JPWO2017183716A1 - 生体物質検出用デバイス、生体物質検出用検出装置、イオン電流の測定方法、及び、生体物質の識別方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)サンプルが通過する貫通孔に、サンプルと相互作用する分子を形成しておくことで、サンプルが分子と相互作用しながら貫通孔を通過する、(2)そのため、分子と相互作用するサンプルが貫通孔を通過した場合、サンプルが貫通孔を通過する時間が長くなり、測定するイオン電流の波形が変化する、(3)その結果、測定したイオン電流の波形からサンプルの識別ができること、を新たに見出し、本発明を完成した。
該基板に形成された被検生体物質が通過する貫通孔
該貫通孔に形成され、通過する被検生体物質と相互作用する分子、
該基板の一方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第1チャンバーを形成する第1チャンバー部材、
該基板の他方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第2チャンバーを形成する第2チャンバー部材、
を具備し、被検生体物質が貫通孔を通過する時のイオン電流の波形により被検生体物質を識別することを特徴とする生体物質検出用デバイス。
(2)前記被検生体物質が、細菌、ウイルス、DNA、タンパク質のいずれか一つ以上である、上記(1)に記載の生体物質検出用デバイス。
(3)前記相互作用する分子が、ペプチド、糖鎖又は核酸である、上記(1)又は(2)に記載の生体物質検出用デバイス。
(4)前記相互作用する分子が、配列番号2に示す鞭毛認識ペプチドである、上記(1)〜(3)の何れか一つに記載の生体物質検出用デバイス。
(5)前記相互作用する分子が、配列番号3乃至5から選択される1種のインフルエンザ認識ペプチドである、上記(1)〜(3)の何れか一つに記載の生体物質検出用デバイス。
(6)前記相互作用する分子が、インフルエンザ認識糖鎖(6’−sialylactose)を含む、上記(1)〜(3)の何れか一つに記載の生体物質検出用デバイス。
(7)前記貫通孔に金属層が積層され、前記相互作用する分子が金属層上に形成されている、上記(1)〜(3)の何れか一つに記載の生体物質検出用デバイス。
(8)上記(1)に記載の生体物質検出用デバイス、
前記第1チャンバーに形成された第1電極、
前記第2チャンバーに形成された第2電極、及び、
前記貫通孔をサンプルが通過する時のイオン電流を計測するための電流計、
を含む、
生体物質検出用検出装置。
(9)基板に形成した貫通孔を被検生体物質が通過する時のイオン電流を測定するイオン電流の測定方法であって、
前記貫通孔には被検生体物質と相互作用する分子が形成され、被検生体物質が前記分子と相互作用しながら前記貫通孔を通過することで、イオン電流の波形の差異により、被検生体物質を識別することを特徴とする、
イオン電流の測定方法。
(10)前記被検生体物質が、細菌、ウイルス、DNA、タンパク質のいずれか一つ以上である、上記(9)に記載のイオン電流の測定方法。
(11)前記相互作用する分子が、ペプチド、糖鎖又は核酸である、上記(9)又は(10)に記載のイオン電流の測定方法。
(12)前記相互作用する分子が、配列番号2に示す鞭毛認識ペプチドである、上記(9)〜(11)の何れか一つに記載のイオン電流の測定方法。
(13)前記相互作用する分子が、配列番号3乃至5から選択される1種のインフルエンザ認識ペプチドである、上記(9)〜(11)の何れか一つに記載のイオン電流の測定方法。
(14)前記相互作用する分子が、インフルエンザ認識糖鎖(6’−sialylactose)を含む、上記(9)〜(11)の何れか一つに記載のイオン電流の測定方法。
(15)上記(9)〜(14)に記載のイオン電流の測定方法により測定したイオン電流から、被検生体物質を識別する生体物質の識別方法。
(1)第1チャンバー5及び第2チャンバー6に、電解液を充填する。電解液は、第1電極52及び第2電極62が通電できれば特に制限は無く、TEバッファー、PBSバッファー、HEPESバッファー、KCl水溶液等を用いればよい。このとき、第1チャンバー5内と第2チャンバー6内との間は、貫通孔3を介して液絡が取れている。
(2)サンプルを第1チャンバー5に添加する。
(3)電源54により、第1電極52及び第2電極62に通電する。この通電により発生するイオン電流の値を電流計7で経時的に測定する。なお、細菌等のサンプルは表面電化を有する。したがって、第1電極52及び第2電極62に通電すると、通常の拡散に加え、第1チャンバー5に添加したサンプルは電気泳動により基板2に形成した貫通孔3を通過し、第2チャンバー6に移動するが、必要に応じて、サンプルが分散している溶液にポンプ等で圧力を加え、水流によってサンプルが貫通孔3を通過するようにしてもよい。
<実施例1>
まず、両表面に50nmの窒化シリコン膜を持つ面方位(100)のシリコンウエハー(E&M CO.,LTD)を29mm四方に切った。基板の一方の面に約500μm四方の領域の孔が形成されているエッチング防止用のメタルマスクをかぶせ、RIE装置(RIE−10NR、SAMCO CO.,Ltd)によって、孔が形成されている500μm四方の領域のみ窒化シリコン膜を除去し、シリコン表面をむき出しにした。その後、むき出しにした部分のシリコンのみを選択的に水酸化カリウム水溶液(和光純薬株式会社)によって、約3時間かけて125℃のホットプレート(Hot plate NINOS ND−1、As One CO.,Ltd)上でウェットエッチングを行った。この操作により、基板の他方の面の窒化シリコン膜に到達するまでシリコンをエッチングした。窒化シリコン膜に到達したシリコンの孔は約150μm四方であった。
(1)大腸菌表面の糖鎖と相互作用するペプチドを設計した。設計したペプチドのアミノ酸配列を以下に示す。
GRHIFWRRGGGC(配列番号1)
(2)設計したアミノ酸配列のペプチドを定法により合成し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に1mMとなるように溶解し、ペプチド溶液を作製した。
(3)デバイス1の貫通孔3に、上記(2)で作製したペプチド溶液を滴下し、2時間室温で静置した。
(4)ペプチド溶液をPBSで数回リンスした。以上の手順によりデバイス1を作製した。
<実施例2>
次に、実施例1で作製したデバイス1の基板2の上下に、電極、電解液及びサンプル投入用の孔を設けたポリジメチルシロキサン(PDMS)製のポリマーブロック(TORAY社製)を液密に貼り付け、第1チャンバー5及び第2チャンバー6を作製した。第1チャンバー5及び第2チャンバー6の容量は、各々約10μlであった。第1電極52及び第2電極62には銀塩化銀電極を用い、ポリマーブロックに設けた孔から第1チャンバー5及び第2チャンバー6に挿入した。電源54として電池駆動のバイアス電源(アクシスネット)を用い、リードを介して第1電極52に接続した。電流計7には、電流アンプと1MHzの高時間分解能を持つデジタイザ(NI5922, National Instruments)を用いてデータの取得を行い、取得したデータは、RAIDドライブHDD(HDD−8263、National Instruments Co.)に格納した。
実施例1で作製したデバイスに、金蒸着とペプチドの結合を行わなかった以外は、実施例2と同様の手順で検出装置を作製した。
次に、作製した検出装置1−1を用いて、サンプルが貫通孔3を通過する際のイオン電流を測定した。サンプルの調整と測定方法は以下のとおりである。
(1)サンプルの調整
サンプルには、大腸菌(JM109;タカラバイオ株式会社)及び枯草菌(25975;ATCC)を用いた。枯草菌の大きさは、0.7−0.8×3.0μm、大腸菌の大きさは0.5×1.0〜3.0μmで、ほぼ同じ大きさである。サンプルは定法により培養した。培養液を遠心分離で沈降し、遠心沈降物を2.5%のLB培地(LB Broth miller,SIGMA−ALDRICH,Co.LLC.)で洗浄した後、再度遠心分離により沈降した。遠心沈降物を5×107 cells/mLとなるようにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈して、大腸菌懸濁液を作製した。
(2)イオン電流の測定
実施例2及び比較例1で作製した検出装置1−1の第2チャンバー6に、電解液(PBSバッファー:和光純薬社製)を充填した。次に、上記(1)で調整したサンプルをPBSバッファーによって100倍に希釈した10μlの溶液を第1チャンバー5に加え、第1電極52及び第2電極62に50mVの電圧を印加し、イオン電流Iionを測定した。
サンプルとして大腸菌を用い、実施例2で作製した検出装置1−1を用いてイオン電流の測定を行った。
実施例2で作製した検出装置1−1に代え、比較例1で作製した検出装置1−1を用いた以外は、実施例3と同様にイオン電流の測定を行った。
貫通孔3の直径を約3μmとした以外は、実施例3と同様の手順で大腸菌及び枯草菌のイオン電流の測定を行った。図9(A)は、実施例4で測定した結果のグラフである。
貫通孔3の直径を約3μmとした以外は、比較例2と同様の手順で大腸菌及び枯草菌のイオン電流の測定を行った。図9(B)は、比較例3で測定した結果のグラフである。
<実施例5>
貫通孔3の直径を約300nmとし、分子4として大腸菌の鞭毛と相互作用するように設計したペプチドを用いた以外は、実施例1と同様の手順でデバイス1を作製し、次いで、実施例2と同様の手順で検出装置1−1を作製した。設計したペプチドのアミノ酸配列を以下に示す。
FLLRVPHLGGGC(配列番号2)
配列番号2に示すペプチドを貫通孔に形成しなかった以外は、実施例5と同様の手順で、デバイス、及び検出装置を作製した。
次に、実施例5及び比較例4で作製した検出装置を用い、サンプルとして、鞭毛がある大腸菌[Escherichia coli,BW25113(National BioResource Project,KEIO collection)]、及び、鞭毛を構成する主要タンパク質であるFliCを欠損させることで鞭毛をなくした大腸菌[Escherichia coli,ΔfliC(National BioResource Project, KEIO collection)]を用いた以外は、上記〔イオン電流の測定及び識別〕と同様の手順で、サンプルを調製し、イオン電流の測定を行った。なお、大腸菌の大きさは、鞭毛の有無を除いて、ほぼ同じであった。
<実施例7>
配列番号2に代え、インフルエンザウイルスを認識するように設計した以下の3種類のペプチドをそれぞれ用いた以外は、実施例5と同様の手順で、デバイス1及び検出装置1−1を作製した。
ASHRVGSTYIAGGGC(配列番号3)
ASHRVGSTYIGGGC(配列番号4)
RVGSTYGGGC(配列番号5)
次に、実施例7及び比較例4で作製した検出装置を用い、サンプルとして、A型のインフルエンザウイルス[Influenza A virus(H1N1),A/PR/8/34(American Type Culture Collection,VR−95)]及びB型のインフルエンザウイルス[Influenza B virus,B/Lee/40(American Type Culture Collection,VR−1535)]を用い、以下に記載する手順でサンプルを調製した以外は、実施例6と同様の手順でイオン電流の測定を行った。
ウイルスは、ふ化鶏卵内培養法の定法にて培養した。すなわち、ふらん器にて37℃、湿度60%以上で転卵しながら培養した10〜11日卵を検卵後、漿尿膜内にインフルエンザウイルスを接種し、さらに3日間培養した。気室から卵殻膜を破って吸引し漿尿液を採取した。
<実施例9>
配列番号2のペプチドに代え、インフルエンザウイルスを認識する下記の糖鎖(6’−シアリルラクトース;東京化成社製)を、以下の結合方法により貫通孔に結合した以外は、実施例5と同様の手順で、デバイス1及び検出装置1−1を作製した。
<結合方法>
オキシルアミノ基を有するウンデカンジスルフィド(H2N−O−(CH2)11−S−S−(CH2)11−OH、H2N−O−(CH2)11−S−S−(CH2)11−NH2)(0.1mmol/L)をParkらの文献(Langmuir,2008,Vol.24,6201−6207)を参考に合成を行った。得られた中間層形成材料をエタノールに溶解させ、自己組織化単分子膜(SAM)形成用溶液を調製した。金の層を有する貫通孔をSAM形成用溶液に浸し、1時間置くことにより糖を固定化するためのSAMを形成した。糖はpH5.3の酢酸溶液中で0.1mmol/Lの濃度で調製し、15分間貫通孔を浸すことで糖の固定化を行った。
次に、実施例9及び比較例4で作製した検出装置を用い、サンプルとして無害化したインフルエンザウイルスを用い、実施例6と同様の手順でイオン電流の測定を行った。なお、無害化したインフルエンザウイルスは、以下に記載する手順で調整した。
<無害化ウイルス調製方法>
検体溶液の原液として、0.05%パラホルムアルデヒド溶液により、無害化されたA型インフルエンザウイルスH1N1(HA価256)を含む溶液を調製した。
また、本発明は、以下のサンプル検出用デバイス、サンプル検出装置、イオン電流の検出方法及びサンプルの識別方法の実施形態を採ることもできる。また、上記に例示した実施形態と適宜組み合わせてもよい。
(1)基板、
該基板に形成されたサンプルが通過する貫通孔、
該貫通孔に形成され、通過するサンプルと相互作用する分子、
を含む、サンプル検出用デバイス。
(2)前記相互作用する分子が、ペプチド又は核酸である、
上記(1)に記載のサンプル検出用デバイス。
(3)前記貫通孔に金属層が積層され、前記相互作用する分子が金属層上に形成されている、
上記(1)又は(2)に記載のサンプル検出用デバイス。
(4)前記基板の一方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第1チャンバーを形成する第1チャンバー部材、
前記基板の他方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第2チャンバーを形成する第2チャンバー部材、
を含む、上記(1)〜(3)の何れか一に記載のサンプル検出用デバイス。
(5)上記(4)に記載のサンプル検出用デバイス、
前記第1チャンバーに形成された第1電極、
前記第2チャンバーに形成された第2電極、及び、
前記貫通孔をサンプルが通過する時のイオン電流を計測するための電流計、
を含む、
サンプル検出装置。
(6)基板に形成した貫通孔をサンプルが通過する時のイオン電流を測定するイオン電流の測定方法であって、
前記貫通孔にはサンプルと相互作用する分子が形成され、サンプルが前記分子と相互作用しながら前記貫通孔を通過することで、サンプルが前記貫通孔を通過する時間を長くした、
イオン電流の測定方法。
(7)前記相互作用する分子が、ペプチド又は核酸である、
上記(6)に記載のイオン電流の測定方法。
(8)上記(6)又は(7)に記載のイオン電流の測定方法により測定したイオン電流から、サンプルを識別するサンプルの識別方法。
Claims (15)
- 基板、
該基板に形成された被検生体物質が通過する貫通孔
該貫通孔に形成され、通過する被検生体物質と相互作用する分子、
該基板の一方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第1チャンバーを形成する第1チャンバー部材、
該基板の他方の面側の少なくとも貫通孔を含む面とで電解液を充填する第2チャンバーを形成する第2チャンバー部材、
を具備し、被検生体物質が貫通孔を通過する時のイオン電流の波形により被検生体物質を識別することを特徴とする生体物質検出用デバイス。 - 前記被検生体物質が、細菌、ウイルス、DNA、タンパク質のいずれか一つ以上である、請求項1に記載の生体物質検出用デバイス。
- 前記相互作用する分子が、ペプチド、糖鎖又は核酸である、請求項1又は2に記載の生体物質検出用デバイス。
- 前記相互作用する分子が、配列番号2に示す鞭毛認識ペプチドである、請求項1〜3の何れか一項に記載の生体物質検出用デバイス。
- 前記相互作用する分子が、配列番号3乃至5から選択される1種のインフルエンザ認識ペプチドである、請求項1〜3の何れか一項に記載の生体物質検出用デバイス。
- 前記相互作用する分子が、インフルエンザ認識糖鎖(6’−sialylactose)を含む、請求項1〜3の何れか一項に記載の生体物質検出用デバイス。
- 前記貫通孔に金属層が積層され、前記相互作用する分子が金属層上に形成されている、請求項1〜3の何れか一項に記載の生体物質検出用デバイス。
- 請求項1に記載の生体物質検出用デバイス、
前記第1チャンバーに形成された第1電極、
前記第2チャンバーに形成された第2電極、及び、
前記貫通孔をサンプルが通過する時のイオン電流を計測するための電流計、
を含む、
生体物質検出用検出装置。 - 基板に形成した貫通孔を被検生体物質が通過する時のイオン電流を測定するイオン電流の測定方法であって、
前記貫通孔には被検生体物質と相互作用する分子が形成され、被検生体物質が前記分子と相互作用しながら前記貫通孔を通過することで、イオン電流の波形の差異により、被検生体物質を識別することを特徴とする、
イオン電流の測定方法。 - 前記被検生体物質が、細菌、ウイルス、DNA、タンパク質のいずれか一つ以上である、請求項9に記載のイオン電流の測定方法。
- 前記相互作用する分子が、ペプチド、糖鎖又は核酸である、請求項9又は10に記載のイオン電流の測定方法。
- 前記相互作用する分子が、配列番号2に示す鞭毛認識ペプチドである、請求項9〜11の何れか一項に記載のイオン電流の測定方法。
- 前記相互作用する分子が、配列番号3乃至5から選択される1種のインフルエンザ認識ペプチドである、請求項9〜11の何れか一項に記載のイオン電流の測定方法。
- 前記相互作用する分子が、インフルエンザ認識糖鎖(6’−sialylactose)を含む、請求項9〜11の何れか一項に記載のイオン電流の測定方法。
- 請求項9〜14に記載のイオン電流の測定方法により測定したイオン電流から、被検生体物質を識別する生体物質の識別方法。
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