JPWO2019160904A5 - - Google Patents

Description

５Ｔ４ ｍＡｂ １のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号１５６）を以下に示す（ＣＤＲ残基は下線を付して示されている）:
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SFWMHWVRQA PGQGLEWMGR
IDPNRGGTEY NEKAKSRVTM TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAGGN
PYYPMDYWGQ GTTVTVSS

５Ｔ４ ｍＡｂ ２のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号１５８）を以下に示す（ＣＤＲ残基は下線を付して示されている）:
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYTFT SYWITWVKQR PGQGLEWIGD
IYPGSGRANY NEKFKSKATL TVDTSSSTAY MQLSSLTSED SAVYNCARYG
PLFTTVVDPN SYAMDYWGQG TSVTVSS

ｈｕ０８のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号１６０）を以下に示す（ＣＤＲ残基は下線を付して示されている）:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS RNGMSWVRQA PGKGLEWVAT
VSSGGSYIYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARQG
TTALATRFFD VWGQGTLVTV SS

Claims (27)

1. ＣＤ３のエピトープに結合できるＣＤ３結合ドメインと、疾患抗原のエピトープに結合できる疾患抗原結合ドメインとを含む、疾患抗原×ＣＤ３（ＤＡ×ＣＤ３）結合分子であって、前記ＣＤ３結合ドメインは：
   （Ｉ）（Ａ）配列番号９９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、及び配列番号９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H１ドメイン；
   （Ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H２ドメイン；
   （Ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H３ドメイン；
   （Ｄ）配列番号６０のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L１ドメイン；
   （Ｅ）配列番号６１のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L２ドメイン；並びに
   （Ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L３ドメイン；又は
   （ＩＩ）（Ａ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H１ドメイン；
   （Ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H２ドメイン；
   （Ｃ）配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、及び配列番号１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H３ドメイン；
   （Ｄ）配列番号６０のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L１ドメイン；
   （Ｅ）配列番号６１のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L２ドメイン；並びに
   （Ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L３ドメイン；又は
   （ＩＩＩ）（Ａ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H１ドメイン；
   （Ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H２ドメイン；
   （Ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H３ドメイン；
   （Ｄ）配列番号６０のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L１ドメイン；
   （Ｅ）配列番号６１のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L２ドメイン；並びに
   （Ｆ）配列番号１０９及び配列番号１１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L３ドメイン：又は
   （ＩＶ）（Ａ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H１ドメイン；
   （Ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H２ドメイン；
   （Ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_H３ドメイン；
   （Ｄ）配列番号６０のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L１ドメイン；
   （Ｅ）配列番号１１３及び配列番号１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L２ドメイン；並びに
   （Ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む、ＣＤＲ_L３ドメイン
   を含む、ＤＡ×ＣＤ３結合分子。
2. 前記ＣＤ３結合ドメインは：
   （Ｉ）（Ａ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む、ＶＬドメイン；
   （Ｂ）配列番号９８、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、及び配列番号１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＨドメイン；又は
   （ＩＩ）（Ａ）配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、及び配列番号１１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＬドメイン；
   （Ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む、ＶＨドメイン
   を含む、請求項１に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
3. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子は、二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ、二重特異性ｓｃＦｖ、二重特異性ＴａｎｄＡｂ、又は３価結合分子である、請求項１又は２に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
4. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子は、２つ以上の疾患抗原、及び／又はエフェクタ細胞の異なる細胞表面分子に結合できる、請求項１～３のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
5. 前記疾患抗原は癌抗原である、請求項１～４のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
6. 前記疾患抗原は病原体関連抗原である、請求項１～４のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
7. エフェクタ細胞の前記異なる細胞表面分子は、ＣＤ２、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＴＣＲ、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄである、請求項４～６のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
8. 前記癌抗原は、１９．９、４．２、ＡＤＡＭ‐９、ＡＨ６、ＡＬＣＡＭ、Ｂ１、Ｂ７‐Ｈ３、ＢＡＧＥ、β‐カテニン、血液型ＡＬｅ^b／Ｌｅ^y、バーキットリンパ腫抗原‐３８．１３、Ｃ１４、ＣＡ１２５、カルボキシペプチダーゼＭ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ４０／ＣＤ１５４、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７９ａ／ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１０３、ＣＤ１２３、ＣＤ３１７、ＣＤＫ４、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ５／ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＯ１７‐１Ａ、ＣＯ‐４３、ＣＯ‐５１４、ＣＴＡ‐１、ＣＴＬＡ‐４、サイトケラチン８、Ｄ１．１、Ｄ₁５６‐２２、ＤＲ５、Ｅ₁シリーズ、ＥＧＦＲ、エフリン受容体、ＥｐｈＡ２、Ｅｒｂ、ＧＡＧＥ、ＧＤ２／ＧＤ３／ＧＭ２ガングリオシド、ＧＩＣＡ１９‐９、ｇｐ１００、Ｇｐ３７、ｇｐ７５、ｇｐＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＭＦＧ、ヒトパピローマウイルス‐Ｅ６／ヒトパピローマウイルス‐Ｅ７、ＨＭＷ‐ＭＡＡ、Ｉ抗原、ＩＬ１３Ｒα２、インテグリンβ６、ＪＡＭ‐３、ＫＩＤ３、ＫＩＤ３１、ＫＳ １／４汎癌腫抗原、Ｌ６、Ｌ２０、ＬＥＡ、ＬＵＣＡ‐２、Ｍ１：２２：２５：８、Ｍ１８、Ｍ３９、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ、メソテリン、ＭＵＣ‐１、ＭＵＭ‐１、Ｍｙｌ、Ｎ‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ネオ糖タンパク質、ＮＳ‐１０、ＯＦＡ‐１、ＯＦＡ‐２、オンコスタチンＭ、ｐ１５、ｐ９７、ＰＥＭ、ＰＥＭＡ、ＰＩＰＡ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、前立腺酸性リン酸塩、Ｒ₂₄、ＲＯＲ１、スフィンゴ脂質、ＳＳＥＡ‐１、ＳＳＥＡ‐３、ＳＳＥＡ‐４、ｓＴｎ、Ｔ細胞受容体由来ペプチド、Ｔ₅Ａ₇、ＴＡＧ‐７２、ＴＬ５、ＴＮＦ‐受容体、ＴＮＦ‐γ受容体、ＴＲＡ‐１‐８５、トランスフェリン受容体、５Ｔ４、ＴＳＴＡ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＰ８、ＶＥＰ９、ＶＩＭ‐Ｄ５、及びＹハプテン、Ｌｅ^yからなる群から選択される、請求項５又は７に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
9. 前記疾患抗原は、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＥＡＣＡＭ５／ＣＥＡＣＡＭ６、ＥＧＲＦ、ＥｐｈＡ２、ｇｐＡ３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ、５Ｔ４、ＩＬ１３Ｒα２、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、又はＲＯＲ１である、請求項８に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
10. 前記病原体関連抗原は、単純ヘルペスウイルス感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）４７、単純ヘルペスウイルスｇＤ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐１、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ａ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ｂ、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１６０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１２０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ４１、ヒトパピローマウイルスＥ６、ヒトパピローマウイルスＥ７、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ６４、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ４６、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ２１からなる群から選択される、請求項６又は７に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
11. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子は、互いに対して共有結合する第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み：
    （Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：
    （ｉ）ドメイン１であって：
    （１）疾患抗原の前記エピトープに結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（ＶＬ_DA）を含む、サブドメイン（１Ａ）；及び
    （２）ＣＤ３の前記エピトープに結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（ＶＨ_CD3）を含む、サブドメイン（１Ｂ）
    を含み、前記サブドメイン１Ａ及び前記サブドメイン１Ｂは、ペプチドリンカーによって互いから隔てられている、ドメイン１；並びに
    （ｉｉ）ヘテロ二量体促進ドメインである、ドメイン２
    を含み；
    （Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：
    （ｉ）ドメイン１であって：
    （１）ＣＤ３の前記エピトープに結合できる前記モノクローナル抗体のＶＬドメイン（ＶＬ_CD3）を含む、サブドメイン（１Ａ）；及び
    （２）疾患抗原の前記エピトープに結合できる前記モノクローナル抗体のＶＨドメイン（ＶＨ_DA）を含む、サブドメイン（１Ｂ）
    を含み、前記サブドメイン１Ａ及び前記サブドメイン１Ｂは、ペプチドリンカーによって互いから隔てられている、ドメイン１；並びに
    （ｉｉ）ヘテロ二量体促進ドメインである、ドメイン２であって、前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖との前記ヘテロ二量体促進ドメインは異なる、ドメイン２
    を含み、
    前記第１のポリペプチド鎖の前記ＶＬドメインと、前記第２のポリペプチド鎖の前記ＶＨドメインとは、会合して前記疾患抗原結合ドメインを形成し、前記第１のポリペプチド鎖の前記ＶＨドメインと、前記第２のポリペプチド鎖の前記ＶＬドメインとは、会合して前記ＣＤ３結合ドメインを形成する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
12. （ａ）前記第１のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインはＥコイルドメインであり、前記第２のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインはＫコイルドメインであるか；又は
    （ｂ）前記第１のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインはＫコイルドメインであり、前記第２のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインはＥコイルドメインである、
    請求項１１に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
13. 前記第１のポリペプチド鎖又は前記第２のポリペプチド鎖は、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むドメイン３を更に含む、請求項１１又は１２に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
14. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子は、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第３のポリペプチド鎖を更に含む、請求項１３に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
15. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子はＣＤ８結合ドメインを更に含む、請求項１１～１４のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
16. 前記ＤＡ×ＣＤ３結合分子は：
    （Ｉ）（Ａ）配列番号１７９を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１７５を含む第２のポリペプチド；及び
    （Ｃ）配列番号１７６を含む第３のポリペプチド；又は
    （ＩＩ）（Ａ）配列番号１８４を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１８１を含む第２のポリペプチド；及び
    （Ｃ）配列番号１７６を含む第３のポリペプチド；又は
    （ＩＩＩ）（Ａ）配列番号１９６を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１８６を含む第２のポリペプチド；及び
    （Ｃ）配列番号１７６を含む第３のポリペプチド；又は
    （ＩＶ）（Ａ）配列番号１９７を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１９２を含む第２のポリペプチド；及び
    （Ｃ）配列番号１７６を含む第３のポリペプチド；又は
    （Ｖ）（Ａ）配列番号１９３を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１９４を含む第２のポリペプチド；及び
    （Ｃ）配列番号１７６を含む第３のポリペプチド；又は
    （ＶＩ）（Ａ）配列番号１７９を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１７５を含む第２のポリペプチド；
    （Ｃ）配列番号１８７を含む第３のポリペプチド；及び
    （Ｄ）配列番号１８８を含む第４のポリペプチド；又は
    （ＶＩＩ）（Ａ）配列番号１８４を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１８１を含む第２のポリペプチド；
    （Ｃ）配列番号１８７を含む第３のポリペプチド；及び
    （Ｄ）配列番号１８８を含む第４のポリペプチド；又は
    （ＶＩＩＩ）（Ａ）配列番号１９６を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１８６を含む第２のポリペプチド；
    （Ｃ）配列番号１８７を含む第３のポリペプチド；及び
    （Ｄ）配列番号１８８を含む第４のポリペプチド；又は
    （ＩＸ）（Ａ）配列番号１９３を含む第１のポリペプチド；
    （Ｂ）配列番号１９４を含む第２のポリペプチド；
    （Ｃ）配列番号１８７を含む第３のポリペプチド；及び
    （Ｄ）配列番号１８８を含む第４のポリペプチド
    を含む、請求項１１～１５のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子。
17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子のうちのいずれ、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
18. 請求項１～１６のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は請求項１７に記載の医薬組成物を含む、疾患の治療のための薬剤。
19. 前記疾患抗原は癌抗原であり、前記疾患は癌である、請求項１８に記載の薬剤。
20. 前記癌は、副腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎細胞癌、精巣癌、及び子宮癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の薬剤。
21. 前記疾患抗原は病原体関連抗原であり、前記疾患は病原体関連疾患である、請求項１８に記載の薬剤。
22. 前記病原体関連抗原は、単純ヘルペスウイルス感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）４７、単純ヘルペスウイルスｇＤ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐１、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ａ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ｂ、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１６０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１２０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ４１、ヒトパピローマウイルスＥ６、ヒトパピローマウイルスＥ７、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ６４、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ４６、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ２１からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬剤。
23. 疾患の治療において使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は請求項１７に記載の医薬組成物。
24. 前記疾患は癌である、請求項２３に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は医薬組成物。
25. 前記癌は、副腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎細胞癌、精巣癌、及び子宮癌からなる群から選択される、請求項２４に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は医薬組成物。
26. 前記疾患抗原は病原体関連抗原であり、前記疾患は病原体関連疾患である、請求項２３に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は医薬組成物。
27. 前記病原体関連抗原は、単純ヘルペスウイルス感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）４７、単純ヘルペスウイルスｇＤ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐１、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ａ、エプスタイン‐バーウイルスＬＭＰ‐２Ｂ、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１６０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ１２０、ヒト免疫不全ウイルスｇｐ４１、ヒトパピローマウイルスＥ６、ヒトパピローマウイルスＥ７、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ６４、ヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ４６、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスｇｐ２１からなる群から選択される、請求項２６に記載のＤＡ×ＣＤ３結合分子又は医薬組成物。