JPWO2019004430A1 - 大腸がんを検出するためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 以下の1〜22の22個のタンパク質の少なくとも1つのタンパク質、または1〜22のタンパク質の部分ペプチドの少なくとも1つのペプチドからなる大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー:
1.アネキシンA11(Annexin A11) (ANXA 11)(配列番号1);
2.アネキシンA3(Annexin A3) (ANXA 3)(配列番号2);
3.アネキシンA4(Annexin A4) (ANXA 4)(配列番号3);
4.テネイシン-N(Tanascin-N) (TNN)(配列番号4);
5.トランスフェリン受容体タンパク質1(Transferrin receptor protein 1) (TFRC)(配列番号5);
6.グルコーストランスポーター1(GLUT-1)(SLC2A1)(配列番号6);
7.補体成分C9(Complement component C9) (C9)(配列番号7);
8.CD88抗原(CD88 antigen) (C5AR1)(配列番号8);
9.78kDa グルコース制御タンパク質(78kDa glucose-regulated protein) (HSPA5)(配列番号9);
10.α-1-酸性グリコプロテイン(α-1-acid glycoprotein) (ORM1)(配列番号10);
11.マトリックスメタロプロテアーゼ9(Matrix metalloproteinase-9) (MMP9)(配列番号11);
12.アンジオポエチン−1(Angiopoietin-1) (ANGPT1)(配列番号12);
13.CD67抗原(CD67 antigen) (CEACAM8)(配列番号13);
14.ムチン-5B(Mucin-5B) (MUC5B)(配列番号14);
15.アダプタータンパク質 GRB2(Adapter protein GRB2) (GRB2)(配列番号15);16.アネキシンA5(Annexin A5)(ANXA 5)(配列番号16);
17.オルファクトメジン-4(Olfactomedin-4) (OLFM4)(配列番号17);
18.中性アミノ酸トランスポーターB(0)(Neutral amino acid transporter B(0))(SLC1A5)(配列番号18);
19.トリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl-peptidase 1) (TPP1)(配列番号19);
20.熱ショック関連70kDaタンパク質2(Heat shock-related 70kDa protein 2)(HSPA2)(配列番号20);
21.プロテアソームサブユニットαタイプ-5(Proteasome subunit alpha type-5) (PSMA5)(配列番号21);または
22.好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) (LCN2)(配列番号22)。
[2] [1]の1〜22の22個のタンパク質の2以上のタンパク質、または1〜22のタンパク質の部分ペプチドの2以上のペプチドを組合せてなる、[1]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[3] [1]の1〜22のタンパク質の部分ペプチドが配列番号23〜59で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、[1]または[2]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[4] 以下の12個のタンパク質の少なくとも1つのタンパク質、または該12個のタンパク質の部分ペプチドの少なくとも1つのペプチドからなる、[1]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー:
1.アネキシンA11(配列番号1);
2.アネキシンA3(配列番号2);
3.アネキシンA4(配列番号3);
4.テネイシン-N(配列番号4);
5.トランスフェリン受容体タンパク質1(配列番号5);
6.グルコーストランスポーター1(配列番号6);
8.CD88抗原(配列番号8);
11.マトリックスメタロプロテアーゼ9(配列番号11);
16.アネキシンA5(配列番号16);
17.オルファクトメジン-4(配列番号17);
19.トリペプチジルペプチダーゼ1(配列番号19);または
22.好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(配列番号22)。
[5] [4]の12個のタンパク質の2以上のタンパク質、または該12個のタンパク質の部分ペプチドの2以上のペプチドを組合せてなる、[4]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[6] [4]の12個のタンパク質の部分ペプチドが配列番号23〜34、37、38、43、44、53、54、56および59で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、[4]または[5]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[7] アネキシンA4若しくはアネキシンA11、またはそれらの部分ペプチドからなる、[1]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[8] アネキシンA4とアネキシンA11、またはアネキシンA4の部分ペプチドとアネキシンA11の部分ペプチドを組合せてなる、[7]の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[9] アネキシンA4およびアネキシンA11の部分ペプチドが配列番号23、24、27および28で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、[7]または[8]に記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[10] [1]〜[9]のいずれかの大腸がんバイオマーカーとCEAとを組合せてなる、大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
[11] 生体試料中の[1]〜[10]のいずれかの大腸がんバイオマーカーを測定することを含む大腸がんの検出方法。
[12] 生体試料中の[1]〜[10]のいずれかの大腸がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが健常人と比較して高濃度で存在する場合に、大腸がんに罹患していると判断する、大腸がんの検出方法。
[13] 生体試料が血液中の細胞外小胞(EV)である、[11]または[12]の大腸がんの検出方法。
[14] 検出が免疫学的測定法または質量分析法により行われる、[11]〜[13]のいずれかの大腸がんの検出方法。
[15] 生体試料中の[1]〜[10]のいずれかの大腸がんバイオマーカーに対する抗体を含む大腸がんの検出キット。
1.アネキシンA11(Annexin A11) (ANXA 11)(配列番号1)
2.アネキシンA3(Annexin A3) (ANXA 3)(配列番号2)
3.アネキシンA4(Annexin A4) (ANXA 4)(配列番号3)
4.テネイシン-N(Tanascin-N) (TNN)(配列番号4)
5.トランスフェリン受容体タンパク質1(Transferrin receptor protein 1) (TFRC)(配列番号5)
6.グルコーストランスポーター1(GLUT-1)(SLC2A1)(配列番号6)
7.補体成分C9(Complement component C9) (C9)(配列番号7)
8.CD88抗原(CD88 antigen) (C5AR1)(配列番号8)
9.78kDa グルコース制御タンパク質(78kDa glucose-regulated protein) (HSPA5)(配列番号9)
10.α-1-酸性グリコプロテイン(α-1-acid glycoprotein) (ORM1)(配列番号10)11.マトリックスメタロプロテアーゼ9(Matrix metalloproteinase-9) (MMP9)(配列番号11)
12.アンジオポエチン−1(Angiopoietin-1) (ANGPT1)(配列番号12)
13.CD67抗原(CD67 antigen) (CEACAM8)(配列番号13)
14.ムチン-5B(Mucin-5B) (MUC5B)(配列番号14)
15.アダプタータンパク質 GRB2(Adapter protein GRB2) (GRB2)(配列番号15)
16.アネキシンA5(Annexin A5)(ANXA 5)(配列番号16)
17.オルファクトメジン-4(Olfactomedin-4) (OLFM4)(配列番号17)
18.中性アミノ酸トランスポーターB(0)(Neutral amino acid transporter B(0))(SLC1A5)(配列番号18)
19.トリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl-peptidase 1) (TPP1)(配列番号19)
20.熱ショック関連70kDaタンパク質2(Heat shock-related 70kDa protein 2)(HSPA2)(配列番号20)
21.プロテアソームサブユニットαタイプ-5(Proteasome subunit alpha type-5) (PSMA5)(配列番号21)
22.好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) (LCN2)(配列番号22)
配列番号23若しくは24で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アネキシンA11の部分ペプチド)、
配列番号25若しくは26で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アネキシンA3の部分ペプチド)、
配列番号27若しくは28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アネキシンA4の部分ペプチド)、
配列番号29若しくは30で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(テネイシン-Nの部分ペプチド)、
配列番号31若しくは32で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(トランスフェリン受容体タンパク質1の部分ペプチド)、
配列番号33若しくは34で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(グルコーストランスポーター1の部分ペプチド)、
配列番号35若しくは36で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(補体成分C9の部分ペプチド)、
配列番号37若しくは38で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(CD88抗原の部分ペプチド)、
配列番号39若しくは40で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(78kDa グルコース制御タンパク質の部分ペプチド)、
配列番号41若しくは42で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(α-1-酸性グリコプロテインの部分ペプチド)、
配列番号43若しくは44で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(マトリックスメタロプロテアーゼ9の部分ペプチド)、
配列番号45若しくは46で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アンジオポエチン−1の部分ペプチド)、
配列番号47若しくは48で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(CD67抗原の部分ペプチド)、
配列番号49若しくは50で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ムチン-5Bの部分ペプチド)、
配列番号51若しくは52で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アダプタータンパク質 GRB2の部分ペプチド)、
配列番号53で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(アネキシンA5の部分ペプチド)、
配列番号54で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(オルファクトメジン-4の部分ペプチド)、
配列番号55で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(中性アミノ酸トランスポーターB(0)の部分ペプチド)、
配列番号56で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(トリペプチジルペプチダーゼ1の部分ペプチド)、
配列番号57で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(熱ショック関連70kDaタンパク質2の部分ペプチド)、
配列番号58で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(プロテアソームサブユニットαタイプ-5の部分ペプチド)、
配列番号59で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンの部分ペプチド)等が挙げられる。
が挙げられ、ホスファチジルセリンに対して親和性を有するホスファチジルセリン結合蛋白を結合させた磁気ビーズ等を利用して分離することができる。 ホスファチジルセリン結合蛋白としては例えばT細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有分子4(Tim4)、アネキシンA5(Annexin A5)、アネキシンV(Annexin V)、乳脂肪球-EGF因子蛋白8(MFG-E8)などがある。
大腸がん患者および健常者血清および大腸がん培養細胞
大腸がん患者51名、および健常者26名の血清(千葉大医学部にて採取)を採取した。各検体血清サンプルは、解析まで-80℃に保存しておいた。
EVの単離は、超遠心法により行った。遠心管の底にショ糖緩衝剤を敷くことで、EV回収時に低密度の夾雑物を効率よく分離することができる。超遠心前の処理として、血清100μlを300gで10分間、遠心分離し、大きな夾雑物を除去した。その後、回収した上清を、0.22μmスピンフィルタ(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)に通し、100,000gで90分間、30%のショ糖/D2O緩衝剤で遠心分離を行った。緩衝剤を回収し、さらに100,000gで70分間超遠心分離機に二度かけた後、遠心管に沈殿したEV画分を回収した。
タンパク質抽出及びタンパク質消化は、相間移動溶解剤(PTS:Phase transfer surfactant)プロトコール(Masuda T et al. J. Proteome Res. 7, 731-740 (2008)) により行った。EV画分タンパク質はMPEX PTS試薬キット(GL Science、日本)で溶解した後、ジチオトレイトールを終濃度5mMで加えて室温で30分間還元反応を行い、さらにヨードアセトアミドを終濃度20mMで加えてアルキル化反応を行った。
消化されたペプチドは、C18-SCX StageTipクロマトグラフィーカラムによって7分画した。その後、LC(UltiMate3000 Nanoflow HPLC system (Dionex、サニーヴェール、CA))を連結した質量分析計(Q-Exactive(Thermo Scientific、ブレーメン、ドイツ))で分析した。サンプルの質量分析器への導入は、内径75μm長さ300mmのニードルに1.9μmのC18-AQ樹脂を封入した自作の分析カラムを用いた。LCの移動相は、緩衝液A(0.1%ギ酸及び2%アセトニトリル)及びB(0.1%ギ酸及び90%アセトニトリル)から構成される。消化されたペプチドを緩衝液Aに溶解し、トラップカラム0.075 × 20 mm, Acclaim PepMap RSLC
Nano-Trap Column; Thermo Scientific)にロードした。ナノLCは280nL /分で送液され、移動相は120分で5〜35%Bの勾配で展開された。質量分析はFull MSスキャン(350〜1800m/z、イオン積算3×106分解能70,000)およびMS/MSスキャン(Top10プリカーサーイオン、インジェクションタイム120ms、分解能35,000、MS/MSイオン選択閾値5×104カウント、分離幅3.0Da)で測定した。データファイルの解析は、MaxQuantソフトウェア(Ver 1.5.1.2)により行った。検索エンジンにはAndromeda、UniProtヒトタンパク質データベースに対して、ピークリストの検索を行った。プリカーサー質量誤差範囲は7ppm、断片イオン質量誤差範囲は0.01Daに設定した。同定タンパク質およびペプチドは、リバースデータベースに対する1%未満の偽陽性率(FDR 1%>)で判定した。
LC-SRM/MRM解析は以前に報告された方法により行った(Kume, H. et al., Mol. Cell. Proteomics 13, 1471-1484 (2014): Muraoka, S. et al., J. Proteome Res. 11, 4201-4210 (2012): Narumi, R. et al., J. Proteome Res. 11, 5311-5322 (2012))。消化ペプチドは0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む2%のアセトニトリル溶液に溶解され、その後、ナノフローLC Paradigm MS2 (Michrom BioResources, Auburn, CA)を連結したトリプル四重極質量分析計 TSQ-Vantage(Thermo Fisher Scientific, Bremen, Germany)を用いて分析した。サンプルの質量分析器への導入は、内径75μm長さ100mmのニードルに1.9μmのC18-AQ樹脂を封入した自作の分析カラムを用いた。LCの移動相は、緩衝液A(0.1%ギ酸及び2%アセトニトリル)及びB(0.1%ギ酸及び90%アセトニトリル)から構成される。消化されたペプチドを緩衝液Aに溶解し、トラップカラム0.075 × 20 mm, Acclaim PepMap RSLC Nano-Trap Column; Thermo Scientific)にロードした。ナノLCは280nL /分で送液され、移動相は60分で5〜35%Bの勾配で展開された。SRMモードでの解析は以下の条件で行った(Q1 Peak Width 0.7 FWHM, Cycle time:1 sec, Collision Gass Pressure 1.8
mTorr)。衝突エネルギーはSRMトランジションごとに最適化され、各トランジションの強度はピーク時間幅5分のスケジュールモードで測定した。
SRMによる標的ペプチドの定量は、内部標準として標的ペプチドと同配列のStable isotope-labeled peptide (SI-ペプチド)を各検体血清から調製したEVに混合し、SRM解析により検出された内在性ペプチド/SI-ペプチドのピークエリア比(Peak Area Ratio)により算出した。標的ペプチドと同配列のSI-ペプチドのスパイク量は事前分析を実行することによって内在性ペプチドに近くなるように調整した。
SRM解析により算出された各検体のPeak Area Ratioより、標的ペプチドの大腸バイオマーカーとしての評価を行うため、SRMデータの統計分析を行った。統計分析には、SPSSソフトウェア(バージョン23)(SPSS Inc., Chicago, IL)を用いた。まず、それぞれの標的ペプチド単独でのバイオマーカーとしての評価を、ROC解析(ROC:Receiver Operating Characteristic)によるAUC(AUC:Area under the Curve)の値を算出して行った。さらに、複数の標的ペプチドを組み合わせた、マルチマーカーとしての評価も行った。標的ペプチドの組み合わせにはSPSSソフトウェアを用いてロジスティック回帰モデルを作成し、評価した。モデルが有効なペプチドの組み合わせに対して、同じくROC解析により算出したAUCの値により評価した。
CRC関連バイオマーカー候補タンパク質の探索
図1に、本件のバイオマーカー候補探索の戦略を示す。CRCバイオマーカー候補タンパク質のリストを、医学と生物学文献のPubMed Databaseから得た。検索式として、「cancer」AND 「colorectal」AND 「expression」を用いて、2003年から2014年のデータベース上の文献検索を行い、大腸癌関連の687のタンパク質についてCRCバイオマーカー候補としてリスト化した。候補タンパク質の選択は以下の(1)〜(4)の基準により行った。
(1)ヒトCRC組織又は血液におけるタンパク質発現を、ウエスタンブロット、ELISA又は免疫組織化学によって確認している。
(2)標的タンパク質ががんにおいて発現上昇していることが確認されている。(発現が上昇するタンパク質は発現が減少するタンパク質よりも検出が容易であるため、バイオマーカーに適している)。
(3)がんの発現及び進行に関連する標的タンパク質の分子機能が、RNAiまたは分子の過剰発現によって実験的に確認されている。
(4)大規模な分析(例えばomics分析)で特定されただけのタンパク質は、除外した。
1471-1484 (2014))。これらの44のタンパク質は上記のバイオマーカー候補と合わせ、重複するタンパク質を除いた、合計725のタンパク質を、CRCバイオマーカー候補として選択した。
選択されたバイオマーカー候補タンパク質の中から、EVに存在するタンパク質を選択するために、血清および培養細胞上清から調製したEVを用いて、ショットガン・プロテオミクス解析によりEVタンパク質の定性解析を行った。ショットガン・プロテオミクスのワークフローを図2aに示す。
候補タンパク質がバイオマーカーとして有効か検証するため、CRC患者血清から採取したEV分画のSRM解析を行った。SRM候補ペプチドは、ショットガン・プロテオミクスで特定されたペプチドから選択した。候補ペプチド選択の基準として、以下の(1)〜(3)を用いた。
(1)同定されたタンパク質はタンパク質に固有のペプチド配列であり、複数ある場合はショットガン解析において強度の高い標的を選択した。
(2)トリプシンによる切断ミスや、SRM解析に適さないアミノ酸修飾(例えば、酸化されたメチオニン等)を有するペプチドは除外した。
(3)長すぎるペプチド(> 20アミノ酸)は、安定同位体標識ペプチド(SI-ペプチド)を合成することが困難であるため、標的ペプチドから除外した。
個々の患者の血清から調製したEV画分中の37バイオマーカー候補ペプチドについて、SRMによる定量解析を行った。個々のEV画分は、3つの群の患者血清(健常者(N); n=26、転移なしがん患者(C); n=26、転移ありがん患者(Cm); n=25)のグループから調製した。各検体には等量のSI-peptideを内部標準として加え、内在性の標的ペプチドに対するピーク面積比をSkylineソフトウェアを用いて算出した。それぞれの標的ペプチドについて、N,C,およびCmのグループ間での定量値の比較をt検定により行ったところ、NとCまたはCとCmの間で有意な定量値の増加が見られた(p <0.05)(図4及び図5−1、5−2、5−3、5−4、5−5及び5−6)。
バイオマーカーの候補ペプチドの評価をするために、37ペプチドについてROC(Receiver Operating Characteristic、受信者動作特性)分析を行った。各候補ペプチドについて、NとCとの間およびCとCmとの間の区別を評価した。4つのペプチド(3つのタンパク質)は非常に感度が高いタンパク質(AUC>0.9、図6−1a,b)であった。そして、22のペプチドはNとCを識別するために十分に感度が高かった(0.7-0.9AUC、図7−1、7−2、7−3、7−4、7−5及び7−6)。一方、11のペプチドはCとCm(図6−2c,d)を識別するために十分に感度が高かった。
CEAは今日、最も広く利用されている大腸がんの血中マーカーの1つである。しかし、CEAの感度は、早期のステージ患者を見つけるのに十分ではなく、ステージ2の患者に対する感度は30%程度であることが報告されている。そこで、新たに確立した37のバイオマーカー候補とCEA比較の比較を行った。各標的ペプチドのSRM定量値のカットオフ点は、CEA特異性がほぼ100%であるため、100%の特異性に設定した。検証に用いた検体グループCに対するCEAの感度は、38.8%であった。一方、37の標的ペプチドのうち17のペプチド(12のタンパク質;Annexin A3、Annexin A4、Annexin A5、Annexin A11、Tenascin-N、Transferrin受容体タンパク1、GLUT-1、マトリックス・メタロプロテイナーゼ-9、Olfactomedin-4、CD88抗原、Tripeptidyl-ペプチダーゼ1、Neutrophilゼラチナーゼ関連のlipocalin)の感度はCEAを大きく上回っていた(図10−1、10−2及び10−3)。特に、Annexin A4およびA11の3つのペプチドの感度は、80%<であった(図11)。
Claims (15)
- 以下の1〜22の22個のタンパク質の少なくとも1つのタンパク質、または1〜22のタンパク質の部分ペプチドの少なくとも1つのペプチドからなる大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー:
1.アネキシンA11(Annexin A11) (ANXA 11)(配列番号1);
2.アネキシンA3(Annexin A3) (ANXA 3)(配列番号2);
3.アネキシンA4(Annexin A4) (ANXA 4)(配列番号3);
4.テネイシン-N(Tanascin-N) (TNN)(配列番号4);
5.トランスフェリン受容体タンパク質1(Transferrin receptor protein 1) (TFRC)(配列番号5);
6.グルコーストランスポーター1(GLUT-1)(SLC2A1)(配列番号6);
7.補体成分C9(Complement component C9) (C9)(配列番号7);
8.CD88抗原(CD88 antigen) (C5AR1)(配列番号8);
9.78kDa グルコース制御タンパク質(78kDa glucose-regulated protein) (HSPA5)(配列番号9);
10.α-1-酸性グリコプロテイン(α-1-acid glycoprotein) (ORM1)(配列番号10);
11.マトリックスメタロプロテアーゼ9(Matrix metalloproteinase-9) (MMP9)(配列番号11);
12.アンジオポエチン−1(Angiopoietin-1) (ANGPT1)(配列番号12);
13.CD67抗原(CD67 antigen) (CEACAM8)(配列番号13);
14.ムチン-5B(Mucin-5B) (MUC5B)(配列番号14);
15.アダプタータンパク質 GRB2(Adapter protein GRB2) (GRB2)(配列番号15);16.アネキシンA5(Annexin A5)(ANXA 5)(配列番号16);
17.オルファクトメジン-4(Olfactomedin-4) (OLFM4)(配列番号17);
18.中性アミノ酸トランスポーターB(0)(Neutral amino acid transporter B(0))(SLC1A5)(配列番号18);
19.トリペプチジルペプチダーゼ1(Tripeptidyl-peptidase 1) (TPP1)(配列番号19);
20.熱ショック関連70kDaタンパク質2(Heat shock-related 70kDa protein 2)(HSPA2)(配列番号20);
21.プロテアソームサブユニットαタイプ-5(Proteasome subunit alpha type-5) (PSMA5)(配列番号21);または
22.好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) (LCN2)(配列番号22)。 - 請求項1記載の1〜22の22個のタンパク質の2以上のタンパク質、または1〜22のタンパク質の部分ペプチドの2以上のペプチドを組合せてなる、請求項1記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- 請求項1記載の1〜22のタンパク質の部分ペプチドが配列番号23〜59で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1または2に記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- 以下の12個のタンパク質の少なくとも1つのタンパク質、または該12個のタンパク質の部分ペプチドの少なくとも1つのペプチドからなる、請求項1記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー:
1.アネキシンA11(配列番号1);
2.アネキシンA3(配列番号2);
3.アネキシンA4(配列番号3);
4.テネイシン-N(配列番号4);
5.トランスフェリン受容体タンパク質1(配列番号5);
6.グルコーストランスポーター1(配列番号6);
8.CD88抗原(配列番号8);
11.マトリックスメタロプロテアーゼ9(配列番号11);
16.アネキシンA5(配列番号16);
17.オルファクトメジン-4(配列番号17);
19.トリペプチジルペプチダーゼ1(配列番号19);または
22.好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(配列番号22)。 - 請求項4記載の12個のタンパク質の2以上のタンパク質、または該12個のタンパク質の部分ペプチドの2以上のペプチドを組合せてなる、請求項4記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- 請求項4記載の12個のタンパク質の部分ペプチドが配列番号23〜34、37、38、43、44、53、54、56および59で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項4または5に記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- アネキシンA4若しくはアネキシンA11、またはそれらの部分ペプチドからなる、請求項1記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- アネキシンA4とアネキシンA11、またはアネキシンA4の部分ペプチドとアネキシンA11の部分ペプチドを組合せてなる、請求項7記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- アネキシンA4およびアネキシンA11の部分ペプチドが配列番号23、24、27および28で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項7または8に記載の大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の大腸がんバイオマーカーとCEAとを組合せてなる、大腸がん検出のための大腸がんバイオマーカー。
- 生体試料中の請求項1〜10のいずれか1項に記載の大腸がんバイオマーカーを測定することを含む大腸がんの検出方法。
- 生体試料中の請求項1〜10のいずれか1項に記載の大腸がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが健常人と比較して高濃度で存在する場合に、大腸がんに罹患していると判断する、大腸がんの検出方法。
- 生体試料が血液中の細胞外小胞(EV)である、請求項11または12に記載の大腸がんの検出方法。
- 検出が免疫学的測定法または質量分析法により行われる、請求項11〜13のいずれか1項に記載の大腸がんの検出方法。
- 生体試料中の請求項1〜10のいずれか1項に記載の大腸がんバイオマーカーに対する抗体を含む大腸がんの検出キット。
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