JP2021054773A

JP2021054773A - メントール誘導体含有組成物

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Publication number: JP2021054773A
Application number: JP2019181775A
Authority: JP
Inventors: 晴香前多; Haruka Maeda; 進山野辺; Susumu Yamanobe
Original assignee: Carlit Holdings Co Ltd
Current assignee: Carlit Holdings Co Ltd
Priority date: 2019-10-02
Filing date: 2019-10-02
Publication date: 2021-04-08

Abstract

【課題】メントール由来の臭いの抑制及び清涼感の持続性を有するメントール誘導体含有組成物の提供。【解決手段】（Ａ）メントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、（Ｂ）メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含有させてなる組成物。【選択図】なし

Description

本発明はメントール誘導体を含有する組成物に関する。

メントールは従来から様々な分野に使用されてきている。メントールは血管中枢に作用して、血管弛緩効果を示すことから、貼付剤の原料として、坑菌作用をも有することから、抗菌剤、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として利用されている。また、清涼作用があり、風邪を防いで、散熱、解熱の効果があることから、虫に噛まれた時のかゆみ症、関節炎や神経痛のような痛み、結核、胃腸障害治癒を目的とした医薬品、医薬部外品、食品組成物等に利用されている。さらに、種々の化粧料、入浴剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として、主として清涼感を得るために多くの需要を有している。これらは、主として内用（経口摂取用）、外皮、毛髪若しくは粘膜に適用される。（特許文献１）。

特開２００５−１９４２４３号公報

メントールを化粧料等に使用する際には、メントール由来の臭いが不快に感じられ問題となることがある。よって、メントールが有する清涼感等を享受可能なまま、メントール由来の臭いの抑制を図ることが期待される。本発明は、メントール由来の臭いの抑制及び清涼感の持続性を有するメントール誘導体含有組成物の提供を目的とする。

本発明者らが鋭意検討した結果、以下の内容の本発明を完成した。
［１］（Ａ）下記一般式（１）〜（３）

（但し、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜６のアシル基であり、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシル基である。）のいずれかで表されるメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、
（Ｂ）メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含有させてなる組成物。
[２]上記（Ａ）メントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、上記（Ｂ）メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、の質量比が１：９９〜９９．５：０．５である[１]又は[２]の組成物
[３]上記組成物に更に（Ｃ）クエン酸金属塩を含有させてなる[１]又は[２]の組成物。
[４]上記（Ｃ）のクエン酸金属塩の含有量が０．０１〜３．０質量％である[３]の組成物。

本発明によれば、メントール由来の臭いを抑制しつつ高い清涼感の持続性が得られるメメントール誘導体組成物が得られる。本発明の組成物は、従来のメントールの用途に適用可能である。また、メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、メントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を所定の割合で含有するメントール誘導体組成物とすることで上記効果に加えて水溶性を有する組成物とすることができる。当該組成物を化粧料として用いたときにべた付きがなく、肌への滑り感が向上したりする利点がある。

本発明に係る組成物は上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含有させてなるものである。

本発明においては、メントール誘導体は上記一般式（１）〜（３）のいずれかで表される化合物である。一般式（１）及び（２）におけるＲは、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアシル基を表す。Ｒが水素原子である場合は隣接の酸素原子とともに水酸基を構成し、Ｒがアシル基である場合は前記水酸基に対する保護基であると解釈することができる。炭素数１〜６のアシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。

上記一般式（３）におけるＸ及びＹは水素原子又はＯＨ基である。Ｘ及びＹは、両者同じ官能基であってもよいし、互いに異なっていてもよい。

一般式（３）においてＸ及びＹがいずれもＯＨ基である場合は、下記一般式（３Ａ）のように記載される。

一般式（３）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である場合は、下記一般式（３Ｂ）のように記載される。

上記一般式（１）〜（３）のいずれかで表されるメントール誘導体は、遊離酸であってもよいし、アルカリ金属塩であってもよいし、アルカリ土類金属塩であってもよい。分子中に複数のカルボン酸を有する場合、１価の塩を構成していてもよいし、２価の塩を構成していてもよい。塩と遊離酸との相互の変換は、酸処理や塩による処理などにより可能である。

これらメントール誘導体及びそれらの塩は、後述の実施例によって実証されるように、水に溶かして用いることで、メントールが有する清涼感などの効果を享受することができる。したがって、メントールが用いられる用途、例えば、医薬、化粧料や食品などに適用可能である。化粧料という概念には機能性皮膚化粧料が包含され、より具体的には、例えば、皮膚洗浄用の組成物などが挙げられる。

本発明の（１）〜（３）のいずれかで表されるメントール誘導体の製造方法では、所定化学構造のクエン酸無水物誘導体とメントールとをエステル化反応に供することを主たる合成経路とする。

本発明の製造方法で用いるクエン酸無水物誘導体は、クエン酸無水物（citric acid anhydride）の水酸基をアシル基で保護してなる化合物である。具体的には、下記一般式（４）で表される。

一般式（４）において、Ｙは上述の一般式（３）の場合と同様に、水素原子又はヒドロキシル基である。Ｚ_１は一般式（３）におけるＸと同様に水素原子又はヒドロキシル基であるか、あるいは、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。Ｚ_２は水素原子であるか又はＯＲ’（ただしＲ’は炭素数１〜６のアシル基である。）である。以下、一般式（４）のいくつかの例を挙げる。

一般式（４）において、Ｙが水素原子であり、Ｚ_１が−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈであり、Ｚ_２がＯＲ’である場合は、以下の一般式（４Ａ）のように記載することができる。一般式（４Ａ）の化合物は、上述した一般式（１）又は（２）の化合物の製造に有用である。

ここで、ＯＲ’は、水酸基を炭素数１〜６のアシル基で保護したと評価することができる。アシル基による保護は、公知のアシル化剤、例えば酸無水物や酸ハライドを用いることにより得られる。より具体的には、クエン酸に対してアシル化剤を作用させることにより、通常は、クエン酸の環化と水酸基の保護が１工程で行える。例えば、クエン酸に対して３〜５モル倍程度のアシル化剤を作用させることが好ましい。クエン酸無水物誘導体を得る際に、酸触媒を用いてもよく、そのような酸触媒としては、ルイス酸及びブレンステッド酸のいずれも使用可能である。具体的には、塩酸、硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸といったブレンステッド酸などが挙げられる。

クエン酸無水物誘導体を得る際の溶媒は特に限定は無く、例えば、炭化水素系溶媒、とりわけ、トルエン、ヘプタンなどが挙げられ、これらは混合して用いることもできる。

一般式（４Ａ）の化合物から一般式（１）又は（２）の化合物を得るために、クエン酸無水物誘導体（４Ａ）と、メントール（Ｍ）とをエステル化反応に供する。メントールは、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールであり、この化合物は種々の立体異性体が知られている。本発明では、その立体構造（配置）については特に限定されない。入手の容易性、コストの観点から、好ましくはＬ−メントールである。

エステル化反応は、通常、溶媒中で、必要に応じて酸又は塩基の共存下で行われる。その例として、上記Ｒ’がアセチル基（Ａｃ）であり、ナトリウム塩存在下で反応させる場合のスキームを下記に記載する。この場合、一般式（１）、（２）におけるＲがアセチル基（Ａｃ）である。すなわち、一般式（１）、（２）におけるＲは、一般式（４Ａ）におけるＲ’に由来する。

メントール（Ｍ）とクエン酸無水物誘導体（４Ａ’）との反応により、メントールの水酸基と、クエン酸無水物誘導体の酸無水物のカルボニル基の片方とが脱水反応をするとともにクエン酸無水物誘導体が開環する。反応するカルボニル基に応じて、上記（１Ａ）と（２Ａ）の化学構造をもつメントール誘導体が生成し、通常は両者の混合物が得られる。この反応では、１ｍｏｌのメントールに対して、１〜２ｍｏｌ程度のクエン酸無水物誘導体の使用が好ましい。

この反応で用いてもよい酸触媒としては、硫酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；又は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸といった通常のエステル化反応に用いられるような酸が挙げられる。用いてもよい塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類といった通常のエステル化反応に用いられるような塩基が挙げられる。

この反応で使用する溶媒は、原料を溶解し、且つ、反応を妨げないものであれば特に限定されない。具体例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。

この反応で用いる溶媒量は特に制限されない。反応温度は、通常、０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは４０℃以上である。不純物の副生を抑制する観点から、通常１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。

反応時間は、基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には０．１〜２０時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。

このようにして得られるメントール誘導体は、水酸基のための保護基を有している。この保護基は、クエン酸無水物誘導体の一般式（４Ａ）におけるＲ’基に由来するものである。この保護基を有したメントール誘導体は、本発明に係るメントール誘導体の一形態である。後述する方法で、脱保護することにより水酸基を有するメントール誘導体を得ることもできる。

上記のエステル化反応では、例えば、上記一般式（１）及び（２）のように（具体例は上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ））、脱水縮合する個所が異なる化合物の混合物が得られる。混合物から所望の化合物を分離する方法は特に限定は無い。一例として、ＯＤＳ（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌ）を充填剤に使用したカラムクロマトグラフィーを行うことにより、それぞれ分離、精製することができる。

最終的に脱保護によってアシル基を除去する場合、上述の分離は、脱保護に先立って行ってもよいし、まず、脱保護を行ってから分離を行ってもよい。

上述の一般式（４）において、Ｚ_１が上述の一般式（３）におけるＸと同様に水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｚ_２が水素原子である場合には、一般式（４）は下記一般式（４Ｂ）のように記述することができる。一般式（４Ｂ）の化合物は、上述した一般式（３）の化合物の製造に有用である。

ＸやＹが水酸基である場合などは、アシル基等の保護基を結合させてもよい。例えば、アシル基による保護は、公知のアシル化剤、例えば酸無水物や酸ハライドを用いることにより得られる。

上記酸無水物と、メントールとをエステル化反応に供することができる。酸無水物とメントールとのエステル化反応の条件等は上述の、一般式（１）又は（２）の化合物を得る際の条件を適宜採り入れることができる。

上記一般式（１）〜（３）におけるメントール誘導体について、遊離酸、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩との変換は公知の方法を適宜参照することができる。遊離酸を得る場合、通常、アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩を液体媒体に溶解又は懸濁し、これを酸性化することが挙げられる。この場合の液体媒体としては、水；ＭＴＢＥ（メチル第三ブチルエ−テル）、ジ−ｎ−ブチルエ−テル、ジ−ｉ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エ−テル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル又は酢酸の３−メトキシブチルエステル等の脂肪族カルボン酸のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）または３−ヘキサノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。遊離酸を得るために用いる酸は、鉱酸、特に非酸化性鉱酸又は十分な酸度を有する有機酸が挙げられ、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び／又はヨウ化水素酸、ギ酸、ハロゲン化又は非ハロゲン化酢酸、脂肪族又は芳香族スルホン酸などが挙げられる。これらの酸は単独で用いてもよいし、２種以上を混合してもよい。

最終的に脱保護によってアシル基を除去し、かつ、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩から遊離酸を得る場合、アシル基の除去と、上述の遊離酸の取得とは、その順序を問わない。

アシル基を除去する場合（脱保護）、換言すると、例えば、上記一般式（１）又は（２）においてＲが水素原子であるメントール誘導体を得る場合、一般的な水酸基の脱保護反応（脱アシル化反応）に従い実施することができる。具体的には、通常、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等の有機塩基を用いて脱アシル化を行うことができる。

脱保護反応における反応溶媒としては、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水といった極性溶媒又はこれらの混合溶媒が好適に用いられる。反応温度としては、通常０℃から溶媒の沸点までの範囲を任意に採用することができる。反応時間は基質、反応温度及び試剤の添加量等に応じて適宜設定することができ、例えば、０．１〜２０時間程度が挙げられる。反応中、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認してもよい。

本発明の組成物は、上述したとおり、（Ｂ）メントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含有する。（Ｂ）は公知の方法によって製造しても良いし、市販品を用いても良い。

本発明の組成物において、（Ａ）メントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、と（Ｂ）メントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含有させてなる組成物の、（Ａ）と（Ｂ）の質量比は１：９９〜９９．５：０．５であることが好ましい。当該範囲とすることで、メントール由来の臭いを抑えつつ高い清涼感の持続性を得ることができる。また、（Ａ）と（Ｂ）の質量比は５０：５０〜９９：１であることがより好ましい。当該範囲の組成物とすることで、メントール由来の臭いを抑えつつ高い清涼感の持続性を得ることができ、水に溶けにくい（Ｂ）メントールを含んでいても水などの溶媒に溶解しやすくなり、その結果、長期にわたり溶液の白濁化を防ぎ、長期に渡り高い透明度を維持させることができ、肌に塗布した際には優れた清涼感持続性を得ることができる。（Ｂ）メントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が水などの溶媒に溶解しやすくなることで、化粧品として用いた場合、べたつきがなく、肌への滑り感が向上するといった効果も得られる

（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩とともに、（Ｂ）メントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含有させてなる、（Ａ）と（Ｂ）の質量比が５０：５０〜９９：１である組成物を水などの溶媒に溶かす場合において、当該組成物と溶媒の質量比は２５：７５〜７５：２５が好ましく、４０：６０〜６０：４０がより好ましい。当該範囲とすることで、長期にわたり溶液の白濁化を防ぎ、長期に渡り高い透明度を維持させることができ、肌に塗布した際には優れた清涼感持続性を得ることができる。化粧品として用いた場合、べたつきがなく、肌への滑り感が向上するといった効果も得られる。

本発明の組成物には、（Ｃ）クエン酸金属塩を含有させることができる。クエン酸金属塩における塩の種類は特に限定は無く、好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩である。アルカリ金属塩の中でも、ナトリウム塩が好ましい。好ましくはクエン酸が有する３つのカルボキシル基の１つ又は２つは、塩を形成しない酸のまま存在していてもよいし、３つのカルボキシル基全てが金属塩になっていてもよい。好ましくは、クエン酸金属塩はクエン酸三ナトリウムである。また、１００重量部の「上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、の組成物」に対して、０．０１〜３．０重量部の上記（Ｃ）のクエン酸金属塩が組成物中に含有されていることが好ましい。上記（Ｃ）のクエン酸金属塩が組成物中に含有されていると、水などの溶媒に溶かした際に、長期にわたり溶液の白濁化を防ぎ、長期に渡り高い透明度を維持させることができる。

本発明によれば、上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、が組成物中に含有されてなる。「含有されてなる」とは、上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、とを何らかの手段で混合することによって組成物を得ることを意味する。組成物中では、上記（Ａ）及び（Ｂ）の各化学種は、塩の交換等が生じていてもよい。

上記（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、を含有せしめる具体的な手段は特に限定は無い。例えば、（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を単離としてから、（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と混合してもよいし、（Ａ）のメントール誘導体、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含む溶液又は懸濁液に、（Ｂ）のメントール、そのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を添加してもよい。

以下に実施例を挙げることによって本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれら実施例に限定されるわけではない。

まず、下記化合物を調製した。化合物１：上記一般式（１）（但し、Ｒは水素原子である。）のナトリウム塩
化合物２：上記一般式（１）（但し、Ｒは水素原子である。）のカリウム塩
化合物３：上記一般式（２）（但し、Ｒは水素原子である。）のナトリウム塩
化合物４：上記一般式（２）（但し、Ｒは水素原子である。）のカリウム塩
化合物５：上記一般式（３）（但し、Ｘ及びＹはいずれも水素原子である。）のナトリウム塩
化合物６：上記一般式（３）（但し、Ｘ及びＹはいずれも水素原子である。）のカリウム塩

以下の記載において、特に言及の無い限り、「部」は「重量部」を意味する。
化合物１〜６の製造においては、まず、対応する酸無水物誘導体を製造し、得られた酸無水物誘導体とメントールとを反応させた。必要に応じて、その後に塩を形成させたり、分離作業を行ったりした。詳細は以下のとおりである。

化合物１〜４の製造においては、まず、クエン酸無水物誘導体を製造した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、クエン酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記クエン酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで上記（４Ａ’）の化学式で示されるクエン酸無水物誘導体１６部を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ２．１１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＣＨ_２Ｃ）、２．１６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＭｅ₂）、３．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＣＯＯＨ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ２０．０１（ＯＣＯＭｅ）、３９．２２（ＣＨ_２ＣＯＯ）、４０．２８（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、６１．９９（ＣＯＣＯＭｅ）、１６６．１（ＯＣＯＣＨ_２）、１７０．０（ＯＣＯＣ）、１７２．５（ＯＣＯＭｅ）、１７３．５（ＣＯＯＨ）。

次いで、メントール誘導体を合成した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られたクエン酸無水物誘導体１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するクエン酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素ナトリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００部で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、粉末２９部を得た。この合成は下記反応式にて表現することができる。得られた粉末は、上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ）で表されるナトリウム塩の混合物である。

次に、保護基としてのアセチル基を以下のように脱離させた。
上記化学式（１Ａ）及び（２Ａ）で表されるナトリウム塩の混合物（粉末）と、メタノール３６０部と、炭酸カリウム１２部と、上記粉末２９部とを、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに加え、室温で３時間攪拌した。反応後、減圧加熱してメタノールを留去させた。残りの反応液をろ過して、得られた粉末を酢酸エチル１００部で２回洗浄した。この合成は下記反応式にて表現することができる。得られた粉末は、化合物１及び化合物３の混合物である。

化合物１と３の分離は以下のように行った。
充填剤にＷａｋｏｓｉｌ４０Ｃ１８（和光純薬（株）製）、溶出液にアセトニトリル：水＝５０：５０（ｐＨ３．０）を用いカラムクロマトグラフィーにて上記得られた混合物を分離し、フラクションを回収することで化合物１と３で表されるナトリウム塩をそれぞれ得た。

化合物１：
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ０．７４（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８９及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ₂：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、１．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．４５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−：メントール環のメチレン）、１．７１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−：メントール環のメチレン）、１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣＭｅ₂：メントール環のメチン及びＣＨＣＨＣＭｅ₂）、２．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＯＮａ）、２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ）、４．５０（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ１６．１０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．５６（ＣＨＭｅ₂：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２１．９１，２３．４５及び２６．１８（メントール環のメチレン）、３１．５３（ＣＨＣＨＣＭｅ₂）、３４．２５（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．６９（ＣＨＣＨＣＭｅ₂：メントール環のメチン）、４４．０２及び４５．７０（ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ及びＣＨ_２ＣＯＯＮａ）、７５．００及び７６．７７（ＣＯＨ及びＣＯＯＣＨ）、１７３．０、１７７．８及び１８０．１（３×ＣＯ）。

化合物３：
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ０．７５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．８８及び０．９２（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ₂：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、１．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．４５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−：メントール環のメチレン）、１．７１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂−：メントール環のメチレン）、１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣＭｅ₂：メントール環のメチン及びＣＨＣＨＣＭｅ₂）、２．４７及び２．５０（２×２Ｈ，２×ｍ，２×ＣＨ_２ＣＯＯＮａ）、４．５１（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ１６．０１（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２０．５５（ＣＨＭｅ₂：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２１．８１，２３．２８及び２５．９０（メントール環のメチレン）、３１．３９（ＣＨＣＨＣＭｅ₂）、３４．０３（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．５０（ＣＨＣＨＣＭｅ₂：メントール環のメチン）、４５．１１及び４５．７０（２×ＣＨ_２ＣＯＯＮａ）、７４．０３及び７５．０２（ＣＯＨ及びＣＯＯＣＨ）、１７３．０、１７４．１及び１７７．０（３×ＣＯ）。

メントール誘導体の調製の際に、炭酸水素ナトリウム水溶液に代えて炭酸水素カリウム水溶液を用いることにより、化合物２及び４（カリウム塩）を得た。

化合物５及び６のコハク酸メントールエステルカリウム塩及び同ナトリウム塩の製造においては、まず、コハク酸無水物誘導体を製造した。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、コハク酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記コハク酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、コハク酸無水物（上記一般式（４Ｂ）においてＸ及びＹがいずれも水素原子である化合物。）１６部を得た。

次いで、メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、Ｌ−メントール１６部と、上記で得られたコハク無水物１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するコハク酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素ナトリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、化合物５（ナトリウム塩）の粉末２９部を得た。

上記において、炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに炭酸水素カリウム水溶液を用いることにより、化合物６（カリウム塩）の粉末を得た。

化合物５（コハク酸メントールエステルナトリウム塩）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ_２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ_２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ_２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ_２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２４９℃。ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。

化合物６（コハク酸メントールエステルカリウム塩）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６２（３Ｈ，ｄ，ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、０．７６及び０．７９（２×３Ｈ，２×ｄ，ＣＨＭｅ_２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、０．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ：メントール環のメチンおよびメチレン）、１．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、１．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−：メントール環のメチレン）、２．３９及び２．４５（２×２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯのメチレン）、４．５５（１Ｈ，ｄｔ，ＣＯＯＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ１６．２０（ＣＨＭｅ：メントール環の側鎖Ｍｅ）、２１．０１（ＣＨＭｅ_２：メントール環の側鎖ｉ−Ｐｒ）、２２．３２，２３．９１及び２６．５５（メントール環のメチレン），３１．５７（ＣＨＣＨＣＭｅ_２）、３１．７３及び３２．５９（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯのメチレン）、３４．７８（ＣＨＭｅ：メントール環のメチン）、４０．９９（ＣＨＣＨＣＭｅ_２：メントール環のメチン）、７５．６１（ＣＯＯＣＨ）、１７５．７及び１８０．７（２×ＣＯ）。分解開始温度は、２８９℃。ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。

メントール(化合物７)は市販の試薬を用いた。

上記化合物と、クエン酸三ナトリウム（化合物８）を一部の実施例においては所定の質量比で混合して、実施例、比較例の組成物を調製した。結果を評価結果と合わせて表１〜３に示す。

評価１（マスキング）
上記調製した組成物について、メントールの臭いの抑制効果を下記「メントールの臭いの抑制効果の評点」に基づいて判断した。専門パネル１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、メントールの臭いの抑制効果を評価した。専門パネルによる評価は、評価基準を統一して行った。

（メントールの臭いの抑制効果の評点）
３点：メントールの臭いが非常に強く抑制されている。２点：メントールの臭いが強く抑制されている。１点：メントールの臭いが抑制されている。０点：メントールの臭いが抑制されていない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好）：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良）：評点の平均点が１点未満。
上記各評価の結果を表１〜３に示す。

評価２（溶解性）
上記調製した組成物１質量部を（１）０．３４質量部のＨ_２Ｏ(２)１質量部のＨ_２Ｏ（３）３質量部のＨ_２Ｏにそれぞれ溶かし、温度４０℃に加熱しながら攪拌し、その後常温（２０℃）で４８時間放置して（１）〜（３）の水溶液の透明性を評価した。
（判定基準）
○：透明である。
×：白濁がみられる。
結果を表１〜３に示す。

評価３（清涼感持続性）
上記調製した各水溶液について、肌への塗布後１０時間後における清涼感を下記「肌への清涼感の評点」に基づいて判断した。専門パネル１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、肌への清涼感を評価した。専門パネルによる評価は、評価基準を統一して行った。
（肌への清涼感の評点）
３点：非常に強い清涼感がある。２点：強い清涼感がある。１点：清涼感を感じる。０点：清涼感を感じない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好）：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良）：評点の平均点が１点未満。
上記各評価の結果を表１〜３に示す。

表１の化合物１と化合物２、表２の化合物３と化合物４、表３の化合物５と化合物６、を入れ替えて評価を行った場合にも評価結果に差異は見られなかった。すなわち、メントール誘導体のナトリウム塩とカリウム塩の場合の評価結果に差異は見られなかった。

上記のとおり、実施例の組成物においてはメントールの臭いの抑制効果(マスキング)に優れていた。このことから、本発明の組成物は、メントールにおける各種効果をより効果的に発揮することが把握される。

Claims

（Ａ）下記一般式（１）〜（３）

（但し、Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜６のアシル基であり、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシル基である。）のいずれかで表されるメントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに、
（Ｂ）メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、を含有させてなる組成物。
上記（Ａ）メントール誘導体あるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と、上記（Ｂ）メントールあるいはそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、の質量比が１：９９〜９９．５：０．５である請求項１に記載の組成物
上記組成物に更に（Ｃ）クエン酸金属塩を含有させてなる請求項１又は請求項２に記載の組成物。
上記（Ｃ）のクエン酸金属塩の含有量が０．０１〜３．０質量％である請求項３に記載の組成物。