表示烃基)所示的基团，例如可以列举甲氧基、乙氧基、异丙基、叔丁氧基等烷氧基、苄氧基等。
作为上述通式(8)的式中的E的磷酸酯基，优选列举(＊－O－PO-(OR203)2，式中＊表示价键，R203分别独立地表示烃基)所示的基团，例如可以列举磷酸二甲酯、磷酸二乙酯等磷酸烷基酯、磷酸烷基苄酯、磷酸二苄酯等。
作为上述通式(8)的式中的E的磺酸酯基，优选列举(＊－O－SO2-R204，式中＊表示价键，R204表示烃基)所示的基团，例如可以列举甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
作为R201、R202、R203、R204所示的烃基，可以列举烷基、烯基、芳基、芳烷基等，从反应性等的观点考虑，作为其碳原子数，优选列举10以下、特别是8以下。
通式(8)所示的烯丙基化合物为反式体和顺式体均可，但由于两者的反应活性和对映体选择性不同，需要选择能够高效地获得预期目的物的结构异构体，特别优选使用反式体。
本发明的有机硼化合物的制造方法中的作为起始原料的二硼化合物由下述通式(9)表示。
Figure BDA0002582797280000341
(式中，Z表示相同或不同的具有孤对电子的原子，将相邻的Z彼此连接的虚线表示在Z上键合有其他原子。相邻的Z彼此可以经由其他原子而形成环。)
上述通式(9)的式中的二硼化合物中的Z只要是氧原子或氮原子等的具有孤对电子的原子即可，其种类没有特别限制。通过具有孤对电子，该孤对电子与相邻的硼的空轨道作用，成为二硼化合物的反应性适当的物质。在上述通式(9)中，4个Z可以相同，或者也可以不同。相邻的2个Z可以经由其他原子而形成环，或者也可以不形成环。
在上述通式(9)所示的二硼化合物中，作为形成环的原子团，例如可以列举以下的(9a)～(9c)所示的原子团。作为不形成环的原子团，例如可以列举以下的(9d)～(9f)所示的原子团。
Figure BDA0002582797280000351
(式中，Ra和Rb表示相同或不同的可以被取代的烷基或芳基。＊表示价键。)
关于上述通式(9)所示的二硼化合物的使用量，以相对于上述通式(8)所示的烯丙基化合物的摩尔比计，优选为1.0～2.0，更优选为1.0～1.5。
在本发明的有机硼化合物的制造方法中，所使用的手性催化剂优选为以上述通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体为配体的铜金属配位化合物。作为该铜金属配位化合物，优选与铜(I)盐的铜金属配位化合物，特别优选与阳离子型铜(I)盐CuOtBu的铜金属配位化合物。
关于手性催化剂的使用量，根据所使用的烯丙基化合物的种类、所使用的反应容器、反应的形式、经济性等而有所不同，相对于烯丙基化合物，优选为0.1～20摩尔％，更优选为0.5～10摩尔％。
在本发明的有机硼化合物的制造方法中，作为催化剂的一种成分，优选叔丁醇钾。利用该添加物生成铜金属配位化合物CuOtBu，催化剂反应高效地进行。也可以是叔丁醇锂、叔丁醇钠，但优选叔丁醇钾。
关于叔丁醇钾的使用量，以相对于铜的摩尔比计，优选为1.0～5.0，更优选为1.0～2.5。
另外，在本发明的有机硼化合物的制造方法中，可以根据需要在溶剂中进行。溶剂优选能够将作为起始原料的烯丙基化合物和作为生成物的有机硼化合物溶解、并且与各反应试剂不发生反应的溶剂。
作为溶剂的具体例，例如可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃(THP)、二噁烷、二氧杂环戊烷(dioxolane)等醚类；N,N－二甲基甲酰胺(DMF)、N,N－二甲基乙酰胺(DMA)等酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇等醇类；乙腈、N－甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基咪唑啉酮(DMI)等。这些溶剂可以单独使用，或者将2种以上适当组合使用。
关于反应温度，考虑到经济性，通常优选为－20～60℃，更优选为0～30℃。
关于反应时间，根据所使用的催化剂的种类和使用量、所使用的起始原料的种类和浓度、反应温度等反应条件等而有所不同，通常优选为1小时以上，更优选为2～6小时。
在反应结束后，根据需要进行晶析、蒸馏、柱层析、分取HPLC、分液清洗、提取、脱溶剂等常规方法的精制，能够得到目标的上述通式(10)或上述通式(11)所示的有机硼化合物。
由本制造方法制得的有机硼化合物能够用作医农药或生理活性物质的中间原料，例如作为抗生物质的合成中间体是有用的。
在本发明所涉及的通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体中，与现有的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物(化合物(A)和化合物(B))相比，特别是在使用E体的基质的cis-选择性手性氧硼基环化反应和对映体选择性γ位硼取代反应等手性硼化反应中，催化剂性能提高，其理由尚不确定，但可以认为是由于在现有的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物(化合物(A)和化合物(B))的喹喔啉骨架的5,8位导入三烷基硅烷基，因而与磷原子上的取代基之间产生立体排斥，该立体的相互作用带来的手性识别环境发生变化而引起的。
将本发明所涉及的通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体作为配体的过渡金属配位化合物还适合用作手性氢化反应的手性催化剂。作为此时的过渡金属，优选铑、钌、铱、钯。
另外，本发明所涉及的手性氢化催化剂能够用于使用公知的手性氢化催化剂的反应(例如参照日本特开2010－208993号公报、日本特开2007－56007号公报、日本特开2000－319288号公报、日本特开2013－6787号公报、日本特开2012－17288号公报等)。
实施例
以下，利用实施例详细地对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
其中，化合物的鉴定使用日本电子株式会社制造的JNM－ECX400P和JNM－ECS400。分析条件设定为
1H NMR：400MHz，13C NMR：100MHz，31P NMR：160MHz。
{合成例1}
Figure BDA0002582797280000371
以－78℃将溶解有2,2,6,6-四甲基哌啶锂(TMPLi)(0.56M、19.2mmol)的THF34.3mL添加到溶解有2,3－二氯喹喔啉(13－1)(8.0mmol、1.59g)的THF 32mL中。搅拌30分钟后，在反应液中添加三甲基氯硅烷(TMSCl)(20mmol、2.54mL)，搅拌1小时，再利用NH4Cl水溶液进行急冷(quench)。利用乙酸乙酯(EtOAc)提取3次，有机层利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到残渣。所得到的残渣利用闪蒸柱色谱(SiO2、己烷)进行精制，得到2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)1.9g。收率70％。(2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.42(s，18H)，7.88(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：0.5，136.7，142.5，143.0，144.6。
{合成例2}
Figure BDA0002582797280000381
以－78℃利用30分钟将溶解有2,2,6,6-四甲基哌啶锂(TMPLi)(18.9mmol)的THF34.3mL添加到溶解有2,3－二氯喹喔啉(13－1)(7.5mmol、1.50g)的THF 38mL中。搅拌1.5小时后，在反应液中添加三乙基硅基三氟甲磺酸酯(Et3SiOTf)(18.9mmol、5.0g)，搅拌3小时，再利用NH4Cl水溶液进行急冷。利用乙酸乙酯(EtOAc)提取3次，有机层利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到残渣。所得到的残渣利用闪蒸柱色谱(SiO2、己烷)进行精制，得到2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－2)2.9g。收率89％。(2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－2)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.92―1.04(m，30H)，7.87(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：4.0，7.6，137.9，140.2，143.0，144.9。
{合成例3}
Figure BDA0002582797280000382
除了将三乙基硅基三氟甲磺酸酯(Et3SiOTf)替换为二甲基苯基硅基三氟甲磺酸酯(Ph(CH3)2SiOTf)以外，与合成例2同样地进行反应，得到2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－3)。
(2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－2)的鉴定数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.88－1.04(m，30H)，7.86(s，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：3.8，7.6，137.8，140.1，142.9，144.8。
HRMS－ESI(m/z)：[M+]+C18H27Cl2N2Si2理论计算值，397.10898，实测值，397.10871。
{合成例4}
Figure BDA0002582797280000391
除了将三乙基硅基三氟甲磺酸酯(Et3SiOTf)替换为三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(i－Pr3SiOTf)以外，与合成例2同样地进行反应，得到2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－4)。
(2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－4)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：1.09(d，J＝8.0Hz，36H)，1.67(septet，J＝8.0Hz，6H)，7.94(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：12.0，19.1，138.8，139.0，142.6，145.3。
{实施例1}
Figure BDA0002582797280000401
(式中，R1表示叔丁基，R2表示甲基。＊的含义与上述通式(2)相同。)
(第A1工序)
将S体的光学活性的膦-硼烷(6.0mmol、708mg)溶解于THF(12ml)中。以－78℃在氮气氛下向该溶液中滴加n－BuLi(1.55M、6.0mmol)的己烷溶液3.9ml，将其作为B液。
将上述制备的2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)(2.0mmol、686mg)溶解于THF(12ml)中，将其作为A液。
以－78℃将B液滴加到A液中。滴加结束后，以室温搅拌3小时。
(第A2工序)
接着，在反应液中加入TMEDA(3ml)，以室温搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入1M的盐酸水溶液，利用己烷进行提取。有机层利用1M的盐酸水溶液充分清洗、再利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到残渣。
所得到的残渣利用闪蒸柱色谱(SiO2、Et2O/己烷、体积比0∶100－2∶98)精制。由此，得到黄色的固体(0.95mmol、453mg、47％)，接着进行重结晶，得到(R,R)－2,3－双膦基吡嗪衍生物(2－1)(以下称为“(R,R)－TMS－QuinoxP＊”)。
((R,R)－TMS－QuinoxP＊的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.45(s，18H)，0.97－1.02(m，18H)，1.46－1.51(m，6H)，7.87(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：0.5，4.6，27.9，32.4，136.1，143.4，145.4，162.3。
31P NMR(202MHz，CDCl3，δ)：－12.1。
HRMS－ESI(m/z)：[M+H]+C24H45N2P2Si2理论计算值，479.25910；实测值，479.25940。
[α]D25℃+116(c 1.00，CDCl3)。
{实施例2}
Figure BDA0002582797280000411
(式中，R1表示叔丁基，R3表示叔丁基，R4表示甲基。)
＜第B1工序＞
将膦-硼烷(5b－1)(5.6mmol、896mg)溶解到THF(11ml)中。以－5℃在氮气氛下向该溶液滴加n－BuLi(1.64M、5.6mmol)的己烷溶液3.4ml，将其作为D液。
将上述制备的2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)(3.7mmol、1.27g)溶解到THF(14.8ml)中，将其作为C液。
以―5℃向C液中滴加D液。滴加结束后，以室温搅拌1小时。在反应液中添加水进行急冷，再利用己烷提取3次。接着，有机层利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到油状的残留物(膦基吡嗪-硼烷衍生物(14－1))。
＜第B2工序＞
接着，在油状的残留物中加入TMEDA(3.7ml)和乙酸乙酯(7.4ml)，以室温搅拌3小时。反应结束后，进一步在反应液中加入乙酸乙酯，利用1.5M的盐酸水溶液清洗。再依次利用水、盐水充分清洗反应液。接着，利用硫酸钠对有机层进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到残渣。
所得到的残渣利用闪蒸柱色谱(SiO2、Et2O/己烷、体积比0∶100－2∶98)精制。由此，得到红色的油状的膦基吡嗪衍生物(6－1)(1.21g、2.66mmol、72％)。
＜第B3工序＞
将S体的光学活性的膦-硼烷(7－1)(4.26mmol、503mg、＞99％ee)溶解到THF(3.64ml)中。以0℃在氮气氛下向该溶液滴加n－BuLi(1.64M、4.26mmol)的己烷溶液2.6ml，将其作为F液。
在上述制备的膦基吡嗪衍生物(6－1)(2.6mmol、1.18g)中加入DMF14ml，将其作为E液。
以－5℃将F液滴加到E液中，搅拌5小时。在反应液中添加水进行急冷，再利用乙酸乙酯提取2次。接着，有机层利用盐水进行清洗、再利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物(15－1)。
＜第B4工序＞
接着，在光学活性的膦基吡嗪-硼烷衍生物(15－1)中加入TMEDA(7ml)和乙酸乙酯(14ml)，以室温搅拌2小时。反应结束后，进一步在反应液中加入乙酸乙酯、6M盐酸水溶液充分清洗。有机层进一步利用水和盐水充分清洗。接着，有机层利用硫酸钠进行脱水处理后，过滤，利用蒸发器在减压下除去滤液中的溶剂，得到残渣。
所得到的残渣利用闪蒸柱色谱(SiO2、Et2O/己烷、体积比0∶100－2∶98)精制。接着，利用己烷∶甲醇(体积比1∶1)重结晶，以红色固体的形态得到(R)－2,3－双膦基吡嗪衍生物(3－1)(以下称为“(R)－TMS－QuinoxTCF”)(1.90mmol、992mg、73％)。
((R)－TMS－QuinoxTCF的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.45(d，J＝0.45Hz，9H)，0.46(d，J＝0.46Hz，9H)，1.07(d，J＝11.5Hz，9H)，1.12(d，J＝10.9Hz，9H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.51(d，J＝12.0Hz，9H)，7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.6Hz，1H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：0.04，0.32，5.7(dd，Jcp＝18.6Hz，Jcp＝11.3Hz)，28.3(d，Jcp＝12.0Hz)，30.4(dd，Jcp＝8.8Hz，Jcp＝3.3Hz)，31.0(d，Jcp＝13.2Hz)，32.4(d，Jcp＝16.8Hz)，33.4(dd，Jcp＝23.3Hz，Jcp＝7.2Hz)，36.4(d，Jcp＝22.8Hz)，136.3，136.8，143.1，143.9，145.17，145.29，164.1(d，Jcp＝32.1Hz)，164.3(d，Jcp＝32.1Hz)。
31P NMR(202MHz，CDCl3，δ)：－10.2，24.9(d，Jpp＝108Hz)。
HRMS－ESI(m/z)：[M+H]+C27H51N2P2Si2理论计算值，521.30605；实测值，521.30670。
[α]D25℃+23.5(c 1.00，CDCl3)。
{实施例3}
除了作为式(5a)所示的膦-硼烷使用R1为叔丁基且R2为甲基的R体的光学活性的膦-硼烷以外，与实施例1同样操作，得到通式(2)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体(S,S)－2,3－双膦基吡嗪衍生物“(S,S)－TMS－QuinoxP＊”。
((S,S)－TMS－QuinoxP＊的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.45(s，18H)，0.98－1.04(m，18H)，1.46－1.51(m，6H)，7.89(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：0.5，4.5，27.9，32.4，136.2，143.4，145.4，162.3。
31P NMR(202MHz，CDCl3，δ)：－11.7。
HRMS－ESI(m/z)：[M+H]+C24H45N2P2Si2理论计算值，479.25910；实测值，479.25930。
[α]D25℃－116(c 1.00，CDCl3)。
{实施例4}
＜使用E体的基质的cis-选择性手性氧硼基环化反应＞
在干燥的反应容器中加入CuCl(1.2mg，0.013mmol)、(R)－TMS－QuinoxTCF(6.5mg，0.013mmol)和联硼酸频那醇酯(76.2mg，0.3mmol)，利用涂有特氟龙(注册商标)的隔膜将容器密封，反复进行三次减压、氮导入，使反应容器内处于氮气氛下。接着，利用注射器注入THF(0.4mL)、K(O－t－Bu)(叔丁醇钾)/THF溶液(1.0mol/L，0.6mL，0.6mmol)，以室温搅拌30分钟。接着，使用注射器将下述作为基质的烯丙基磷酸酯(82.1mg，0.25mmol)滴加到反应溶液中。以室温搅拌3小时后，使反应溶液通过填充有少量硅胶的柱(直径：10mm，高度：30mm)，利用二乙醚进行清洗。使用蒸发器除去溶剂后，利用闪蒸柱色谱(SiO2.Et2O/己烷，体积比0∶100－3∶97)对所得到的液体进行精制，由此，以无色透明的液体的形态以收率94％、cis/trans摩尔比≥95∶5、cis-1/2摩尔比≥95∶5得到作为目标的下述的氧硼基环化体cis－1(71.0mg，0.23mmol)。将其结果示于表1。其中，关于表1所示的cis－1的光学纯度，利用HPLC将包括cis－1和trans－1的对映体的全部的非对映体拆分，基于所得到的HPLC测定的值，以(1S2R体的量－1R2S体的量)/(1S2R体的量+1R2S体的量)×100求出。
并且，通过1H、13C、31P NMR确认反应中形成(R)－TMS－QuinoxTCF与1价Cu离子以1∶1配位的金属配位化合物。
(鉴定数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.17(dd，J＝6.7、9.0Hz、2H)，0.26(s、3H)、0.32(s、3H)、0.64(td，J＝7.0、2.7Hz、1H)，1.05(td、J＝9.2、2.7Hz、1H)，1.08(s、6H)、1.10(s、6H)、7.29－7.37(m，3H)，7.58－7.64(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：－2.8(CH3)，－1.4(CH3)，2.8(CH)，9.0(CH2)，24.5(CH3)，25.1(CH3)，82.9(C)，127.5(CH)，128.5(CH)，133.8(CH)，141.0(C)。
HRMS－ESI(m/z)：[M+Na]+C17H27O2BNaSi理论计算值，325.1769；实测值，325.1766。
[α]D22℃－42(c 1.05，CDCl3)。
Figure BDA0002582797280000451
(式中，Et为乙基，Ph为苯基，Bu为丁基，B(pin)为(9a)所示的基团。)
{比较例1～6}
将配体由(R)－TMS－QuinoxTCF变更为下述表1记载的配体，将反应时间变更为下述表1，除此以外，与实施例4同样操作，进行反应。cis－1的收率、cis/trans摩尔比、cis-1的光学纯度、cis-1与下述化合物2的摩尔比率如下述表1所示。
[表1]
Figure BDA0002582797280000452
注)a)通过1H NMR分析来确定。b)通过GC分析来确定。c)通过HPLC分析来确定。
其中，表1中的配体的结构如下所示。
Figure BDA0002582797280000461
(式中，Ph表示苯基，t－Bu表示叔丁基，Me表示甲基。)
{实施例5}
＜对映体选择性γ位硼取代反应＞
在干燥的反应容器中加入CuCl(1.2mg，0.013mmol)、(R,R)－TMS－QuinoxP＊(6.0mg，0.013mmol)和联硼酸频那醇酯(95.1mg，0.38mmol)，利用涂有特氟龙(注册商标)的隔膜将容器密封，反复进行三次减压、氮导入，使反应容器内处于氮气氛下。接着，利用注射器注入THF(0.25mL)、K(O－t－Bu)(叔丁醇钾)/THF溶液(1.0mol/L，0.25mL，0.25mmol)，以室温搅拌20分钟后，以0℃搅拌15分钟。接着，使用注射器向反应溶液滴加作为基质的下述的烯丙基碳酸酯(50.0mg，0.25mmol)。以0℃搅拌22小时后，使反应溶液通过填充有少量硅胶的柱(直径：10mm，高度：30mm)，利用二乙醚清洗。利用蒸发器除去溶剂，使用闪蒸柱色谱(SiO2，Et2O/己烷，体积比0∶100－4∶96)进行精制，由此，以无色透明液体的形态以37％收率、96％ee得到作为目标的烯丙基硼酸酯3(23.1mg，0.092mmol)。将其结果示于表2。
并且，通过1H、13C、31P NMR确认反应中形成(R,R)－TMS－QuinoxP＊与1价的Cu离子以1∶1配位的金属配位化合物。
(鉴定数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.87(t，J＝7.0Hz、3H)，1.12－1.47(m、21H)、1.49－1.59(m、1H)、1.82(dt，J＝7.6、15.7Hz、1H)，4.89－5.01(m、2H)，5.78(ddt，J＝7.9、9.1、18.2Hz、1H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：14.1(CH3)，22.6(CH2)，24.6(CH3)，24.7(CH3)，29.0(CH2)，29.3(CH2)，30.2(CH2)，31.8(CH2)，83.1(C)，113.3(CH2)，139.8(CH)。
HRMS－ESI(m/z)：[M+]+C15H29O2B理论计算值，252.2263；实测值，252.2262。
[α]D22℃+0.2(c 0.98，CDCl3)。
{比较例7、参考例1}
除了将配体变更为下述表2记载的配体以外，与实施例5同样操作进行反应。所得到的化合物3的光学纯度如下述表2所示。
Figure BDA0002582797280000471
(式中，Me为甲基，B(pin)为(9a)所示的基团。)
[表2]
配体 |3的光学纯度(％ee)
实施例5 (R，R)-TMS-QuinoxP* 96
比较例7 (R，R)-QuinoxP* 83
参考例1 (S，S)-BenzP* -97
其中，表2中的配体的结构如下所示。
Figure BDA0002582797280000472
{实施例6－1～6－7}
＜使用(R,R)－TMS－QuinoxP＊/铑配位化合物的手性氢化反应＞
在50mL的耐压反应管中加入以下式(I)所示的基质0.5mmol。反应管利用不锈钢制的管与氢气瓶连接。利用氢气对反应管进行5次置换后，填充1个大气压的氢气(Japan FineProducts Corp.生产、99.99999％)。在经过氩置换后的另外的20mL烧瓶中添加1.87mg(0.005mmol)的双[η-(2,5-降冰片二烯)]铑(I)四氟硼酸盐([Rh(nbd)2]BF4)和2.87mg(0.006mmol)的(R,R)－TMS－QuinoxP＊、经过脱气的3mL的甲醇，搅拌30分钟，得到催化剂制备液。使用注射器从20mL烧瓶向50mL的耐压反应管添加3mL的催化剂制备液。接着，使反应管内的氢气的压力达到3个大气压。进行表3所示的反应时间的搅拌实施氢化反应后，将反应管内残留的氢放出，利用蒸发器将反应液浓缩得到残渣。利用闪蒸柱色谱对残渣进行精制(SiO2、乙酸乙酯/己烷、3∶1)，得到式(II)所示的生成物。生成物的绝对配置和ee值根据保持时间与已知值的比较来确定。
另外，通过1H、13C、31P NMR的测定来确认反应中形成(R,R)－TMS－QuinoxP＊与1价的铑离子以1∶1配位的金属配位化合物。
Figure BDA0002582797280000481
(Ac表示乙酰基)
[表3]
Figure BDA0002582797280000491
(式中，Me表示甲基，Ph表示苯基，Ac表示乙酰基。)
{实施例7}
＜使用(R,R)－TMS－QuinoxP＊/铑配位化合物的手性氢化反应＞
在50mL的耐压反应管中加入下述式(I)所示的基质0.5mmol、经过脱气的2mL的甲醇。反应管利用不锈钢制的管与氢气瓶连接。利用氢气对反应管进行5次置换后，填充1个大气压的氢气(Japan Fine Products Corp.生产、99.99999％)。在经过氩置换后的另外的20mL烧瓶中添加1.87mg(0.005mmol)的[Rh(nbd)2]BF4和2.87mg(0.006mmol)的(R,R)－TMS－QuinoxP＊、经过脱气的10mL的甲醇，搅拌30分钟，得到催化剂制备液。使用注射器从20mL烧瓶向50mL的耐压反应管添加1mL的催化剂制备液。接着，使反应管内的氢气的压力达到3个大气压。搅拌2小时实施氢化反应后，将反应管内残留的氢放出，利用蒸发器将反应液浓缩得到残渣。利用闪蒸柱色谱对残渣进行精制(SiO2、乙酸乙酯/己烷、3∶1)，得到下述式(II)所示的生成物。生成物的绝对配置和ee值根据保持时间与已知值的比较来确定。
另外，通过1H、13C、31P NMR的测定来确认反应中形成(R,R)－TMS－QuinoxP＊与1价的铑离子以1∶1配位的金属配位化合物。
Figure BDA0002582797280000501
(Ac表示乙酰基)
[表4]
Figure BDA0002582797280000502
(式中，Me为甲基，Ph为苯基。)
{实施例8－1～8－4}
＜使用(S,S)－TMS－QuinoxP＊/铑配位化合物的手性氢化反应＞
除了使用(S,S)－TMS－QuinoxTCF代替(R,R)－TMS－QuinoxP＊以外，与实施例6－1～6－7同样操作实施。将结果示于表5。另外，通过1H、13C、31P NMR的测定来确认反应中形成(S,S)－TMS－QuinoxP＊与1价的铑离子以1∶1配位的金属配位化合物。
Figure BDA0002582797280000503
(Ac表示乙酰基)
[表5]
Figure BDA0002582797280000511
(式中，Me为甲基，Ph为苯基，Ac为乙酰基。)
{实施例9－1～9－3}
＜使用(R)－TMS－QuinoxTCF/铑配位化合物的手性氢化反应＞
除了使用(R)－TMS－QuinoxTCF代替(R,R)－TMS－QuinoxP＊以外，与实施例6－1～6－7同样操作实施。将结果示于表6。另外，通过1H、13C、31P NMR的测定来确认反应中形成(R)－TMS－QuinoxTCF与1价的铑离子以1∶1配位的金属配位化合物。
Figure BDA0002582797280000512
(Ac表示乙酰基)
[表6]
Figure BDA0002582797280000513
(式中，Me为甲基，Ph为苯基，Ac为乙酰基。)
{实施例10}
除了使用下述通式(4－2)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物代替2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)以外，与实施例2同样地进行反应和精制，得到下述通式(3－2)所示的(R)－2,3－双膦基吡嗪衍生物(以下称为“(R)－TES－QuinoxTCF”)。
Figure BDA0002582797280000521
((R)－TES－QuinoxTCF的鉴定数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.83－0.98(m，12H)，0.92(d，J＝5.8Hz，9H)，0.99－1.14(m，18H)，1.02(d，J＝11.2Hz，9H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)，1.50(d，J＝12.1Hz，9H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.84(d，J＝6.7Hz，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：3.7(CH2)，3.9(CH2)，5.4(dd，J＝11.9，18.6Hz，CH3)，7.6(CH3)，7.7(CH3)，28.1(d，J＝12.4Hz，CH3)，30.3(dd，J＝2.9，11.4Hz，CH3)，30.9(d，J＝14.3Hz，CH3)，32.2(d，J＝17.2Hz，C)，33.1(dd，J＝8.1，25.3Hz，C)，36.2(d，J＝24.8Hz，C)，137.2(CH)，137.7(CH)，139.8(C)，140.6(C)，145.2(C)，145.5(C)，163.6(dd，J＝27.7，37.2Hz，C)，164.3(dd，J＝30.0，34.8Hz，C)。
31P NMR(160MHz，CDCl3，δ)：－10.8(d，J＝124.7Hz)，24.7(d，J＝128.9Hz)。
HRMS－ESI(m/z)：[M+H]+C33H63N2P2Si2理论计算值，605.39995；实测值，605.40137。
[α]D 21.4+170.5(c 1.0，EtOAc)。
mp＝132℃
{实施例11}
除了使用下述通式(4－3)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物代替2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－1)以外，与实施例2同样地进行反应和精制，得到下述通式(3－3)所示的(R)－2,3－双膦基吡嗪衍生物(以下称为“(R)－DMPS－QuinoxTCF”)。
Figure BDA0002582797280000531
(R)－DMPS－QuinoxTCF的鉴定数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0.69(s，3H)，0.71(s，3H)，0.73(s，3H)，0.75(s，3H)，0.89(d，J＝11.2Hz，9H)，0.95(d，J＝10.3Hz，9H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.30(d，J＝11.7Hz，9H)，7.27－7.38(m，6H)，7.46－7.53(m，4H)，7.63(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：－1.5(CH3)，－1.2(CH3)，－0.93(CH3)，－0.57(CH3)，5.2(dd，J＝11.9，18.6Hz，CH3)，28.1(d，J＝12.4Hz，CH3)，30.3(dd，J＝3.8，11.5Hz，CH3)，30.9(d，J＝15.3Hz，CH3)，32.1(d，J＝17.2Hz，C)，33.0(dd，J＝8.6，24.8Hz，C)，36.2(d，J＝24.8Hz，C)，127.7(CH)，128.8(CH)，128.9(CH)，134.2(CH)，134.4(CH)，137.7(CH)，138.5(CH)，138.7(C)，138.9(C)，141.3(C)，142.3(C)，145.0(C)，145.3(C)，164.4(dd，J＝29.1，36.7Hz，C)，165.2(dd，J＝29.6，35.3Hz，C)。
31P NMR(160MHz，CDCl3，δ)：－10.0(d，J＝124.7Hz)，24.6(d，J＝120.4Hz)。
HRMS－ESI(m/z)：[M+H]+C37H55N2P2Si2理论计算值，645.33735；实测值，645.33870。
[α]D 22.0+125.8(c 1.0，EtOAc)。
mp＝167℃
{实施例12}
Figure BDA0002582797280000541
在安装有带氩气球的三通旋塞和隔膜的30mL的二口烧瓶中加入2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－2)(855mg，2mmol)和(S)-叔丁基甲基膦-硼烷(5a－1)(519mg，4.4mmol)，对体系内进行氩置换。利用注射器透过隔膜加入脱气THF(4mL)和N,N,N',N'－四甲基乙二胺(1.49mL，10mmol)。将烧瓶浸渍在－20℃的低温浴中，一边利用磁力搅拌器进行搅拌，一边利用注射器耗时10分钟滴加叔丁醇钾的1.0M THF溶液(4.8mL，4.8mmol)。滴加后，利用约1.5小时将温度升温至室温持续搅拌，析出黄橙色的结晶性沉淀。搅拌1昼夜后，将烧瓶浸渍在冰浴中，加入水(5mL)和2M HCl(8.6mL，17.2mmol)，搅拌15分钟。将结晶性沉淀过滤到玻璃过滤器上，利用水和甲醇进行清洗后，在真空中进行干燥。得到黄橙色粉末的目的化合物995mg(收率88％)。
((R,R)－TES－QuinoxP＊的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.92(t，J＝7.5Hz，18H)，0.93－0.97(m，18H)，0.96－1.13(m，12H)，1.45－1.48(m，6H)，7.81(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：3.9，4.5，7.7，27.8，32.3，137.1，140.2，145.6，162.2(d，Jcp＝6.0Hz)。
31P NMR(202MHz，CDCl3，δ)：－12.2.mp 174－175℃(recry.From AcOEt)。
[α]D 28＝+185(c 1.00，CDCl3)。
{实施例13}
Figure BDA0002582797280000551
在安装有带氩气球的三通旋塞和隔膜的30mL的二口烧瓶中加入2,3－二卤代吡嗪衍生物(4－4)(358mg，0.7mmol)和(S)-叔丁基甲基膦硼烷(5a―1)(182mg，1.54mmol)，对体系内进行氩置换。利用注射器透过隔膜加入脱气THF(1.4mL)和N,N,N',N'－四甲基乙二胺(0.52mL，3.5mmol)。将烧瓶浸渍在－20℃的低温浴中，一边利用磁力搅拌器进行搅拌，一边利用注射器耗时10分钟滴加叔丁醇钾的1.0M THF溶液(1.7mL，1.7mmol)。滴加后，利用约1.5小时将温度升温至室温，搅拌1昼夜后，将析出了黄橙色的结晶性沉淀的烧瓶浸渍在冰浴中，加入水(2mL)和2M HCl(4mL，8mmol)，搅拌15分钟。将结晶性沉淀过滤到玻璃过滤器上，利用水、甲醇和乙酸乙酯进行清洗后，在真空中进行干燥。得到黄色粉末的目的化合物276mg(收率61％)。
((R,R)－BTIS－QuinoxP＊的鉴定数据)
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.84－87(m，9H)，1.08(d，J＝8.0Hz，9H)，1.17(d，J＝7.3Hz，9H)，1.41－1.45(m，6H)，1.86(sep，J＝7.7Hz，6H)，7.87(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，δ)：4.1，12.9，19.4(d，Jcp＝21.4Hz)，27.4，32.3，137.5，138.9，145.7，160.6(d，Jcp＝7.2Hz)。
31P NMR(202MHz，CDCl3，δ)：－10.6。
mp 209－211℃(分解)。
[α]D 28＝+346(c 1.02，己烷)。
{实施例14－1～14－2}
＜使用E体的基质的cis－选择性手性氧硼基环化反应＞
除了将配体由(R)－TMS－QuinoxTCF变更为下述表7中记载的配体以外，与实施例4同样操作进行反应。将cis－1的收率、cis/trans摩尔比、cis－1的光学纯度和与上述化合物2的摩尔比率示于下述表7。
[表7]
Figure BDA0002582797280000561
注)a)通过1H NMR分析来确定。b)通过GC分析来确定。c)通过HPLC分析来确定。
{实施例15－1～15－7}
＜使用E体的基质的cis－选择性手性氧硼基环化反应＞
将配体变更为(R)－DMPS－QuinoxTCF，作为基质的烯丙基磷酸酯变更为下述表8的物质，除此以外，与实施例4同样操作进行反应。将cis－1的收率、cis/trans摩尔比、cis－1的光学纯度和与下述化合物2的摩尔比率示于下述表8。
Figure BDA0002582797280000562
(式中，R1、R2和R3是表8中记载的基团，Et为乙基，Ph为苯基，Bu为丁基，B(pin)为(9a)所示的基团。)
[表8]
Figure BDA0002582797280000571
注)a)通过1H NMR分析来确定。b)通过GC分析来确定。c)通过HPLC分析来确定。
{实施例16－1～16－3}
除了将基质变更为下述表9的物质以外，与实施例15同样操作进行反应。将cis－1的收率、cis/trans摩尔比、cis－1的光学纯度和与下述化合物2的摩尔比率示于下述表9。
Figure BDA0002582797280000572
(式中，R1、R2和R3是表9所记载的基团，Et为乙基，Ph为苯基，Bu为丁基，B(pin)为(9a)所示的基团。)
[表9]
Figure BDA0002582797280000573
注)a)通过1H NMR分析来确定。b)通过GC分析来确定。c)通过HPLC分析来确定。
{实施例17－1～17－6}
＜对映体选择性γ位硼取代反应＞
将配体变更为(R、R)－TMS－QuinoxP＊，将作为基质的烯丙基碳酸酯变更为下述表10的物质，将反应温度设为50℃，除此以外，与实施例5同样操作进行反应。将所得到的下述化合物3的光学纯度示于下述表10。
Figure BDA0002582797280000581
(式中的X为表10所示的基团。)
[表10]
实施例 式中的X <sup>a)</sup>收率(％) <sup>b)</sup>光学纯度(％ee)
17-1 C 94 95
17-2 C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 73 84
17-3 N-Ts 85 95
17-4 N-Boc 90 94
17-5 0 92 96
17-6 N-Cbz 84 90
注)a)通过1H NMR分析来确定。b)通过HPLC分析来确定。其中，N－Ts表示4-CH3-C6H4SO2-N，N－Boc表示t-BuOCO-N，N－Cbz表示PhCH2OCO-N。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供作为手性催化剂的配体有用的新型的2,3－双膦基吡嗪衍生物、将其作为配体的过渡金属配位化合物以及使用该化合物的手性催化剂。另外，根据本发明的制造方法，能够容易地制造本发明的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物。并且，使用了将本发明的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物作为配体的过渡金属配位化合物的手性催化剂、特别是使用了与铜金属的过渡金属配位化合物的手性催化剂在使用E体的基质的cis-选择性手性氧硼基环化反应或对映体选择性γ位硼取代反应中具有高的对映体选择性和反应活性。
并且，在使用以本发明的光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物为配体的过渡金属配位化合物作为催化剂进行手性氢化反应时，能够实现高的光学纯度以及由此带来的高的化学收率。

Claims (16)

1.一种2,3－双膦基吡嗪衍生物，其特征在于：
由下述通式(1)表示，
Figure FDA0002582797270000011
通式(1)中，R1、R2、R3和R4表示可以被取代的直链或支链的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的金刚烷基或可以被取代的苯基；R5表示可以被取代的碳原子数1～10的烷基或可以被取代的苯基，彼此可以是相同的基团也可以是不同的基团，R6表示一价的取代基；n表示0～2的整数。
2.一种通式(1)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体。
3.如权利要求2所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体，其特征在于：由下述通式(2)表示，
Figure FDA0002582797270000012
通式(2)中，R1、R2、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同，其中，R1和R2不是相同的基团，＊表示磷原子上的手性中心。
4.如权利要求2所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体，其特征在于：由下述通式(3)表示，
Figure FDA0002582797270000021
通式(3)中，R1、R3、R4、R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同，其中，R3和R4不是相同的基团，＊表示磷原子上的手性中心。
5.如权利要求3所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体，其特征在于：
通式(2)的式中的R1和R2为下述(i)或(ii)的组合的基团：
R1和R2为叔丁基和甲基的组合；
R1和R2为金刚烷基和甲基的组合；
R1和R2为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合。
6.如权利要求4所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体，其特征在于：
通式(3)的式中的R1、R3和R4为下述(1)～(9)的任一组合的基团：
(1)R1为叔丁基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合；
(2)R1为叔丁基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合；
(3)R1为叔丁基、R3和R4为金刚烷基和甲基的组合；
(4)R1为金刚烷基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合；
(5)R1为金刚烷基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合；
(6)R1为金刚烷基、R3和R4为金刚烷基和甲基的组合；
(7)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为叔丁基和甲基的组合；
(8)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为1,1,3,3－四甲基丁基和甲基的组合；
(9)R1为1,1,3,3－四甲基丁基、R3和R4为金刚烷基和甲基的组合。
7.一种权利要求3所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法，其特征在于：
使下述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化物作用于下述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应，
Figure FDA0002582797270000031
通式(4)中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同，X表示卤原子，
Figure FDA0002582797270000032
通式(5a)中，R1和R2的含义与上述通式(1)相同，其中，R1和R2不是相同的基团，＊表示磷原子上的手性中心。
8.一种权利要求3所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的光学活性体的制造方法，其特征在于：
将含有下述通式(4)所示的2,3－二卤代吡嗪衍生物、下述通式(5a)所示的光学活性的膦-硼烷和脱硼烷化剂的液体与碱混合，进行反应，
Figure FDA0002582797270000041
通式(4)中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同，X表示卤原子，
Figure FDA0002582797270000042
通式(5a)中，R1和R2的含义与上述通式(1)相同，其中，R1和R2不是相同的基团，＊表示磷原子上的手性中心。
9.一种权利要求4所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：
使下述通式(5b)所示的膦-硼烷的脱质子化物作用于下述通式(4)所示的光学活性的2,3－二卤代吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(1)，接着进行脱硼烷化反应，得到下述通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，接着，使下述通式(7)所示的光学活性的膦-硼烷的脱质子化物作用于该通式(6)所示的膦基吡嗪衍生物，进行亲核取代反应(2)，接着进行脱硼烷化反应(2)，
Figure FDA0002582797270000043
通式(4)中，R5、R6和n的含义与上述通式(1)相同，X表示卤原子，
Figure FDA0002582797270000051
通式(5b)中，R1的含义与上述通式(1)相同，
Figure FDA0002582797270000052
通式(6)中，R1、R5、R6、X和n的含义与上述通式(1)相同，
Figure FDA0002582797270000053
通式(7)中，R3、R4和＊的含义与上述通式(3)相同，其中，R3和R4不是相同的基团。
10.一种过渡金属配位化合物，其特征在于：
将权利要求1所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物作为配体。
11.一种过渡金属配位化合物，其特征在于：
将权利要求2～6中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物作为配体。
12.如权利要求11所述的过渡金属配位化合物，其特征在于：
该过渡金属配位化合物为铜金属配位化合物或铑金属配位化合物。
13.一种手性催化剂，其特征在于：
由权利要求11或12所述的过渡金属配位化合物形成。
14.如权利要求13所述的手性催化剂，其特征在于，
过渡金属配位化合物为铜金属配位化合物。
15.一种下述通式(10)或下述通式(11)所示的有机硼化合物的制造方法，其特征在于：
在权利要求14所示的手性催化剂的存在下，使下述通式(8)所示的烯丙基化合物进行与下述通式(9)所示的二硼化合物的偶联反应，
Figure FDA0002582797270000061
通式(8)中，R表示氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基、取代芳基、脂肪族杂环基、取代脂肪族杂环基、芳香族杂环基、取代芳香族杂环基、烷氧基、取代烷氧基、芳烷氧基、取代芳烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷基氧羰基、芳烷基氧羰基、取代硅烷基或取代硅烷基氧基、氨基、取代氨基、烷基氨基羧基、取代烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、烷基氧羰氧基、芳基氧羰氧基或卤原子，E为消去基团，表示碳酸酯基、羧酸酯基、醚基、磷酸酯基或磺酸酯基，波浪线表示反式体和顺式体均可，
Figure FDA0002582797270000062
通式(9)中，Z表示相同或不同的具有孤对电子的原子，将相邻的Z彼此连接的虚线表示在Z上键合有其他原子，相邻的Z彼此可以经由其他原子而形成环，
Figure FDA0002582797270000071
通式(10)和(11)中，R和Z的含义分别与上述通式(8)和(9)相同，＊表示手性碳原子，波浪线表示反式体和顺式体均可。
16.如权利要求13所述的手性催化剂，其特征在于：
该手性催化剂用于手性氢化反应。
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