JPWO2018110709A1 - 着色ラテックス粒子及びそれを用いた免疫測定法用試薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]着色ラテックス粒子であって、ラジカル重合性色素と高分子化合物とを含有し、粒子重量当りの前記色素の含有率が40%以上98%以下であり、平均粒径が0.05μm〜3.0μmであり、平均粒径のCV値が20%以下である着色ラテックス粒子。
[2]高分子化合物含有率が2%以上である[1]に記載の着色ラテックス粒子。
[3]高分子化合物が、共重合体であり、共重合体がモノマーとして少なくともスチレンを含む[1]または[2]に記載の着色ラテックス粒子。
[4]高分子化合物が、スチレンおよびスチレンスルホン酸塩、親水性カルボキシモノマーからなる[1]〜[3]のいずれかに記載の着色ラテックス粒子。
[5]着色ラテックス粒子が抗原または抗体を担持しており、粒子あたりの抗原の担持率が30%以上、または、抗体の担持率が30%以上である[1]〜[4]のいずれかに記載の着色ラテックス粒子。
[6]着色ラテックス粒子が抗原または抗体を物理吸着または化学結合により担持している[5]記載の着色ラテックス粒子。
[7][1]〜[6]のいずれかに記載の着色ラテックス粒子を用いる免疫測定法用試薬。
本発明者は、高分子化合物系粒子でありながら、例えばソープフリー乳化重合法やシード重合法等の方法を用い、水中でラテックス粒子を着色することで、平均粒径のCV値が20%以下であり、かつ色素含有率が40%以上の着色ラテックスが得られることを知見した。
即ち本発明は、着色ラテックス粒子であって、ラジカル重合性色素と高分子化合物とを含有し、粒子重量あたりの前記色素の含有率が40%以上98%以下であり、平均粒径が0.05μm〜3.0μmであり、平均粒径のCV値が20%以下である着色ラテックス粒子に関する。この着色ラテックス粒子は、高い色素含有率から免疫測定の際に目視判定性や検出感度に優れ、平均粒径のCV値が低いことから試薬測定結果の再現性も良好である。また、表面に疎水性高分子化合物のシェルを備えるため、抗原または抗体の担持性にも優れる。
なお、各々のポリマー系ラテックス粒子の表面にスチレンスルホン酸が存在すると、スルホン酸基同士の静電的な反発力により、分散安定性に寄与する。また、分散安定性に寄与しつつ、抗体との化学結合部位となり得るため、粒子表面にカルボキシ基が存在することが好ましい。
高分子化合物含有率(%)=100(%)− 色素含有率(%)
なお、「平均粒径(粒子径)」は、任意の粒子500個を透過電子顕微鏡(TEM)にて観察計測し、粒子径の平均値を算出することにより求めることができる。
平均粒径の変動係数(CV値)(%)=(測定した粒子の粒径の標準偏差/測定した粒子の粒径の平均値)×100
色素含有率(%)=ラジカル重合性色素量(g)/{ラジカル重合性色素量(g)+ラテックス乾燥質量(g)}×100・・・(1)
ここで、実際の色素含有率は次のようにして算出する。色素溶液の吸収スペクトルを測定し、色素の最大吸収波長を測定しておく。色素と着色前の粉体化したラテックス粒子粉体を任意の割合で有機溶媒に溶解し、色素の最大吸収波長での吸光度を測定する。色素濃度と吸光度測定値から検量線が作成できる。作製した着色ラテックスを粉体化して秤量し、有機溶媒に溶解させて最大吸収波長での吸光度を測定することで着色ラテックス粒子に含まれる色素量を検量線から算出し色素含有率とする。
(1)着色ラテックス粒子懸濁液と任意のタンパク質溶液を混合し、穏やかに混和させながら粒子にタンパク質を吸着させる。
(2)上記混合液に適当な電解質水溶液を加え、塩析により粒子のみを凝集沈降させた後、濾紙により混合液から粒子を除去する。
(3)濾液および上記タンパク質溶液それぞれの280nmでの吸光度を測定し、液量補正をした上で、下記の式に従ってタンパク担持率を算出する。
担持率(%)={1−(濾液の吸光度/タンパク質溶液(ラテックス未添加)の吸光度)}×100
ラジカル重合性色素を含有する着色ラテックス粒子の製造方法としては特に限定はされず、懸濁重合法、乳化重合法、ソープフリー重合法、シード重合法、分散重合法等の従来公知の重合法が挙げられ、いずれの重合法であってもよいが、好ましくは水中で行なえ、均一粒子径の粒子を得ることが可能な、乳化重合法、ソープフリー重合法、シード重合法が良い。一例としては以下の方法が挙げられる。高分子化合物系粒子が分散した水中に疎水性有機溶剤に溶解した色素溶液を加えて攪拌し、油溶性色素分子をラテックス粒子内に包含させる。その後、加熱し疎水性有機溶剤を蒸発させ、着色ラテックス粒子を得る(シード重合法)。重合性色素(染料)の場合は、同時に油溶性のラジカル重合開始剤を共存させることで、色素を内包後、重合することができる。その他にも水中にスチレンと疎水性有機溶剤に溶解した色素溶液を加えて加熱・攪拌し、重合することで、着色ラテックス粒子を得てもよい(ソープフリー重合法)。
本発明の着色ラテックス粒子は、表面に抗原(または抗体)を担持することにより、抗原-抗体反応を利用した酵素免疫測定法、蛍光免疫測定法、ラテックス凝集法、イムノクロマトグラフ法等の生物学的反応を利用した種々の方法に好適に用いることができる。
本発明によれば上述の着色ラテックス粒子を用いる免疫測定法用試薬(抗原または抗体を担持したラジカル重合性色素を含有する着色ラテックス粒子)が提供される。
本発明の着色ラテックス粒子製造に用いるシード粒子を、ソープフリー乳化重合法により作製した。まず、反応容器にイオン交換水1200mL、ラテックスモノマーとして、スチレン120mL、を加え攪拌し、その後、反応容器内を窒素置換した。反応容器内の温度が70℃に達した後、3%(w/v)過硫酸カリウム水溶液13mLを滴下した。3%(w/v)過硫酸カリウム水溶液の滴下から24時間後、反応を停止し、濾過してシード粒子懸濁液を得た。
着色ラテックス粒子のタンパク担持率(%)={1−(濾液の吸光度/着色ラテックス未添加液の吸光度)}×100={1−(0.234/0.530)}×100。
着色ラテックス粒子のタンパク担持率の算出結果は、52.8%であった(表1参照)。
本発明の着色ラテックス粒子製造に用いるシード粒子を、ソープフリー乳化重合法を用いて作製した。まず、反応容器にイオン交換水1200mL、ラテックスモノマーとして、スチレン120mL、メタクリル酸16mLを加え攪拌し、その後、反応容器内を窒素置換した。反応容器内の温度が70℃に達した後、3%(w/v)過硫酸カリウム水溶液13mLを滴下した。3%(w/v)過硫酸カリウム水溶液の滴下から24時間後、反応を停止し、濾過してシード粒子懸濁液を得た。実施例1と同様にして粒子径を測定したところ、平均粒径は276nm、粒子径のCV値は5.7%であった。
ラジカル重合性色素(RDW−R60)2.5g及び油溶性重合開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01gを酢酸エチル90.0gに溶解させたこと(この時、濾紙上には沈渣はなく、色素はすべて溶解していた。)以外は、実施例2と同様に操作し、ソープフリー重合法によりシード粒子にラジカル重合性色素を含有させ着色ラテックス粒子を得た。また、同様に、色素含有率(%)を算出し、平均粒径、平均粒径のCV値を測定した(表1参照)。
ラジカル重合性色素(メチレンブルーVBC)2.5g及び油溶性重合開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01gを酢酸エチル90.0gに溶解させたこと(この時、濾紙上には沈渣はなく、色素はすべて溶解していた。)以外は、実施例1と同様に着色ラテックス粒子を得た。また、同様に、色素含有率(%)を算出し、平均粒径、粒子径のCV値を測定した(表1参照)。
ラジカル重合性色素(ソルベントレッド49−VBC)2.5g及び油溶性重合開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01gを酢酸エチル150.0gに溶解させたこと(この時、濾紙上には沈渣はなく、色素はすべて溶解していた。)以外は、実施例2と同様に着色ラテックス粒子を得た。また、同様に、色素含有率(%)を算出し、平均粒径、平均粒径のCV値を測定した(表1参照)。
ラジカル重合性色素(ディスパースレッドMOI)3.0g及び油溶性開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01gを酢酸エチル100.0gに溶解させたこと(この時、濾紙上には沈渣はなく、色素はすべて溶解していた。)以外は、実施例2と同様に着色ラテックス粒子を得た。また、同様に、色素含有率(%)、タンパク担持率(%)を算出し、平均粒径、平均粒径のCV値を測定した(表1参照)。
非重合性色素(ソルベントレッド197)0.5gを酢酸エチル40.0gに溶解させたこと(この時、濾紙上には沈渣はなく、色素はすべて溶解していた。)以外は、実施例2と同様に着色ラテックス粒子を得た。また、同様に、色素含有率(%)、タンパク担持率(%)を算出し、平均粒径、平均粒径のCV値を測定した(表1参照)。
本検討の着色ラテックスは懸濁重合法を用いて作製した。まず、反応容器にイオン交換水1200mL、モノマーとして、スチレン120mL、油溶性重合開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01g、分散剤としてポリビニルピロリドン0.5g、非重合性色素としてソルベントレッド197を1.5g加え、ホモジナイザー(分散機、IKAホモジナイザーULTRA−TURRAX)を用いて5分間攪拌し、乳化液を得た。70℃で10時間加熱を行い、反応を完了させ、その後、濾過してポリマー系ラテックス粒子懸濁液を得た。実施例1と同様にして粒子径を測定したところ、粒子径は532nm(CV値25.0%)であった。また、同様に、色素含有率(%)、タンパク担持率(%)を算出し、平均粒径、平均粒径のCV値を測定した(表1参照)。
本検討で着色を施される有機微粒子は、セルロースをその良溶媒に溶解し、水、有機溶媒、アンモニア等を混合した凝固液を用いることで作製した。まず、セルロースリンターをセルロースの良溶媒(銅アンモニア溶液)に溶解し、凝固液(有機溶媒+水+アンモニア混合系)を攪拌しながら、上記銅アンモニアセルロース溶液を加えて凝固を行なった。さらに硫酸を加え中和し、再生を行なうことでセルロース粒子懸濁液を得た。
本検討の色素粒子は懸濁重合法を用いて作製した。まず、反応容器にイオン交換水1200mL、油溶性色素(RDW−R60)2.5g及び油溶性開始剤(過酸化ベンゾイル)0.01gを酢酸エチル90.0gに溶解させた色素溶液、分散剤としてポリビニルピロリドン0.5gを加え、ホモジナイザー(分散機、IKAホモジナイザーULTRA−TURRAX)を用いて5分間攪拌し、乳化液を得た。70℃で10時間加熱を行い、有機溶媒の蒸発除去と重合反応を完了させ、その後、濾過してポリマー系ラテックス粒子懸濁液を得た。実施例1と同様にして粒子径を測定したところ、粒子径は712nm(CV値60.0%)であった。また、同様に、色素含有率(%)を算出し、平均粒径、粒子径のCV値を測定した(表1参照)。
<インフルエンザウィルス測定用イムノクロマトグラフ法試薬の作製>
1. 実施例1〜6のラジカル重合性色素を含有する着色ラテックス粒子、比較例1、2の非重合性色素を含有する着色ラテックス粒子、比較例3の反応性染料を用いたセルロース由来有機微粒子、ラジカル重合性色素粒子の各々で標識された抗A型インフルエンザウィルス抗体の調製
(1)下記(i)から(iv)を準備し、(i)5mL、(ii)0.2mL及び(iii)0.8mLを混合して攪拌後、これに(iv)を4mL添加し、室温で2時間攪拌した。
(2)上記(1)で得られた溶液を13,000rpmで10分間遠心分離し、上清を除去後、10%スクロース含有2%ウシ血清アルブミン(BSA)水溶液を10mL添加し、さらに2時間攪拌後、13,000rpmで10分間遠心分離し、コンジュゲートを得た。
(3)上記(2)により得られたコンジュゲートに対し、10%スクロース含有2%BSA水溶液を10mL添加しコンジュゲートを懸濁させて、実施例1〜6、比較例1,2の着色ラテックス粒子、比較例3の有機微粒子、比較例5,6の色素粒子、各々標識抗A型インフルエンザウィルス抗体を得た。
(i)2%各着色ラテックス粒子、色素粒子、有機微粒子を含む20mmol/LMES(pH6.5)緩衝液
(ii)20mmol/LMES(pH6.5)緩衝液
(iii)架橋剤1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)15mg/mL
(iv)2.5mg/mL抗A型インフルエンザウィルスモノクロナール抗体を含む20m
mol/L MES(pH6.5)緩衝液試薬性能評価において、コンジュゲートの吸光度
の測定は、各粒子の色素の最大吸収波長で行った。
(1)下記(i)から(iv)を準備し、(i)5mLに、(ii)1.4mL、(iii)1.6mLを加えて攪拌後、(iv)2mLを添加し、室温で2時間攪拌した。
(2)上記(1)で得られた溶液を13,000rpm10分間遠心分離し、上清を除去後、10%スクロース含有2%BSA水溶液を10mL添加し、さらに2時間後、13,000rpmで10分間遠心分離し、コンジュゲートを得た。
(3)上記(2)で得られたコンジュゲートに対し、10%スクロース含有2%BSA水溶液を10mL添加しコンジュゲートを懸濁させて、緑色着色ラテックス粒子標識KLHを得た。
(i)2%緑色着色ラテックス粒子を含む20mMMES(pH6.5)緩衝液
(ii)20mmol/LMES(pH6.5)緩衝液
(iii)架橋剤 EDC) 15mg/mL
(iv)0.5mg/mL KLHを含む20mmol/L MES(pH6.5)緩衝液
試薬性能評価において、コンジュゲートの吸光度の測定は、678nm(緑色着色ラテックス粒子の最大吸収波長)で測定した。
上記1.および上記2.で調製したコンジュゲートを各色素含有粒子6.4OD/mL、
緑色6.5OD/mLとなるように、0.5%カゼイン及び10%スクロース含有トリス
緩衝液(pH8.5)と混合してコンジュゲート溶液を作製した。次に、22.0mm×254mm×0.56mm(幅×長さ×厚さ)のグラスファイバー製パッド(Lydall社製)にイムノクロマトグラフ法用のディスペンサー「XYZ3050」(BIO DOT社製)を用いて該コンジュゲート溶液を10μL/cmで滲みこませた。その後、ドライオーブン内で70℃、30分間加温して乾燥させ、コンジュゲート塗布パッドとした。
25.0mm×254mm×0.235mm(短辺×長辺×厚さ)のニトロセルロース膜(Sartorius社製)に、0.75mg/mLに調製した前記各色素含有粒子標識抗A型インフルエンザウィルス抗体とはエピトープを異にする抗A型インフルエンザウィルス抗体、0.75mg/mLに調製した抗KLH抗体、及び2.5%スクロースを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.2)を、幅約1mmのライン状に塗布した。塗布は、イムノクロマトグラフ法用のディスペンサー「XYZ3050」(BIO DOT社製)を用い、吐出量を1uL/cmとなるように設定した。ライン塗布後のニトロセルロース膜をドライオーブン内で70℃、45分間乾燥させ、抗インフルエンザウィルス抗体固定化膜とした。
プラスチック製粘着シートに上記抗インフルエンザウィルス抗体固定化膜を貼り、上記3.で作製したコンジュゲート塗布パッドを配置装着し、反対側の端には吸収パッド(Whatman社製、740−E)を配置装着した。最後に、抗体固定化膜および吸収パッドを被覆するように上面にポリエステルフィルムを配置装着し、ラミネートした。このように各構成要素を重ね合わせた構造物を4mm幅に切断し、テストストリップを作成した。該テストストリップの該寸は、4mm×98mm(幅×長さ)であり、イムノクロマトテストストリップの形態にした。
6.検体抽出液の調製
200mmol/L 塩化カリウム、150mmol/L L−アルギニン、0.5%Brij35、0.25%BSA、及び0.05%プロクリン(登録商標)950を含む50mMトリス緩衝液(pH8.5)を検体抽出液とした。
a.鼻腔吸引検体の場合
鼻腔吸引液に綿棒1本を浸し、検体をしみこませた綿棒を320uLのPBSへ入れて、検体成分をPBSへ溶解させて試薬性能評価のサンプルとした。
b.鼻腔拭い検体の場合
綿棒2本で鼻腔を拭い、綿棒を320uLのPBSへ溶解させて試薬性能評価のサンプルとした。
サンプルに上記5.で作製したテストストリップを浸し、10分後にAライン、コントロールラインの発色強度を測定し、試薬性能評価とした。発色強度測定には、各色素、及び緑の発色見本から0.5を単位として1〜5の数値をつけたカラーチャートを用い、n=3で測定し、その平均値を試薬性能評価値とした。色素含有率が40%以上の着色ラテックス粒子の場合、試薬性能評価値が3.5以上であるならば、イムノクロマトグラフ法において目視判定や検出感度に優れたものである。試薬性能評価値は好ましくは、4.0以上である。得られた結果を上述の表1に示す。
上記8.において、n=3で測定した各値について、すべて一致した場合:○○、最大値と最小値の幅(以下、誤差という)0.5以内の場合:○、誤差1以上の場合:×、誤差1.5以上の場合:××、として評価を行った。再現性が○以上であるならば試薬再現性が良好なものである。より好ましくは○○である。得られた結果を上述の表1に示す。
Claims (7)
- 着色ラテックス粒子であって、
ラジカル重合性色素と高分子化合物とを含有し、
粒子重量当りの前記色素の含有率が40%以上98%以下であり、
平均粒径が0.05μm〜3.0μmであり、
平均粒径のCV値が20%以下であることを特徴とする着色ラテックス粒子。 - 高分子化合物含有率が2%以上であることを特徴とする請求項1記載の着色ラテックス粒子。
- 前記高分子化合物が、共重合体であり、
前記共重合体がモノマーとして少なくともスチレンを含むことを特徴とする請求項1または2に記載の着色ラテックス粒子。 - 前記高分子化合物が、スチレンおよびスチレンスルホン酸塩、親水性カルボキシモノマーからなることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の着色ラテックス粒子。
- 着色ラテックス粒子が抗原または抗体を担持しており、
粒子あたりの前記抗原の担持率が30%以上、または、前記抗体の担持率が30%以上であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の着色ラテックス粒子。 - 着色ラテックス粒子が前記抗原または前記抗体を物理吸着または化学結合により担持していることを特徴とする請求項5記載の着色ラテックス粒子。
- 前記請求項1〜6のいずれかに記載の着色ラテックス粒子を用いることを特徴とする免疫測定法用試薬。
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