JPWO2018061884A1 - メントール誘導体含有組成物 - Google Patents

メントール誘導体含有組成物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2018061884A1
JPWO2018061884A1 JP2018542432A JP2018542432A JPWO2018061884A1 JP WO2018061884 A1 JPWO2018061884 A1 JP WO2018061884A1 JP 2018542432 A JP2018542432 A JP 2018542432A JP 2018542432 A JP2018542432 A JP 2018542432A JP WO2018061884 A1 JPWO2018061884 A1 JP WO2018061884A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
menthol
metal salt
citric acid
parts
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018542432A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6951827B2 (ja
Inventor
亮太 永松
亮太 永松
正明 田村
正明 田村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Carlit Holdings Co Ltd
Original Assignee
Carlit Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carlit Holdings Co Ltd filed Critical Carlit Holdings Co Ltd
Publication of JPWO2018061884A1 publication Critical patent/JPWO2018061884A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6951827B2 publication Critical patent/JP6951827B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q13/00—Formulations or additives for perfume preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/40—Succinic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C07C69/704—Citric acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明によれば、安定な水溶液を得るためのメントール誘導体含有組成物として、
（Ａ）下記一般式（１）〜（３）
Figure 2018061884

（但し、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜６のアシル基であり、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシル基である。）のいずれかで表されるメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに
（Ｂ）クエン酸金属塩、を含有させてなる組成物、が提供される。

Description

本発明はメントール誘導体を含有する組成物に関する。
メントールは従来から様々な分野に使用されてきている。メントールは血管中枢に作用して、血管弛緩効果を示すことから、貼付剤の原料として用いられ、さらに、抗菌作用をも有することから、抗菌剤、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として利用されている。また、清涼作用があり、風邪を防いで、散熱、解熱の効果があることから、虫に噛まれた時のかゆみ症、関節炎や神経痛のような痛み、結核、胃腸障害治癒を目的とした医薬品、医薬部外品、食品組成物等に利用されている。さらに、種々の化粧料、入浴剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として、主として清涼感を得るために多くの需要を有している。これらは、主として内用（経口摂取用）、外皮、毛髪若しくは粘膜に適用される。したがって、メントールは水性組成物として提供されるのが一般的である。
しかし、メントールは水に難溶である。メントールに水溶性を付与する目的で、例えば、乳酸メンチル、メンチルグリセリルエーテル、酒石酸モノメントールエステル類などへと変換することが提案されている（特許文献１）。なお、化粧料等には従来からクエン酸三ナトリウム塩などを含有させる技術が存在している（特許文献２〜５）
特開２００５−１９４２４３号公報 特開２０１２−１６７０５３号公報 特開２０１２−２５７４６号公報 特開２００３−４０７２４号公報 特開２００３−２８１０号公報
メントールの有用性を鑑みると、メントールが有する清涼感等を享受可能なまま、水溶性のさらなる向上及び水溶液の安定性の向上を図ることが期待される。本発明は、水溶液の安定性にさらに優れるメントール誘導体含有組成物の提供を目的とする。
本発明者らが鋭意検討した結果、以下の内容の本発明を完成した。
［１］（Ａ）下記一般式（１）〜（３）
Figure 2018061884
（但し、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜６のアシル基であり、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシル基である。）のいずれかで表されるメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、（Ｂ）クエン酸金属塩、を含有させてなる組成物。
［２］上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸のアルカリ金属塩である［１］の組成物。
［３］上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸のナトリウム塩である［１］の組成物。
［４］上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸三ナトリウムである［１］の組成物。
［５］１重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩メントール誘導体と、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩と、を含有させてなる［１］〜［４］の組成物。
本発明によれば、安定性に優れる水溶液を得るためのメントール誘導体を含む組成物が得られる。本発明の組成物は、従来のメントールの用途に適用可能である。クエン酸金属塩を含有させることで、濁りの少ない水溶液が得られたり、化粧料として用いたときにべた付きがなく、肌への滑り感が向上したりする利点がある。
本発明に係る組成物は上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、（Ｂ）クエン酸金属塩を含有させてなるものである。
本発明においては、メントール誘導体は上記一般式（１）〜（３）のいずれかで表される化合物である。一般式（１）及び（２）におけるＲは、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアシル基を表す。Ｒが水素原子である場合は隣接の酸素原子とともに水酸基を構成し、Ｒがアシル基である場合は前記水酸基に対する保護基であると解釈することができる。炭素数１〜６のアシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。
上記一般式（３）におけるＸ及びＹは水素原子又はＯＨ基である。Ｘ及びＹは、両者同じ官能基であってもよいし、互いに異なっていてもよい。
一般式（３）においてＸ及びＹがいずれもＯＨ基である場合は、下記一般式（３Ａ）のように記載される。
Figure 2018061884
一般式（３）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である場合は、下記一般式（３Ｂ）のように記載される。
Figure 2018061884
上記一般式（１）〜（３）のいずれかで表されるメントール誘導体は、遊離酸であってもよいし、アルカリ金属塩であってもよいし、アルカリ土類金属塩であってもよい。分子中に複数のカルボン酸を有する場合、１価の塩を構成していてもよいし、２価の塩を構成していてもよい。塩と遊離酸との相互の変換は、酸処理や塩による処理などにより可能である。
これらメントール誘導体及びそれらの塩は、後述の実施例によって実証されるように、水に溶かして用いることで、メントールが有する清涼感などの効果を享受することができる。したがって、メントールが用いられる用途、例えば、医薬、化粧料や食品などに適用可能である。化粧料という概念には機能性皮膚化粧料が包含され、より具体的には、例えば、皮膚洗浄用の組成物などが挙げられる。
本発明の組成物を製造する際には、所定化学構造のクエン酸無水物誘導体とメントールとをエステル化反応に供することを主たる合成経路とする。
本発明で好適に用いられるクエン酸無水物誘導体は、クエン酸無水物（citric acid anhydride）の水酸基をアシル基で保護してなる化合物である。具体的には、下記一般式（４）で表される。
Figure 2018061884
一般式（４）において、Ｙは上述の一般式（３）の場合と同様に、水素原子又はヒドロキシル基である。Ｚ１は一般式（３）におけるＸと同様に水素原子又はヒドロキシル基であるか、あるいは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。Ｚ２は水素原子であるか又はＯＲ’（ただしＲ’は炭素数１〜６のアシル基である。）である。以下、一般式（４）のいくつかの例を挙げる。
一般式（４）において、Ｙが水素原子であり、Ｚ１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｚ２がＯＲ’である場合は、以下の一般式（４Ａ）のように記載することができる。一般式（４Ａ）の化合物は、上述した一般式（１）又は（２）の化合物の製造に有用である。
Figure 2018061884
ここで、ＯＲ’は、水酸基を炭素数１〜６のアシル基で保護したと評価することができる。アシル基による保護は、公知のアシル化剤、例えば酸無水物や酸ハライドを用いることにより得られる。より具体的には、クエン酸に対してアシル化剤を作用させることにより、通常は、クエン酸の環化と水酸基の保護が１工程で行える。例えば、クエン酸に対して３〜５モル倍程度のアシル化剤を作用させることが好ましい。クエン酸無水物誘導体を得る際に、酸触媒を用いてもよく、そのような酸触媒としては、ルイス酸及びブレンステッド酸のいずれも使用可能である。具体的には、塩酸、硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸といったブレンステッド酸などが挙げられる。
クエン酸無水物誘導体を得る際の溶媒は特に限定は無く、例えば、炭化水素系溶媒、とりわけ、トルエン、ヘプタンなどが挙げられ、これらは混合して用いることもできる。
一般式（４Ａ）の化合物から一般式（１）又は（２）の化合物を得るために、クエン酸無水物誘導体（４Ａ）と、メントール（Ｍ）とをエステル化反応に供する。メントールは、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールであり、この化合物は種々の立体異性体が知られている。本発明では、その立体構造（配置）については特に限定されない。入手の容易性、コストの観点から、好ましくはＬ−メントールである。
エステル化反応は、通常、溶媒中で、必要に応じて酸又は塩基の共存下で行われる。その例として、上記Ｒ’がアセチル基（Ａｃ）であり、ナトリウム塩存在下で反応させる場合のスキームを下記に記載する。この場合、一般式（１）、（２）におけるＲがアセチル基（Ａｃ）である。すなわち、一般式（１）、（２）におけるＲは、一般式（４Ａ）におけるＲ’に由来する。
Figure 2018061884
メントール（Ｍ）とクエン酸無水物誘導体（４Ａ’）との反応により、メントールの水酸基と、クエン酸無水物誘導体の酸無水物のカルボニル基の片方とが脱水反応をするとともにクエン酸無水物誘導体が開環する。反応するカルボニル基に応じて、上記（１Ａ）と（２Ａ）の化学構造をもつメントール誘導体が生成し、通常は両者の混合物が得られる。この反応では、１ｍｏｌのメントールに対して、１〜２ｍｏｌ程度のクエン酸無水物誘導体の使用が好ましい。
この反応で用いてもよい酸触媒としては、硫酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；又は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸といった通常のエステル化反応に用いられるような酸が挙げられる。用いてもよい塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類といった通常のエステル化反応に用いられるような塩基が挙げられる。
この反応で使用する溶媒は、原料を溶解し、且つ、反応を妨げないものであれば特に限定されない。具体例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
この反応で用いる溶媒量は特に制限されない。反応温度は、通常、０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは４０℃以上である。不純物の副生を抑制する観点から、通常１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。
反応時間は、基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には０．１〜２０時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
このようにして得られるメントール誘導体は、水酸基のための保護基を有している。この保護基は、クエン酸無水物誘導体の一般式（４Ａ）におけるＲ’基に由来するものである。この保護基を有したメントール誘導体は、本発明で用いることができるメントール誘導体の一形態である。後述する方法で、脱保護することにより水酸基を有するメントール誘導体を得ることもできる。
上記のエステル化反応では、例えば、上記一般式（１）及び（２）のように（具体例は上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ））、脱水縮合する個所が異なる化合物の混合物が得られる。混合物から所望の化合物を分離する方法は特に限定は無い。一例として、ＯＤＳ（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌ）を充填剤に使用したカラムクロマトグラフィーを行うことにより、それぞれ分離、精製することができる。
最終的に脱保護によってアシル基を除去する場合、上述の分離は、脱保護に先立って行ってもよいし、まず、脱保護を行ってから分離を行ってもよい。
上述の一般式（４）において、Ｚ１が上述の一般式（３）におけるＸと同様に水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｚ２が水素原子である場合には、一般式（４）は下記一般式（４Ｂ）のように記述することができる。一般式（４Ｂ）の化合物は、上述した一般式（３）の化合物の製造に有用である。
Figure 2018061884
ＸやＹが水酸基である場合などは、アシル基等の保護基を結合させてもよい。例えば、アシル基による保護は、公知のアシル化剤、例えば酸無水物や酸ハライドを用いることにより得られる。
上記酸無水物と、メントールとをエステル化反応に供して、一般式（３）の化合物を得ることができる。酸無水物とメントールとのエステル化反応の条件等は上述の、一般式（１）又は（２）の化合物を得る際の条件を適宜採り入れることができる。
上記一般式（１）〜（３）におけるメントール誘導体について、遊離酸、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩との変換は公知の方法を適宜参照することができる。遊離酸を得る場合、通常、アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩を液体媒体に溶解又は懸濁し、これを酸性化することが挙げられる。この場合の液体媒体としては、水；ＭＴＢＥ（メチル第三ブチルエ−テル）、ジ−ｎ−ブチルエ−テル、ジ−ｉ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エ−テル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル又は酢酸の３−メトキシブチルエステル等の脂肪族カルボン酸のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）または３−ヘキサノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。遊離酸を得るために用いる酸は、鉱酸、特に非酸化性鉱酸又は十分な酸度を有する有機酸が挙げられ、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び／又はヨウ化水素酸、ギ酸、ハロゲン化又は非ハロゲン化酢酸、脂肪族又は芳香族スルホン酸などが挙げられる。これらの酸は単独で用いてもよいし、２種以上を混合してもよい。
最終的に脱保護によってアシル基を除去し、かつ、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩から遊離酸を得る場合、アシル基の除去と、上述の遊離酸の取得とは、その順序を問わない。
アシル基を除去する場合（脱保護）、換言すると、例えば、上記一般式（１）又は（２）においてＲが水素原子であるメントール誘導体を得る場合、一般的な水酸基の脱保護反応（脱アシル化反応）に従い実施することができる。具体的には、通常、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等の有機塩基を用いて脱アシル化を行うことができる。
脱保護反応における反応溶媒としては、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水といった極性溶媒又はこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度としては、通常０℃から溶媒の沸点までの範囲を任意に採用することができる。反応時間は基質、反応温度及び試剤の添加量等に応じて適宜設定することができ、例えば、０．１〜２０時間程度が挙げられる。反応中、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認してもよい。
本発明の組成物には、さらに、上述したとおり、（Ｂ）クエン酸金属塩が含有されてなる。クエン酸金属塩における塩の種類は特に限定は無く、好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩である。アルカリ金属塩の中でも、ナトリウム塩が好ましい。クエン酸が有する３つのカルボキシル基の１つ又は２つは、塩を形成しない酸のまま存在していてもよいし、３つのカルボキシル基全てが金属塩になっていてもよい。好ましくは、クエン酸金属塩はクエン酸三ナトリウムである。
クエン酸金属塩とともに、上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含有させることで、水などの溶媒に溶解しやすくなり、その結果、長期にわたり溶液の白濁化を防ぎ、長期に渡り高い透明度を維持させることができる。クエン酸金属塩の不存在のもとで、クエン酸メントールエステル、酒石酸メントールエステルやコハク酸メントールエステル等のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を水に溶解させようとすると、白濁の原因になる場合があった。本発明者らはこの白濁現象を検討した結果、メントール誘導体からクエン酸、酒石酸、コハク酸が外れることを見出した。遊離したクエン酸、酒石酸、コハク酸と金属とが塩を形成するために、白濁が生じると推察される。そこで、溶解しにくいメントール誘導体の金属塩（ナトリウム塩等）であっても、クエン酸金属塩を用いることで水などの溶媒に溶解させやすくした。また、水などの溶媒に溶解しやすくなるので、化粧品として用いた場合、べたつきがなく、肌への滑り感が向上するといった効果も得られる。
本発明によれば、１重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に対して、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩が組成物中に含有されてなる。「含有されてなる」とは、上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、上記（Ｂ）のクエン酸金属塩とを何らかの手段で混合することによって組成物を得ることを意味する。組成物中では、上記（Ａ）及び（Ｂ）の各化学種は、塩の交換等が生じていてもよい。上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、上記（Ｂ）のクエン酸金属塩との含有比率が上述の範囲内であれば、メントール誘導体としての特性発現と、溶解性向上とが高度な水準で両立する。
上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、上記（Ｂ）のクエン酸金属塩とを含有せしめる具体的な手段は特に限定は無い。例えば、上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を単離してからクエン酸金属塩と混合してもよいし、のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含む溶液又は懸濁液に、クエン酸金属塩を添加してもよい。
以下に実施例を挙げることによって本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれら実施例に限定されるわけではない。
まず、下記化合物を調製した。
化合物１：上記一般式（１）(但し、Ｒは水素原子である。)のナトリウム塩
化合物２：上記一般式（１）(但し、Ｒは水素原子である。)のカリウム塩
化合物３：上記一般式（２）(但し、Ｒは水素原子である。)のナトリウム塩
化合物４：上記一般式（２）(但し、Ｒは水素原子である。)のカリウム塩
化合物５：上記一般式（３）(但し、Ｘ及びＹはいずれも水素原子である。)のナトリウム塩
化合物６：上記一般式（３）(但し、Ｘ及びＹはいずれも水素原子である。)のカリウム塩
以下の記載において、特に言及の無い限り、「部」は「重量部」を意味する。
化合物１〜６の製造においては、まず、対応する酸無水物誘導体を製造し、得られた酸無水物誘導体とメントールとを反応させた。必要に応じて、その後に塩を形成させたり、分離作業を行ったりした。詳細は以下のとおりである。
化合物１〜４の製造においては、まず、クエン酸無水物誘導体を製造した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、クエン酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記クエン酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで上記（４Ａ’）の化学式で示されるクエン酸無水物誘導体１６部を得た。この誘導体の分校データは以下のとおりであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ２．１１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＣＨ２Ｃ）、２．１６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＭｅ2）、３．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯＯＨ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ２０．０１（ＯＣＯＭｅ）、３９．２２（ＣＨ２ＣＯＯ）、４０．２８（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、６１．９９（ＣＯＣＯＭｅ）、１６６．１（ＯＣＯＣＨ２）、１７０．０（ＯＣＯＣ）、１７２．５（ＯＣＯＭｅ）、１７３．５（ＣＯＯＨ）。
次いで、メントール誘導体を合成した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られたクエン酸無水物誘導体１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するクエン酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素ナトリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００部で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、粉末２９部を得た。この合成は下記反応式にて表現することができる。得られた粉末は、上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ）で表されるナトリウム塩の混合物である。
Figure 2018061884
次に、保護基としてのアセチル基を以下のように脱離させた。
上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ）で表されるナトリウム塩の混合物（粉末）と、メタノール３６０部と、炭酸カリウム１２部と、上記粉末２９部とを、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに加え、室温で３時間攪拌した。反応後、減圧加熱してメタノールを留去させた。残りの反応液をろ過して、得られた粉末を酢酸エチル１００部で２回洗浄した。この合成は下記反応式にて表現することができる。得られた粉末は、化合物１及び化合物３の混合物である。
Figure 2018061884
化合物１と３の分離は以下のように行った。
充填剤にＷａｋｏｓｉｌ ４０Ｃ１８（和光純薬（株）製）、溶出液にアセトニトリル：水＝５０：５０（ｐＨ３．０）を用いカラムクロマトグラフィーにて上記得られた混合物を分離し、フラクションを回収することで化合物１と３で表されるナトリウム塩をそれぞれ得た。
化合物１：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．７４（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８９及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ2：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、１．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．４５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−：メントール環のメチレン）、１．７１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−：メントール環のメチレン）、１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣＭｅ2：メントール環のメチン及びＣＨＣＨＣＭｅ2）、２．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＯＯＮａ）、２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＯＯＣＨ）、４．５０（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１６．１０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．５６（ＣＨＭｅ2：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２１．９１，２３．４５及び２６．１８（メントール環のメチレン）、３１．５３（ＣＨＣＨＣＭｅ2）、３４．２５（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．６９（ＣＨＣＨＣＭｅ2：メントール環のメチン）、４４．０２及び４５．７０（ＣＨ2ＣＯＯＣＨ及びＣＨ２ＣＯＯＮａ）、７５．００及び７６．７７（ＣＯＨ及びＣＯＯＣＨ）、１７３．０、１７７．８及び１８０．１（３×ＣＯ）。
化合物３：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．７５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８８及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ2：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、１．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．４５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−：メントール環のメチレン）、１．７１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−：メントール環のメチレン）、１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣＭｅ2：メントール環のメチン及びＣＨＣＨＣＭｅ2）、２．４７及び２．５０（２×２Ｈ，２×ｍ，２×ＣＨ２ＣＯＯＮａ）、４．５１（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１６．０１（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．５５（ＣＨＭｅ2：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２１．８１，２３．２８及び２５．９０（メントール環のメチレン）、３１．３９（ＣＨＣＨＣＭｅ2）、３４．０３（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．５０（ＣＨＣＨＣＭｅ2：メントール環のメチン）、４５．１１及び４５．７０（２×ＣＨ２ＣＯＯＮａ）、７４．０３及び７５．０２（ＣＯＨ及びＣＯＯＣＨ）、１７３．０、１７４．１及び１７７．０（３×ＣＯ）。
メントール誘導体の調製の際に、炭酸水素ナトリウム水溶液に代えて炭酸水素カリウム水溶液を用いることにより、化合物２及び４（カリウム塩）を得た。
化合物５及び６のコハク酸メントールエステルカリウム塩及び同ナトリウム塩の製造においては、まず、コハク酸無水物誘導体を製造した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、コハク酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記コハク酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、コハク酸無水物１６部を得た。コハク酸無水物は、上記一般式（４Ｂ）においてＸ及びＹがいずれも水素原子であるものに相当する。
次いで、以下のスキームに示すように、コハク酸無水物（４Ｂ’）とメントール（Ｍ）とをエステル化反応させ、さらに、ナトリウムイオンとの塩を形成せしめて、化合物５を得た。
Figure 2018061884
メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られたコハク無水物１６部とを加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するコハク酸無水物の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素ナトリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、化合物５（ナトリウム塩）の粉末２９部を得た。
上記において、炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに炭酸水素カリウム水溶液を用いることにより、化合物６（カリウム塩）の粉末を得た。
化合物５（コハク酸メントールエステルナトリウム塩）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２４９℃。ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。
化合物６（コハク酸メントールエステルカリウム塩）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２８９℃。ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。
上記で得られた化合物２部と、下記添加物０．２部、水９７．８部を混合して、実施例、比較例の水溶液を調製した。
実施例１：化合物１＋クエン酸一ナトリウム
実施例２：化合物１＋クエン酸二ナトリウム
実施例３：化合物１＋クエン酸三ナトリウム
実施例４：化合物２＋クエン酸三ナトリウム
実施例５：化合物３＋クエン酸三ナトリウム
実施例６：化合物４＋クエン酸三ナトリウム
実施例７：化合物５＋クエン酸三ナトリウム
実施例８：化合物６＋クエン酸三ナトリウム
比較例１：化合物１、添加物無し
比較例２：化合物２、添加物無し
比較例３：化合物３、添加物無し
比較例４：化合物４、添加物無し
比較例５：化合物５、添加物無し
比較例６：化合物６、添加物無し
比較例７：化合物１＋ＥＤＴＡ
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）は、金属キレートの一種であり、化粧水等の透明度を向上させる目的でよく用いられる。
評価１（保存安定性）
上記調製した各水溶液について、温度４０℃の条件化にて、２４時間後、４８時間後における水溶液の透明性を評価した。結果は以下のとおりだった。

初期 ２４時間後 ４８時間後
実施例１ 透明 透明 白濁
実施例２ 透明 透明 白濁
実施例３ 透明 透明 透明
実施例４ 透明 透明 透明
実施例５ 透明 透明 透明
実施例６ 透明 透明 透明
実施例７ 透明 透明 透明
実施例８ 透明 透明 透明
比較例１ 白濁 白濁 白濁
比較例２ 透明 白濁 白濁
比較例３ 白濁 白濁 白濁
比較例４ 透明 白濁 白濁
比較例５ 白濁 白濁 白濁
比較例６ 透明 白濁 白濁
比較例７ 透明 白濁 白濁
評価２（肌への塗布性）
上記調製した各水溶液について、塗布における塗布性を下記「肌への塗布性の評点」に基づいて判断した。
１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、肌への濡れ広がりやすさを評価した。
（肌への塗布性の評点）
３点：非常に滑らかに塗れ広がりやすい。２点：滑らかに塗れ広がりやすい。１点：適度に塗れ広がりやすい。０点：塗れ広がりやすさを感じない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好）：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良）：評点の平均点が１点未満。
上記各評価の結果は以下のとおりであった。
肌への塗布性
実施例１ Ｂ
実施例２ Ｂ
実施例３ Ａ
実施例４ Ａ
実施例５ Ａ
実施例６ Ａ
実施例７ Ａ
実施例８ Ａ
比較例１ Ｃ
比較例２ Ｃ
比較例３ Ｃ
比較例４ Ｃ
比較例５ Ｃ
比較例６ Ｃ
比較例５ Ｃ
上記のとおり、実施例においては水溶液の安定性に優れ、かつ、肌への塗布性に優れていた。このことから、本発明の組成物は、メントールにおける各種効果をより効果的に発揮することが把握される。
本願は特願２０１６−１９１５１４の優先権を主張しており、ここで参照することにより、その内容は本明細書に包含される。以上のとおり、本発明の例示的な実施形態を詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく種々の改変及び追加を行うことができる。

Claims (8)

  1. （Ａ）下記一般式（１）〜（３）
    Figure 2018061884
    （但し、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜６のアシル基であり、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシル基である。）のいずれかで表されるメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに
    （Ｂ）クエン酸金属塩、を含有させてなる組成物。
  2. 上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸のアルカリ金属塩である請求項１記載の組成物。
  3. 上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸のナトリウム塩である請求項１に記載の組成物。
  4. 上記（Ｂ）のクエン酸金属塩がクエン酸三ナトリウムである請求項１記載の組成物。
  5. １重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩メントール誘導体と、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩と、を含有させてなる請求項１記載の組成物。
  6. １重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩メントール誘導体と、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩と、を含有させてなる請求項２記載の組成物。
  7. １重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩メントール誘導体と、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩と、を含有させてなる請求項３記載の組成物。
  8. １重量部の上記（Ａ）のメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩メントール誘導体と、０．０１〜０．２重量部の上記（Ｂ）のクエン酸金属塩と、を含有させてなる請求項４記載の組成物。
JP2018542432A 2016-09-29 2017-09-19 メントール誘導体含有組成物 Active JP6951827B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016191514 2016-09-29
JP2016191514 2016-09-29
PCT/JP2017/033765 WO2018061884A1 (ja) 2016-09-29 2017-09-19 メントール誘導体含有組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2018061884A1 true JPWO2018061884A1 (ja) 2019-07-11
JP6951827B2 JP6951827B2 (ja) 2021-10-20

Family

ID=61760405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018542432A Active JP6951827B2 (ja) 2016-09-29 2017-09-19 メントール誘導体含有組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6951827B2 (ja)
WO (1) WO2018061884A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005194243A (ja) * 2004-01-09 2005-07-21 Mitsubishi Chemicals Corp メントール誘導体およびその製造方法
JP2011105651A (ja) * 2009-11-18 2011-06-02 Lion Corp 口腔スプレー用組成物及び口腔用製剤
JP2014129243A (ja) * 2012-12-28 2014-07-10 Kracie Home Products Ltd 化粧料

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06329528A (ja) * 1993-05-20 1994-11-29 Shiseido Co Ltd 化粧料
JP3694868B2 (ja) * 1994-10-04 2005-09-14 高田製薬株式会社 ヒアルロン酸ナトリウム注射液組成物
JP2010189368A (ja) * 2009-02-18 2010-09-02 Hiroyuki Iwasaki 液状皮膚外用剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005194243A (ja) * 2004-01-09 2005-07-21 Mitsubishi Chemicals Corp メントール誘導体およびその製造方法
JP2011105651A (ja) * 2009-11-18 2011-06-02 Lion Corp 口腔スプレー用組成物及び口腔用製剤
JP2014129243A (ja) * 2012-12-28 2014-07-10 Kracie Home Products Ltd 化粧料

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018061884A1 (ja) 2018-04-05
JP6951827B2 (ja) 2021-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1921847B (zh) 氨基醇化合物
TWI572352B (zh) 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
CN104105686B (zh) 碱性氨基酸衍生物
US4791097A (en) Benzoic acid esters and their use
CN1177579C (zh) 皮肤及毛发制剂
CN104114535B (zh) 两性离子型碱性氨基酸衍生物
WO1995001178A1 (fr) Antitussif
WO2014031840A1 (en) Deuterated 4-hydroxybutyric acid analogs
JP3253735B2 (ja) アスコルビン酸誘導体
JPWO2018061884A1 (ja) メントール誘導体含有組成物
BRPI0816630A2 (pt) composto ou composição de matéria á base de diéster(s) de ácido(s) dicarboxílico(s), processo de preparação de um composto ou de uma composição e uso de um composto ou de uma composição de matéria
WO2010038765A1 (ja) 新規ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法
JP6544857B2 (ja) メントール誘導体、その製造方法及びその用途
CN109761942A (zh) 一种科立内酯二醇的合成方法
JP2021054773A (ja) メントール誘導体含有組成物
US6420604B1 (en) Process for the acylation of amino alcohols
JPH08291045A (ja) エマルジョン中のフルオロ炭化水素化合物よりなる安定剤
JPH06157255A (ja) 毛髪処理剤組成物
JP3073813B2 (ja) 化粧料
JP2017178825A (ja) メントール誘導体カリウム塩及びその用途
JP2005194243A (ja) メントール誘導体およびその製造方法
KR101625784B1 (ko) 아스코르브산 유도체 조성물 및 그 제조 방법, 아스코르브산 유도체 용액, 피부 외용제
JP4599499B2 (ja) 含フッ素アルキルジエステル化合物、含フッ素アルキルエステルアミド化合物及びそれらを含有するゲル化剤
JP2002371033A (ja) ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体
JP2018070508A (ja) コラーゲン産生促進効果に優れる化粧料又は皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200616

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210725

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210924

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210924

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6951827

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150