JPWO2016152273A1 - バイオフィルム形成抑制剤 - Google Patents
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[1]モノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルを有効成分として含むことを特徴とするバイオフィルム形成抑制剤。
[2]上記[1]に記載のバイオフィルム形成抑制剤を含有することを特徴とするバイオフィルム形成を抑制する口腔用組成物。
[3]モノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルを用いることを特徴とするバイオフィルム形成を抑制する方法。
[4]微生物とモノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルとを接触させることを特徴とするバイオフィルム形成を抑制する方法。
[5]バイオフィルム形成を抑制するために使用するモノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステル。
バイオフィルム形成抑制剤を含有するバイオフィルム形成を抑制する食品も本発明の形態の1つである。バイオフィルム形成を抑制する食品としては、本発明のバイオフィルム形成抑制剤であるモノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルを含有する、例えば、トローチ剤、チューインガム、フィルム状食品等が挙げられる。これらはデンチャープラークの堆積等を防止することができる。
この他、バイオフィルム形成抑制剤を含有するバイオフィルム形成を抑制する化粧品、医薬部外品、医薬品等も本発明の形態に包含される。
[本発明品]
本発明品として、下記に示す本発明品1、2、3及び4を用いた。
本発明品1:モノグリセリンジカプリル酸エステル(商品名:サンファットGDC−S;太陽化学社製)
本発明品2:ジグリセリンジカプリル酸エステル(下記方法で作製したもの)
本発明品3:ジグリセリンジカプリル酸エステル(下記方法で作製したもの)
本発明品4:本発明品1及び2の混合品(本発明品1及び2を質量比1:1で混合したもの)
[参考例品]
参考例品として、下記に示す参考例品1及び2を用いた。
参考例品1:モノグリセリンジラウリン酸エステル(商品名:α,α'-ジラウリン(試薬);東京化成工業社製 純度96%以上)
参考例品2:ケトコナゾール(商品名:Ketoconazole;LKT Laboratories社製)
先ず、攪拌機、温度計、ガス吹込管及び水分離器を取り付けた反応釜にグリセリン20kgを仕込み、触媒として水酸化ナトリウム20w/v%水溶液100mLを加え、窒素ガス気流中250℃で4時間グリセリン縮合反応を行った。得られた反応生成物を約90℃まで冷却し、リン酸約20gを添加して中和した後ろ過し、ろ液を160℃、250Paの条件下で減圧蒸留してグリセリンを除き、続いて200℃、20Paの高真空条件下で真空蒸留してグリセリン3%、ジグリセリン92%、トリグリセリン5%を含む留分(ジグリセリン混合物)約3.0kgを得た。次に、留分に対して1質量%の活性炭を加え、減圧下にて脱色処理した後ろ過した。得られたジグリセリンは、水酸基価が約1359、平均重合度が約2.0であり、ジグリセリンの含有量は98質量%であった。
次に、撹拌機、温度計、ガス吹込管及び水分離器を取り付けた500mLの四つ口フラスコに、上記方法で得たジグリセリン176.6g(約1.06モル)及びカプリル酸(商品名:NAA−82;日油社製)123.4g(約0.86モル)を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム10w/v%水溶液1.5mLを加え、常圧下、窒素ガス気流中、200℃で1時間エステル化反応した後、更に温度を230℃に上げ、酸価1.0以下となるまで約2時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を冷却して本発明品2約270gを得た。
上記方法で得られた本発明品2(100g)にヘキサン100gを加え、分液ロートにて混和した。その後、20質量%含水メタノール50gを加えて混和し、下相(水相)を分取して水相部1を得た。次いで、残った上相に20質量%含水メタノール50gを加えて混和し、下相を分取して水相部2を得た。この作業を更に5回繰り返し、水相部3〜7を得、水相部4〜7を1つにまとめた。得られた水相部4〜7(合計230g)にヘキサン70gを加えて混和し、分取した下相からロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧留去し、本発明品3を約14g得た。
HPLCを用いてエステル組成分析を行い、定量は絶対検量線法により行った。即ち、データ処理装置によってクロマトグラム上に記録された被検試料の各形態のエステル体に相当するピーク面積を測定し、順相系カラムクロマトグラフィーにより精製したモノグリセリンモノステアリン酸エステル、ジグリセリンモノステアリン酸エステル、又はトリグリセリンモノステアリン酸エステルを標準試料として作成した検量線から、被検試料の各形態のエステル含量を求めた。HPLC分析条件を以下に示した。
装置 島津高速液体クロマトグラフ
ポンプ(型式:LC−10A;島津製作所社製)
カラムオーブン(型式:CTO−10A;島津製作所社製)
データ処理装置(型式:C−R7A;島津製作所社製)
カラム GPCカラム(型式:SHODEX KF−802;昭和電工社製)
2本連結
移動相 THF
流量 1.0mL/min
検出器 RI検出器(型式:RID−6A;島津製作所社製)
カラム温度 40℃
検液注入量 15μL(in THF)
本発明品1、2、3、4、参考例品1、2のそれぞれを用いて、供試菌(カンジダ・アルビカンス NBRC 1594株)に由来するバイオフィルムの形成抑制効果の評価を行った。
121℃、15分間オートクレーブ滅菌したポテトデキストロース寒天培地(DIFCO社製)を滅菌済みシャーレにて加えて固化し、寒天平板を作製した。凍結保存品の供試菌をこの寒天平板に塗抹して、30℃にて2日間培養した。2%グルコース含有酵母ニトロゲンベース(DIFCO社製)を10倍希釈し、121℃、15分間オートクレーブ滅菌した培地20mlをバッフル付き三角フラスコに分注し、上記寒天培地で培養した供試菌を一白金耳取り植菌した。その後、30℃、150rpmにて24時間攪拌培養し、前培養液とした。次いで、遠心分離(4700rpm、10分、20℃)をおこない集菌した。集菌した菌を生理食塩水20mlを用いて洗浄し、再び遠心分離(4700rpm、10分、20℃)をおこない集菌した。集菌した菌をサブローブドウ糖培地(ペプトン1.0質量%、ブドウ糖4.0質量%を含み、1規定の塩酸を用いてpH5.7に調整した液体培地。以下、「SG培地」という。)10mlに加え、再懸濁した。この再懸濁液をSG培地で20倍希釈したものを供試菌液として用いた。供試菌液中の菌数は、3.2×106個/mlであった。
本発明品1、2、3、4、参考例品1、2を被験試料とし、各被験試料をジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解して被験試料液とし、該被験試料液2μL、供試菌液198μLを、96穴マイクロプレート(商品名:TCプレート96well(Cell+);ザルスタット社製)の各ウェル(穴)に加えた。なお、被験試料液中の被験試料濃度は、供試菌液と加えた際の濃度、即ち各ウェル中の被験試料の濃度がそれぞれ5ppm、25ppm、50ppm、100ppmとなるように調製した。その後、被験試料液及び供試菌液を加えた96穴マイクロプレートを30℃、2日間の静置培養を行って各ウェル中にバイオフィルムを形成した。
また、コントロール(被験試料無添加)として、被験試料液2μLと供試菌液198μLをウェルに加えるのに替えて、被験試料を用いずにDMSO2μLと供試菌液198μLをウェルに加える以外は同様の操作を行って各ウェル中にバイオフィルムを形成した。
静置培養終了後、各ウェルの被験試料液及び培養液等の液部を除去し、各ウェルの付着物(菌体、分泌物及び沈着物等)をバイオフィルムとし、各ウェルに0.01質量%のクリスタルバイオレット水溶液(商品名:Becton;Dickinson and Company社製)50μLを添加し、バイオフィルムを染色した。次いで、各ウェルから添加したクリスタルバイオレット液を除き、200μLの蒸留水で2回洗浄後、エタノール200μLを加えて各ウェルからバイオフィルムを染色していたクリスタルバイオレットを溶出させることにより、マイクロプレートに固着したバイオフィルムを定量した。定量方法としては、マイクロプレートリーダー(型式:SH−9000Lab;CORONA ELECTRIC社製)を用いて、各ウェルの600nmにおける吸光度(O.D.600)を測定した。
コントロールのウェルに形成したバイオフィルムの600nmにおける吸光度を基準吸光度とし、その数値の時にバイオフィルム形成率100%とした。それぞれの被験試料の吸光度と基準吸光度と対比してバイオフィルム形成率を計算し、各被験試料のバイオフィルム形成率を縦軸、被試験試料の濃度を横軸とした対数近似曲線グラフを作成した。
上記対数近似曲線のグラフを用い、各ウェルの吸光度が、基準吸光度の50%に相当するバイオフィルム形成率、すなわちバイオフィルム形成率50%となる各試被験試料の濃度(以下、「50%阻害濃度」という。)を算出した。
被験試料のバイオフィルム形成抑制効果の判定は、各被検試料について算出された50%阻害濃度を参考例品2(ケトコナゾール:陽性対照とする)の50%阻害濃度と比較し、被験試料の50%阻害濃度が20ppm以下の場合にバイオフィルム形成の抑制に優れているとし、被験試料の50%阻害濃度が20ppmを超える場合にバイオフィルム形成の抑制に劣ると判定した。得られた結果を表2に示す。
121℃、15分間オートクレーブ滅菌したBrain Heart Infusion寒天培地(DIFCO社製)10mlを50℃まで冷却した。そこに、それぞれの被験試料をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験試料液を100μLを添加し、撹拌して均一になるように混合した後に滅菌済みシャーレに加えて平板培地を作製した。なお、該平板培地中の各被験試料の濃度は、10ppm、100ppm、300ppm、1000ppmとなるようにした。次いで凍結保存品の供試菌(カンジダ・アルビカンス(NBRC 1594株))を各平板培地に一白金耳塗抹して、30℃にて1日間培養した。
培養終了後の各平板培地上の菌増殖状況を目視にて確認した。平板培地上に塗抹線に沿って発育が認められなかったものは、その被験試料の濃度で静菌性があると判断した。結果を表3に示す。
一方、参考例品1、2は、バイオフィルム形成抑制効果の評価が、いずれも50%阻害濃度が20ppmを超えるものでありバイオフィルム形成抑制効果に劣っていた。また、静菌性の評価は、参考例品1は、1000ppm添加区でも菌の発育がみられ、静菌効果を有していなかった。即ち、参考例品1は、菌を殺菌することがなかった。参考例品2は、100ppm添加区で菌の生育が認められず、静菌性を有していた。
下記表4の配合により、各成分を均一に混合し水を加えて混練りした後、乾燥させて単発式打錠機にて本発明品1を含有するタブレットを製造した。
下記表5の配合により、各成分を均一に混合し水を加えて混練りした後プラスチックフィルムに展延し乾燥させ、本発明品1を含有するフィルム状食品を製造した。
Claims (3)
- モノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルを有効成分として含むことを特徴とするバイオフィルム形成抑制剤。
- 請求項1に記載のバイオフィルム形成抑制剤を含有することを特徴とするバイオフィルム形成を抑制する口腔用組成物。
- モノグリセリンジカプリル酸エステル及び/又はジグリセリンジカプリル酸エステルを用いることを特徴とするバイオフィルム形成を抑制する方法。
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