JPWO2019103099A1 - 薬剤付与デバイスおよび薬剤層の形成方法 - Google Patents

Abstract

バルーン等の医療器具の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる薬剤付与デバイスおよび薬剤層の形成方法を提供する。生体内へ挿入されるバルーン（７０）の表面に薬剤層（８０）を形成するための薬剤付与デバイス（１０）であって、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持することが可能な柔軟な多孔質体（２０）と、柔軟に変形可能であって、多孔質体（２０）に並んで配置される除去部（３０）と、多孔質体（２０）および除去部（３０）を保持する保持台（４０）と、を有する。

Description

本発明は、バルーン等の医療器具の表面に薬剤層を配置するための薬剤付与デバイスおよび薬剤層の形成方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の遠位側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

バルーンの表面に薬剤の層を形成する方法として、例えば特許文献１には、薬剤を含むコーティング液を、スポンジ等の多孔質体を用いて回転するバルーンに塗布し、乾燥させて薬剤の層を形成する方法が記載されている。

特開２０１５−１１９８０４号公報

特許文献１に記載の方法は、軸心を中心に回転するバルーンに対して、コーティング液を含ませたスポンジ等の多孔質体を接触させることで、バルーンにコーティング液を塗布している。このため、バルーンを回転させる装置が必要であり、バルーンに薬剤を容易に配置できない。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、医療器具の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる薬剤付与デバイスおよび薬剤層の形成方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係る薬剤付与デバイスは、生体内へ挿入される医療器具の表面に薬剤層を形成するための薬剤付与デバイスであって、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持することが可能な柔軟な多孔質体と、柔軟に変形可能であって、前記多孔質体に並んで配置される除去部と、前記多孔質体および除去部を保持する保持台と、を有する。

上記目的を達成する本発明に係る薬剤層の形成方法は、生体内へ挿入される医療器具の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法であって、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持する柔軟な多孔質体に、生体内で使用された後に生体外に抜去された医療器具を接触させて当該医療器具の表面にコーティング溶液を塗布するステップと、溶媒を乾燥させるステップと、を有する。

上記のように構成した薬剤付与デバイスは、除去部によって、使用後の医療器具から血液等を除去して、多孔質体により医療器具にコーティング溶液を塗布できる。このため、医療器具の表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に形成できる。

前記薬剤付与デバイスは、前記多孔質体に保持される粉末状の薬剤をさらに有してもよい。これにより、多孔質体に溶媒を供給することで、粉末状の薬剤を溶媒に溶かし、多孔質体に保持されるコーティング溶液を得ることができる。

前記多孔質体は、前記医療器具を配置可能な凹部を有してもよい。これにより、凹部に医療器具を配置することで、医療器具が凹部から逸脱し難くなるとともに、多孔質体と医療器具の接触面積が増加する。このため、医療器具の表面にコーティング溶液を効果的に塗布できる。

前記薬剤付与デバイスは、前記多孔質体を加温する加温部と、前記多孔質体を加圧する加圧部と、を有してもよい。これにより、医療器具と薬剤の接着力を高め、医療器具からの薬剤の脱落を抑制できる。

前記除去部は、前記医療器具を配置可能な除去用凹部を有してもよい。これにより、除去用凹部に医療器具を配置して、医療器具の表面の血液等を、効果的に除去できる。

前記保持台は、窪み部を有し、前記多孔質体は、前記窪み部の内側に配置されてもよい。これにより、コーティング溶液が多孔質体から漏出し難くなるとともに、多孔質体を医療器具に接触させやすくなる。このため、医療器具の表面にコーティング溶液を効果的に塗布できる。

前記保持台は、前記窪み部の入口を閉じるように変形可能であってもよい。これにより、保持台を変形させることで、多孔質体を医療器具の表面に押し付けて、コーティング溶液を効果的に塗布できる。

前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーンであってもよい。これにより、バルーンの表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。

前記薬剤層の薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤層により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

前記薬剤層の薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、多様な薬剤から、条件等に合わせた適切な薬剤を単独で、または組み合わせて薬剤層に適用できる。

上記のように構成した薬剤層の形成方法は、使用後の医療器具に、多孔質体によってコーティング溶液を塗布できる。このため、医療器具の表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。

前記薬剤層の形成方法は、前記医療器具の表面にコーティング溶液を塗布するステップの前に、前記多孔質体に並んで設けられる柔軟に変形可能な除去部により、前記医療器具の表面から血液を除去するステップを有してもよい。これにより、除去部によって、使用後の医療器具から血液等を除去して、使用後の医療器具にコーティング溶液を良好に塗布し、薬剤層を形成できる。

前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントであってもよい。これにより、バルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントの表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。医療器具がバルーンであれば、バルーンの表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。また、生体内の目的部位の前拡張（プレ拡張）に使用したバルーンを抜去した後、同じバルーンに薬剤層を配置して、目的部位の後拡張（ポスト拡張）に再利用できる。

実施形態に係る薬剤付与デバイスを示す斜視図である。 薬剤付与デバイスを示す正面図であり、（Ａ）は保持台を閉じる前の状態、（Ｂ）は保持台を閉じた状態を示す。 図２（Ｂ）のＡ−Ａ線に沿う断面図である。 バルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの遠位部を示す正面図であり、（Ａ）はバルーンが収縮した状態、（Ｂ）はバルーンが拡張した状態を示す。 図５（Ａ）のＢ−Ｂ線に沿う断面図である。 薬剤付与デバイスによりバルーンにコーティング溶液を塗布する際の状態を示す断面図であり、（Ａ）はバルーンにコーティング溶液を塗布する前の状態、（Ｂ）はバルーンにコーティング溶液を塗布している状態を示す。 薬剤層が形成されたバルーンを示す断面図である。 薬剤付与デバイスの第１の変形例を示す斜視図であり、（Ａ）は保持台の入口を開いた状態、（Ｂ）は保持台の入口を狭めた状態を示す。 薬剤付与デバイスの第２の変形例を示す斜視図である。 薬剤付与デバイスの第３の変形例を示す断面図である。 薬剤付与デバイスの第４の変形例を示す斜視図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本実施形態に係る薬剤付与デバイス１０は、図１〜４に示すように、血管等の生体管腔の狭窄部に挿入して押し広げるためのバルーン７０（図３を参照）の表面に、薬剤の層を配置し、薬剤溶出型のバルーンとするためのデバイスである。なお、薬剤付与デバイス１０により薬剤の層を配置する医療器具は、バルーン７０に限定されず、例えば、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテル、ステント等であってもよい。以下では、薬剤付与デバイス１０によりバルーン７０に薬剤の層を配置する場合を例示する。

薬剤付与デバイス１０は、多孔質体２０と、除去部３０と、保持台４０とを備えている。

保持台４０は、多孔質体２０および除去部３０を保持している。保持台４０は、変形可能な略Ｃ字形状の部材である。保持台４０は、近接および離間可能な第１の保持部４１および第２の保持部４２と、第１の保持部４１および第２の保持部４２を連結する連結部４３を備えている。

第１の保持部４１および第２の保持部４２は、対向する面に、多孔質体２０および除去部３０を収容する窪み部４４を備えている。

第１の保持部４１の端部には、第１の保持部４１の第２の保持部４２に対して移動可能な方向Ｘと直交する方向Ｙへ突出する爪部４５が形成されている。爪部４５は、第２の保持部４２に近接する側に、第１の保持部４１の移動方向Ｘと傾斜する第１の傾斜面４５Ａを有している。爪部４５は、第２の保持部４２から離れる側に、第１の保持部４１の移動方向Ｘと略直交する第１の直交面４５Ｂを有している。

第２の保持部４２の端部には、爪部４５と接触可能であり、かつ爪部４５の突出方向Ｙの反対側へ突出する複数の係止部４６が形成されている。複数の係止部４６は、第１の保持部４１に近接する側に、第１の保持部４１の移動方向Ｘと傾斜する第２の傾斜面４６Ａを有している。係止部４６は、第１の保持部４２から離れる側に、第１の保持部４１の移動方向Ｘと略直交する第２の直交面４６Ｂを有している。複数の係止部４６は、第１の保持部４１の移動方向Ｘに並んで配置されている。

連結部４３は、第１の保持部４１および第２の保持部４２の間に位置し、第１の保持部４１および第２の保持部４２よりも薄く形成されている。このため、連結部４３は、第１の保持部４１および第２の保持部４２が近接および離間するように、変形して撓むことができる。連結部４３が変形していない状態、すなわち、連結部４３に外力が作用しない自然状態において、第１の保持部４１は、第２の保持部４２から離れており、爪部４５は係止部４６に接触しない（図１、２（Ａ）を参照）。

窪み部４４は、保持台４０の内部空間が貫通する方向Ｚへ、溝状に形成される。方向Ｚは、第１の保持部４１の移動方向Ｘおよび爪部４５の突出方向Ｙの両方と略直交する。

保持台４０の構成材料は、可撓性を有することが好ましく、例えば、ポリウレタン、ＡＢＳ、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ナイロン、ポリエチレン、ポリアセタール、ステンレス、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、シリコン、テフロン等を好適に使用できる。

多孔質体２０は、柔軟に変形可能であって、薬剤を有する液体を含んで保持可能なスポンジ状の部材である。多孔質体２０は、第１の保持部４１の窪み部４４および第２の保持部４２の窪み部４４に配置される。各々の多孔質体２０は、方向Ｚへ延在する溝状の凹部２１を備えている。各々の多孔質体２０の凹部２１は、第１の保持部４１および第２の保持部４２が近接することで、重なることができる。

多孔質体２０の構成材料は、例えば、発泡ポリウレタン、ポリエチレンフォーム、ポリウレタンフォーム、ポリプロピレンフォーム、ＥＶＡ架橋発泡体、ＰＥＴ樹脂発泡体、フェノールフォーム、シリコーンフォーム、セルロース、クロロプレンゴム、フッ素ゴム、ニトリルゴム等を好適に使用できる。

除去部３０は、血液等の液体を除去するためにワイパーとして機能する。除去部３０は、柔軟に変形可能な板状の部材である。除去部３０は、第１の保持部４１の窪み部４４および第２の保持部４２の窪み部４４に配置される。除去部３０は、多孔質ではないことが好ましい。各々の除去部３０は、多孔質体２０に並んで、多孔質体２０の一端面側に配置される。各々の除去部３０は、方向Ｚへ延在する溝状の除去用凹部３１を備えている。各々の除去部３０の除去用凹部３１は、隣接する多孔質体２０の凹部２１と連通するように並んでいる。各々の除去部３０の除去用凹部３１は、第１の保持部４１および第２の保持部４２が近接することで、重なることができる。

除去部３０の構成材料は、例えば、天然ゴム、シリコーンゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン―ブタジエンゴムのような各種ゴム材料や、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマー、あるいはそれらの混合物、不織布、ナイロン等を好適に使用できる。

多孔質体２０には、シリンジ等の溶液供給部１００（図１を参照）から、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液が供給されて保持される。コーティング溶液に含まれる薬剤は、水溶性薬剤であってもよく、水不溶性薬剤であってもよい。水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。水不溶性または水溶性である薬剤の形態は、特に限定されず、例えば結晶であっても、結晶でなくてもよい。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

水溶性薬剤は、水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ以上の薬剤であればよい。水溶性の抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩、プラスグレル塩酸塩、サルポグレラート塩酸塩などである（なお、水不溶性の抗血小板薬は、アスピリン、シロスタゾール、チカグレロルなどがある）。水溶性の血液凝固阻止剤としては、ワルファリン、エドキサバントシル酸塩水和物、ヘパリン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬剤はまた、親水性ポリマーでもよく、親水性ポリマーによる湿潤コーティング（水に濡れると潤滑性を発揮するコーティング）が可能である。薬剤は、バルーンカテーテルの表面（内外表面）に限らず、血管内に挿入する医療機器（例えば、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテル等）の表面（内外表面）に、親水性ポリマーとして適用されてもよい。

溶媒は、有機溶媒であることが好ましい。有機溶媒は、速乾性であることが好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート等である。溶媒は、水を含んでもよい。

コーティング溶液は、添加剤（賦形剤）を含んでもよい。コーティング溶液に添加剤が含まれる場合、添加剤は、例えば、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０〜５０００質量部、より好ましくは５０〜３０００質量部、さらに好ましくは１００〜１０００質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、グルコースなどの糖類、ソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、尿素、水溶性ポリマー、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤は、バルーン７０の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。添加剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤は低分子化合物を含有することで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン７０の拡張時に添加剤が溶解しやすくなることで、バルーン７０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。

水溶性低分子化合物は、分子量が５０〜２０００であって１ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、膨潤せずに水に溶解することが好ましい。水溶性低分子化合物は、ハイドロゲルではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリマーではないことが好ましく、さらには水不溶性ポリマーではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および水溶性ＰＥＧ（たとえば、ポリエチレングリコール２００−６００）ではないことが好ましい。

物質の溶解性は、２０℃で３０分以内に溶ける度合いで定義できる。例えば、物質の溶解性は、溶質１ｇ（又は１ｍＬ）を溶かすのに要する溶媒量（水の量）で定義できる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けやすい。この場合、溶解量は１０００ｍｇ／ｍＬ超である。このような物質は、例えばソルビトール、尿素、グリセロールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ以上１０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けやすい。この場合、溶解量は１００ｍｇ／ｍＬを超えて１０００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリソルベート、アミノ酸エステル、ポリエチレングリコール２００−６００、セリンエチルエステル、造影剤（イオプロミド）、水溶性ポリマーが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０ｍＬ以上３０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けやすい。この場合、溶解量は３３ｍｇ／ｍＬを超えて１００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けにくい。この場合、溶解量は１０ｍｇ／ｍＬを超えて３３ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けにくい。この場合、溶解量は１ｍｇ／ｍＬを超えて１０ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けにくい。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬを超えて１ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上である場合、溶質は溶媒にほとんど溶けない。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばグリセリンの脂肪酸エステルが挙げられる。水溶性とは、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」物質以外の物質をいう。水溶性とは、具体的には「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けにくい」、および「溶けにくい」物質を指す。水溶性とは、好ましくは「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」および「やや溶けにくい」物質を指す。

次に、薬剤付与デバイス１０を用いて薬剤を配置するバルーンカテーテル５０について、図４〜６を参照しつつ説明する。なお、本明細書では、バルーンカテーテル５０の生体管腔に挿入する側を「遠位側」、操作する手元側を「近位側」と称することとする。

バルーンカテーテル５０は、長尺なシャフト部６０と、シャフト部６０の遠位部に設けられるバルーン７０と、シャフト部６０の近位端に固着されたハブ６６とを有している。

シャフト部６０は、遠位端および近位端が開口した管体である外管６１と、外管６１の内部に配置される管体である内管６２とを備えている。内管６２は、外管６１の中空内部に納められており、シャフト部６０は、遠位部において二重管構造となっている。内管６２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン６４である。また、外管６１の中空内部であって、内管６２の外側には、バルーン７０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン６３が形成される。内管６２は、側面開口部６５において外部に開口している。内管６２は、外管６１の遠位端よりもさらに遠位側まで突出している。内管６２の遠位部に、別部材である先端チップが設けられてもよい。

バルーン７０は、軸心方向における本体部に形成されるストレート部７１と、ストレート部７１の近位側に位置する近位テーパ部７２と、ストレート部７１の遠位側に位置する遠位テーパ部７３とを備えている。ストレート部７１は、拡張させた際に外径が略等しい円筒状となる。近位テーパ部７２は、ストレート部７１から近位側へ向かって外径が徐々に減少している。遠位テーパ部７３は、ストレート部７１から遠位側へ向かって外径が徐々に減少している。

ストレート部７１は、薬剤付与デバイス１０により、薬剤が配置される部位である。なお、薬剤付与デバイス１０によって薬剤が配置される範囲は、ストレート部７１のみに限定されず、ストレート部７１に加えて近位テーパ部７２や遠位テーパ部７３の少なくとも一部が含まれてもよい。または、薬剤付与デバイス１０によって薬剤が配置される範囲は、ストレート部７１の一部のみであってもよい。

バルーン７０は、近位テーパ部７２の近位端に位置するバルーン融着部７４が外管６１の遠位部に融着されている。また、バルーン７０は、遠位テーパ部７３の遠位端に位置するバルーン融着部７５が内管６２の遠位部に融着されている。なお、バルーン７０を、外管６１および内管６２に固定する方法は、融着に限定されず、例えば接着されてもよい。これにより、バルーン７０の内部が拡張ルーメン６３と連通している。拡張ルーメン６３を介してバルーン７０に拡張用流体を注入することで、バルーン７０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン７０は、径方向へ突出するように形状付けられた複数の羽根部７７を有している。羽根部７７は、周方向に寝かせて畳むことができる。羽根部７７は、バルーン７０の略軸心方向に延びる折り目によって形成される。羽根部７７の長軸方向の長さは、バルーン７０の長さを超えない。羽根部７７の数は特に限定されず、例えば１〜７枚であるが、本実施形態では３枚である。複数の羽根部７７は、バルーン７０の周方向に均一に配置されることが好ましいが、これに限定されない。

バルーン７０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。バルーン７０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン７０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有する薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、バルーン７０の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン７０の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。

ハブ６６は、外管６１の拡張ルーメン６３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する近位開口部６７が形成されている。

次に、本実施形態に係る薬剤付与デバイス１０の作用を説明する。

まず、血管等の狭窄部の前拡張（プレ拡張）に使用したバルーン７０を収縮させ、血管から抜去する。バルーン７０の表面には、血液等が付着している。

次に、図１に示すように、シリンジ等の溶液供給部１００から、多孔質体２０に、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を供給する。これにより、多孔質体２０は、コーティング溶液を含んで保持した状態となる。

次に、離れた状態の爪部４５と係止部４６の隙間から、保持台４０の内側へ、バルーンカテーテル５０の外管６１を収容する。このとき、除去部３０は、バルーン７０に近接する側に位置し、多孔質体２０は、ハブ６６に近接する側に位置する。そして、図７（Ａ）に示すように、外管６１を、除去用凹部３１および凹部２１に収容し、第１の保持部４１および第２の保持部４２の外面を把持して押圧する。これにより、図２（Ｂ）に示すように、連結部４３が撓み、第１の保持部４１および第２の保持部４２が近接し、爪部４５の第１の傾斜面４５Ａが係止部４６の第２の傾斜面４６Ａに接触する。第１の保持部４１および第２の保持部４２の外面をさらに押圧すると、第１の傾斜面４５Ａが第２の傾斜面４６Ａを乗り越える。これにより、爪部４５の第１の直交面４５Ｂが第２の直交面４６Ｂと接触可能となる。第１の直交面４５Ｂおよび第２の直交面４６Ｂは、第１の保持部４１の移動方向Ｘと略直交するため、移動方向Ｘへ係止部４６を乗り越えた爪部４５は、移動方向Ｘの反対側へ戻ることが抑制される。したがって、爪部４５が係止部４６に係止され、第１の保持部４１と第２の保持部４２の距離が固定される。爪部４５は、いずれの係止部４６とも係止可能である。したがって、望ましい係止部４６まで爪部４５を移動方向Ｘへ移動させることで、望ましい係止部４６に爪部４５を係止できる。これにより、第１の保持部４１と第２の保持部４２の距離を、バルーン７０の大きさに合わせて適切に調節できる。多孔質体２０および除去部３０は、第１の保持部４１および第２の保持部４２の位置に従って、適宜変形できる。なお、爪部４５が係止部４６に係止された後、係止部４６が爪部４５から離れるように、爪部４５の突出方向Ｙへ第２の保持部４２を変形させることで、爪部４５を係止部４６から離脱させることができる。

次に、図７（Ｂ）に示すように、バルーン７０を薬剤付与デバイス１０に対して相対的に近位側へ移動させる。これにより、バルーン７０の表面に、除去部３０が接触する。このため、除去部３０により、バルーン７０の表面に付着している血液等が除去される。血液等が除去されたバルーン７０は、除去部３０と並んでいる多孔質体２０と接触する。これにより、バルーン７０の表面に、薬剤を含むコーティング溶液が塗布される。コーティング溶液は、液体であるため、バルーン７０の折り畳まれた羽根部７７の隙間にも、入り込むことができる。薬剤付与デバイス１０からバルーン７０を完全に引き抜いた後、コーティング溶液の溶媒を蒸発させる。これにより、図８に示すように、バルーン７０の表面に、薬剤を含む薬剤層８０が形成される。コーティング溶液が添加剤を含む場合、薬剤層８０は、添加剤を含んでいる。この後、薬剤層８０を有するバルーン７０を再び血管内へ挿入して拡張させ、薬剤を生体組織に作用させつつ、狭窄部を押し広げることができる。

以上のように、本実施形態に係る薬剤付与デバイス１０は、生体内へ挿入されるバルーン７０（医療器具）の表面に薬剤層８０を形成するための薬剤付与デバイス１０であって、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持することが可能な柔軟な多孔質体２０と、柔軟に変形可能であって、多孔質体２０に並んで配置される除去部３０と、多孔質体２０および除去部３０を保持する保持台４０と、を有する。

上記のように構成した薬剤付与デバイス１０は、除去部３０によって、使用後のバルーン７０から血液等を除去して、多孔質体２０によりバルーン７０にコーティング溶液を塗布できる。このため、バルーン７０の表面に、適切な量の薬剤層８０を迅速かつ容易に形成できる。

多孔質体２０は、バルーン７０を配置可能な凹部２１を有している。これにより、凹部２１にバルーン７０を配置することで、バルーン７０が凹部２１から逸脱し難くなるとともに、多孔質体２０とバルーン７０の接触面積が増加する。このため、バルーン７０の表面にコーティング溶液を効果的に塗布できる。

除去部３０は、バルーン７０を配置可能な除去用凹部３１を有している。これにより、除去用凹部３１にバルーン７０を配置して、バルーン７０の表面の血液等を、効果的に除去できる。

保持台４０は、窪み部４４を有し、多孔質体２０は、窪み部４４の内側に配置されている。これにより、コーティング溶液が多孔質体２０から漏出し難くなるとともに、多孔質体２０をバルーン７０に接触させやすくなる。このため、バルーン７０の表面にコーティング溶液を効果的に塗布できる。

コーティング溶液が塗布される医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン７０である。これにより、バルーン７０の表面に、適切な量の薬剤層８０を迅速かつ容易に配置できる。

薬剤層８０の薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤層８０により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

薬剤層８０の薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、多様な薬剤から、条件等に合わせた適切な薬剤を単独で、または組み合わせて薬剤層８０に適用できる。

また、本発明は、生体内へ挿入されるバルーン７０（医療器具）の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法をも含む。当該薬剤層の形成方法は、薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持する柔軟な多孔質体２０に、生体内で使用された後に生体外に抜去されたバルーン７０を接触させて当該バルーン７０の表面にコーティング溶液を塗布するステップと、溶媒を乾燥させるステップと、を有する。

上記のように構成した薬剤層の形成方法は、使用後のバルーン７０に、多孔質体２０によってコーティング溶液を塗布できる。このため、バルーン７０の表面に、適切な量の薬剤層８０を迅速かつ容易に形成できる。

前記薬剤層の形成方法は、バルーン７０の表面にコーティング溶液を塗布するステップの前に、多孔質体２０に並んで設けられる柔軟に変形可能な除去部３０により、バルーン７０の表面から血液を除去するステップを有してもよい。これにより、除去部３０によって、使用後のバルーン７０から血液等を除去して、使用後のバルーン７０にコーティング溶液を良好に塗布し、薬剤層８０を形成できる。

前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン７０である。これにより、バルーン７０の表面に、適切な量の薬剤層８０を迅速かつ容易に配置できる。また、生体内の目的部位の前拡張（プレ拡張）に使用したバルーン７０を抜去した後、同じバルーン７０に薬剤層８０を配置して、目的部位の後拡張（ポスト拡張）に再利用できる。なお、薬剤付与デバイス１０は、生体内へ挿入される前のバルーン７０に、薬剤層８０を形成するために使用されてもよい。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、バルーンカテーテル５０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、薬剤付与デバイス１０は、図９（Ａ）に示す第１の変形例のように、略Ｃ字状の保持台４０の内側に窪み部４４が形成され、窪み部４４に、略Ｃ字状の多孔質体２０および除去部３０が配置されてもよい。略Ｃ字状の保持台４０の外面を押圧して、内部の空間を減少させることで、図９（Ｂ）に示すように、多孔質体２０の凹部２１および除去部３０の除去用凹部３１を狭めることができる。これにより、多孔質体２０および除去部３０の形状を、バルーン７０の大きさに合わせて適切に調節できる。

また、薬剤付与デバイス１０は、図１０に示す第２の変形例のように、保持台４０の窪み部４４に配置される多孔質体２０の凹部２１および除去部３０の除去用凹部３１は、バルーン７０の約１８０度の範囲のみを囲む形状であってもよい。保持台４０は、変形しない。このような構成であっても、バルーン７０を回転させつつ、薬剤付与デバイス１０に対して近位側へ移動させることで、除去部３０によりバルーン７０の表面から血液等を除去し、多孔質体２０によってコーティング溶液をバルーン７０に塗布できる。

薬剤付与デバイス１０は、図１１に示す第３の変形例のように、多孔質体２０を加温できる加温部９０を有してもよい。加温部９０は、多孔質体２０の内部に埋め込まれており、直接的に多孔質体２０に接触しないように外表面が被覆された電熱線である。電熱線である加温部９０は、外部から電流を供給される。または、電熱線である加温部９０は、薬剤付与デバイス１０に設けられるバッテリー（図示せず）から電流を供給される。加温部９０は、加温によって、バルーン７０と薬剤の結合力を高めることが可能である。加温部９０による加熱温度は、例えば３０〜８０℃が可能であるが、好ましくは３０〜６０℃である。加温することにより、バルーン７０等の医療器具の表面に適用した親水性ポリマー（湿潤コーティング）を、医療器具の表面に固定することができる。

なお、加温部の構成は、特に限定されない。例えば、加温部は、加温した流体を多孔質体２０の中に、或いは薬剤を塗布する側の反対側（例えば、図１０の多孔質体２０から離れて多孔質体２０と対面する位置）に循環するパイプ、または電熱線や加熱した流体等によって加熱されて配置される加熱板等であってもよい。薬剤付与デバイス１０は、多孔質体２０を加温して、薬剤とバルーン７０の結合力を強化し、更に、加温された多孔質体２０により、バルーン７０を覆って締め付けることができる。すなわち、多孔質体２０は、バルーン７０を締め付けることもできる加圧部としても機能し得る。

また、薬剤付与デバイスは、図１２に示す第４の変形例のように、多孔質体２０を有する前述のデバイス（図１を参照）に加えて、加温部９０および加圧部１０１を有する他のデバイス１００をさらに有してもよい。デバイス１００は、多孔質体２０により薬剤を塗布されたバルーン７０を挟む凹部１０２が形成された一対の加圧部１０１を有する。加圧部１０１は、近接および離間可能である。なお、デバイス１００の加圧部１０１以外の構造は、図１に示すデバイスと略同様であるが、デバイス１００の構造は、特に限定されない。加圧部１０１の構成材料は、バルーン７０に塗布された薬剤が剥がれないような、テフロン等の材質が好ましい。または、加圧部１０１のバルーン７０と接する部位に、テフロンフィルムが配置されていてもよい。加圧部１０１には、加温部９０が埋め込まれている。

デバイス１００は、図１に示すデバイスの多孔質体２０を通過して薬剤を塗布されたバルーン７０を、加温された加圧部１０１によって加温するとともに加圧する。これにより、バルーン７０と薬剤の接着力を強化するとともに、バルーン７０と薬剤の接着力を更に高め、かつバルーン７０のクロッシングプロファイル（外径）を小さくすることができる。これによって、バルーン７０からの薬剤の脱離を防止できる。また、加温する部位と加圧する部位を組み合わせることで、バルーンカテーテル５０を再利用するときに、簡易的なバルーン７０への薬剤付与および折り畳みが可能である。また、加温および加圧により、バルーン７０を折り畳む際の形状付けができるため、血管への挿入抵抗を軽減することも可能となる。

また、上述した各実施形態では、除去部３０と多孔質体２０の間に隙間が形成されないが、隙間が形成されてもよい。また、除去部３０は、保持台４０の窪み部４４に配置されなくてもよい。また、多孔質体２０は、凹部２１を有さなくてもよい、また、除去部３０は、除去用凹部３１を有さなくてもよい。

また、コーティング溶液が供給される前の多孔質体２０に、粉末状の薬剤が保持されてもよい。粉末状の薬剤は、結晶またはアモルファス（非晶質）である。これにより、多孔質体２０に、薬剤を含まない溶媒を供給することで、粉末状の薬剤を溶媒に溶かし、多孔質体２０に保持されるコーティング溶液を得ることができる。

また、バルーンカテーテル５０は、収縮した状態でバルーン７０が折り畳まれているが、バルーン７０が折り畳まれなくてもよい。すなわち、バルーン７０は、伸縮性を有する材料により形成され、バルーン７０の膜厚が薄くなりつつ拡張してもよい。

なお、本出願は、２０１７年１１月２２日に出願された日本特許出願番号２０１７−２２４３４０号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

１０ 薬剤付与デバイス
２０ 多孔質体
２１ 凹部
３０ 除去部
３１ 除去用凹部
４０ 保持台
４３ 連結部
４４ 窪み部
５０ バルーンカテーテル
６１ 外管
７０ バルーン（医療器具）
８０ 薬剤層

Claims (11)

1. 生体内へ挿入される医療器具の表面に薬剤層を形成するための薬剤付与デバイスであって、
   薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持することが可能な柔軟な多孔質体と、
   柔軟に変形可能であって、前記多孔質体に並んで配置される除去部と、
   前記多孔質体および除去部を保持する保持台と、を有する薬剤付与デバイス。
2. 前記多孔質体に保持される粉末状の薬剤をさらに有する請求項１に記載の薬剤付与デバイス。
3. 前記多孔質体は、前記医療器具を配置可能な凹部を有する請求項１または２に記載の薬剤付与デバイス。
4. 前記除去部は、前記医療器具を配置可能な除去用凹部を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤付与デバイス。
5. 前記保持台は、窪み部を有し、前記多孔質体は、前記窪み部の内側に配置される請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤付与デバイス。
6. 前記保持台は、前記窪み部の入口を閉じるように変形可能である請求項５に記載の薬剤付与デバイス。
7. 前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーンである請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤付与デバイス。
8. 前記薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤付与デバイス。
9. 生体内へ挿入される医療器具の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法であって、
   薬剤および溶媒を含むコーティング溶液を保持する柔軟な多孔質体に、生体内で使用された後に生体外に抜去された医療器具を接触させて当該医療器具の表面にコーティング溶液を塗布するステップと、
   溶媒を乾燥させるステップと、を有する薬剤層の形成方法。
10. 前記医療器具の表面にコーティング溶液を塗布するステップの前に、前記多孔質体に並んで設けられる柔軟に変形可能な除去部により、前記医療器具の表面から血液を除去するステップを有する請求項９に記載の薬剤層の形成方法。
11. 前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントである請求項９または１０に記載の薬剤層の形成方法。

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