JPWO2015170757A1 - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの実施形態においては、上記フェニルボロン酸基のフェニル環の少なくとも1つの水素は、生理的pH付近にpKaを有するように置換されている。
1つの実施形態においては、上記フェニルボロン酸結合部位はcis−ジオール構造を含む。
1つの実施形態においては、上記薬物は核酸である。1つの実施形態においては、上記核酸はpDNAまたはmRNAである。
本発明の実施形態による医薬組成物は、親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有するポリマーユニットαと、親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有するポリマーユニットβと、薬物とを含む。ポリマーユニットαおよびβは、カチオン性ポリマー鎖セグメントが内側となり親水性ポリマー鎖セグメントが外側となるようにして放射状に配列してミセルを形成し、当該ミセルに薬物が内包されている。ポリマーユニットαのカチオン性ポリマー鎖セグメントは側鎖にフェニルボロン酸基を有し、ポリマーユニットβのカチオン性ポリマー鎖セグメントは側鎖にフェニルボロン酸結合部位を有し、該ミセル内部において当該フェニルボロン酸基とフェニルボロン酸結合部位とは、酸性環境下あるいは競合的に結合可能な物質の存在下で崩壊し得る架橋構造を形成している。以下、医薬組成物の詳細について説明する。
ポリマーユニットαは、親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有する。
親水性ポリマー鎖セグメントは、任意の適切な親水性ポリマーによって構成され得る。該親水性ポリマーとしては、例えば、ポリ(エチレングリコール)、ポリサッカライド、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(メタクリル酸エステル)、ポリ(アクリル酸エステル)、ポリアミノ酸、ポリ(リンゴ酸)、またはこれらの誘導体が挙げられる。ポリサッカライドの具体例としては、デンプン、デキストラン、フルクタン、ガラクタン等が挙げられる。これらの中でも、ポリ(エチレングリコール)は、末端に種々の官能基を有する末端反応性ポリエチレングリコールが市販されており、また、種々の分子量のものが市販されており、容易に入手できることから、好ましく用いられ得る。
カチオン性ポリマー鎖セグメントは、任意の適切なカチオン性ポリマーによって構成され得る。カチオン性ポリマーの代表例としては、ポリアミノ酸が挙げられる。カチオン性ポリマー鎖セグメントは、側鎖にフェニルボロン酸(PBA)基を含む。1つの実施形態においては、PBA基は、血液に代表される生体環境(pH7.5未満)に適合させる観点から、生理的pH付近にpKaを有するように、PBA基を構成するフェニル環の少なくとも1つの水素が任意の置換基によって置換されている。上記置換PBA基のpKaは8未満であることが好ましく、7.5未満であることがより好ましい。置換PBA基のpKaがこのような範囲であれば、後述するポリマーユニットβのフェニルボロン酸(PBA)結合部位との間で所望のpH範囲で崩壊し得る架橋構造を容易に形成することができる。例えば、置換PBA基のpKaを制御することにより、pHが約7の細胞外では構造を維持しpHが5〜6の細胞内後期エンドソーム内では容易に崩壊する架橋構造を形成することができる。置換される水素の数は、1、2、3、または4であり、水素が1つのみ置換されるときの置換基およびB(OH)2の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでもよい。置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。なかでも、ブロックコポリマーの親水性を高める観点及びpKaを7.5未満にする観点から、置換PBA基は、下記の式(I)で示されるフッ素化フェニルボロン酸基(以下、「FPBA基」と称する場合がある)であることが好ましい。上記置換PBA基のpKaは、単量体として合成した置換PBA基含有アミノ酸から特定するものとする。上記置換PBA基のpKaの下限値は特に制限されないが、例えば2、また例えば3、であってよい。
−NH−(CH2)p1−〔NH−(CH2)q1−〕r1NH2 (i);
−NH−(CH2)p2−N〔−(CH2)q2−NH2〕2 (ii);
−NH−(CH2)p3−N{〔−(CH2)q3−NH2〕〔−(CH2)q4−NH−〕r2H} (iii);および
−NH−(CH2)p4−N{−(CH2)q5−N〔−(CH2)q6−NH2〕2}2 (iv)
(式(i)〜(iv)において、p1〜p4、q1〜q6、およびr1〜r2は、それぞれ相互に独立して、1〜5の整数である。)
ポリマーユニットαを構成し得るブロックコポリマーの具体例を式(1)または(2)に示す。当該式(1)または(2)のブロックコポリマーにおいては、置換PBA基は、カチオン性アミノ酸残基の側鎖に導入される。代表的には、置換PBA基は、式(1)または(2)のブロックコポリマーのQ1部分、あるいは、R6aおよび/またはR6b部分と反応することにより導入され得る。
R1の基は、水素原子あるいは未置換もしくは置換された炭素数1〜12の直鎖または分枝状のアルキル基であり、
R2の基は、水素原子、炭素数1〜12の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキル基あるいは炭素数1〜24の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキルカルボニル基であり、
R3の基は、ヒドロキシル基、炭素数1〜12の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキルオキシ基、炭素数2〜12の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルケニルオキシ基、炭素数2〜12の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキニルオキシ基あるいは炭素数1〜12の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキル置換イミノ基であり、
R4a、R4b、R5aおよびR5bの基は、相互に独立して、メチレン基またはエチレン基であり、
R6aおよびR6bの基は、相互に独立して、上記(i)〜(iv)の基から選択される基であり、
R6cおよびR6dの基は、相互に独立して、上記(i)〜(iv)の基から選択される基のアミノ基に炭素数6〜27の飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基、炭素数6〜27の芳香族炭化水素基あるいはステリル基が導入された基であり、
R7aおよびR7bの基は、相互に独立して、−O−または−NH−であり、
R8aおよびR8bの基は、相互に独立して、炭素数6〜27の飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基、炭素数6〜27の芳香族炭化水素基あるいはステリル基であり、
Q1の基は、−NH2、−NHC(=NH)NH2、または以下の式(II)で表される基であり、
Pの基は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニンまたはトリプトファンの側鎖であり、
L1およびL3は、相互に独立して、−S−S−または原子価結合であり、
L2は、−NH−、−O−、−O(CH2)p1−NH−、または−L2a−(CH2)q1−L2b−であり、ここで、p1およびq1は、相互に独立して、1〜5の整数であり、L2aはOCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONHまたはCOOであり、L2bはNHまたはOであり、
L4は、−OCO−(CH2)p2−CO−、−NHCO−(CH2)p3−CO−、または−L4a−(CH2)q2−CO−であり、ここで、p2、p3、およびq2は、相互に独立して、1〜5の整数であり、L4aは、OCONH、−CH2NHCO−、NHCOO、NHCONH、CONHまたはCOOであり、
kは、30〜20,000の整数であり、
sは、1〜6の整数であり、
mは、0〜300の整数であり、
nは、0〜mの整数であり、
aは、0〜300の整数であり、
bは、0〜aの整数であり、
vは、0〜300の整数であり、
cは、0〜300の整数であり、
xは、0〜300の整数であり
yは、0〜xの整数であり
zは、0〜300の整数であり、
ただし、mが0のときzは2以上の整数であり;
zが0のときmは1以上の整数であり;
z個のQ1の基に含有される1級アミノ基および2級アミノ基の総数と(m−n)個のR6aの基とn個のR6bの基とに含有される1級アミノ基および2級アミノ基の総数との合計をwとしたとき、1以上w未満の当該アミノ基の水素原子が置換PBA基(例えば、上記式(I)で示されるFPBA基)を有する有機基(例えば、アシル基)で置換されている。)
1つの実施形態においては、ポリマーユニットαは、任意の適切な合成方法によって作製され得る。1つの実施形態におけるポリマーユニットαの合成方法の一例は次の通りである。すなわち、R1を付与できる開始剤を用いてアニオンリビング重合を行うことによりポリエチレングリコール鎖を形成すること、当該ポリエチレングリコール鎖の成長末端側にアミノ基を導入すること;当該アミノ末端からNCA−Lys(TFA)等の保護されたアミノ酸誘導体を重合させてポリアミノ酸鎖セグメントを形成すること;当該ポリアミノ酸の側鎖を脱保護してアミノ基を露出させること;および、当該露出したアミノ基とフッ素化カルボキシフェニルボロン酸のカルボキシル基とを反応させて、アミド結合により所望の数のFPBA基を当該側鎖に導入することによって作製され得る。
ポリマーユニットβは、ポリマーユニットαと同様に、親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有する。親水性ポリマー鎖セグメントは、ポリマーユニットαに関して上記B−1項で説明したとおりである。以下、ポリマーユニットβのカチオン性ポリマー鎖セグメントについて、ポリマーユニットβにおいて特徴的な部分のみを説明する。それ以外の部分については、ポリマーユニットαに関して上記B−2項で説明したとおりである。
D−1.ポリマーミセル
上記のとおり、本発明の実施形態による医薬組成物は、上記ポリマーユニットαおよびβが、カチオン性ポリマー鎖セグメントが内側となり親水性ポリマー鎖セグメントが外側となるようにして放射状に配列し、ポリマーミセルを形成している。ポリマーミセルの平均粒径は、好ましくは20nm〜200nmであり、より好ましくは30nm〜150nmであり、さらに好ましくは30nm〜120nmである。
ポリマーミセルにおいては、ポリマーユニットαのフェニルボロン酸基とポリマーユニットβのPBA結合部位とが、下記のような架橋構造を形成している。なお、下記のイメージは、架橋構造とともにポリマーミセルに内包された薬物も模式的に示している。
薬物としては、ポリマーミセルに内包され得る限り任意の適切な薬物が用いられ得る。上記のようなポリマーミセルに好適に内包され得る薬物としては、核酸が挙げられる。好ましい核酸は長鎖(すなわち、高分子量の)核酸であり、より好ましくはmRNAおよびpDNAである。mRNAは3’末端におけるPBA基との結合が困難であり、結果としてポリマーユニットαへの結合が困難であるので、上記のようなポリマーミセルの架橋構造による内包および保持が非常に有用である。pDNAはPBA基との結合が実質的に不可能であるので、mRNAと同様に上記のようなポリマーミセルの架橋構造による内包および保持が非常に有用である。なお、上記のような核酸に含有されるヌクレオチドは天然型であっても、化学修飾された非天然型のものであってもよく、またアミノ基、チオール基、蛍光化合物などの分子が付加されたものであってもよい。
(1−i)PEG−PBLAの合成
PEG−PBLA(ポリ(β−ベンジル−L−アスパラギン酸エステル))を以下のスキームで合成した。
次に、PEG−PBLAとジエチレントリアミン(DET)とのエステルアミド交換反応により、PEG−PAsp(DET)を合成した。合成スキームは以下のとおりである。
次に、トリアジン系縮合剤DMT−MMを用いた脱水縮合反応により、PEG−PAsp(DET)の側鎖にPBA基(本製造例ではFPBA基)を導入した。反応スキームは以下のとおりである。
(2−i)PEG−PAsp(DET)の合成
製造例1と同様にしてPEG−PAsp(DET)を合成した。
グルコノラクトンをγ-アミノ酪酸と反応させて開環し、グルコン酸誘導体(ポリオール)を合成した。合成スキームは以下のとおりである。
次に、トリアジン系縮合剤DMT−MMを用いたPEG−PAsp(DET)とグルコン酸誘導体との脱水縮合反応により、PEG−PAsp(DET)の側鎖にポリオール構造を導入した。反応スキームは以下のとおりである。
上記の製造例1A〜1Fで得られたポリマーユニットαと上記の製造例2A〜2Dで得られたポリマーユニットβとを組み合わせで用いてポリマーミセル溶液を調製した。具体的には、以下の手順でポリマーミセル溶液を調製した。ポリマーユニットαおよびポリマーユニットβをそれぞれ、10mMのHEPES溶液(pH7.4)に1mg/mlとなるように溶解させた。これらの溶液をN/P比に応じて濃度を調整し、ポリマーユニットαの溶液5μlとポリマーユニットβの溶液5μlとを混合した後、50μg/ml(1OD)のpDNAを20μl加えてpDNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。なお、以下の評価において、血中滞留評価においてのみpDNAとしてpCAG−Luc2を用い、それ以外はpDNAとしてpCAG−Lucを用いてpDNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。具体的には、pCAG−Lucは、pCAGGSベクター(Niwa et al., Gene 108, 193-200, 1991)のCAG promoter下流にLucifarase遺伝子(配列番号:1)を組み込んで得られる発現ベクターを意味する。pCAG−Luc2は、pCAGGSベクター(Niwa et al., Gene 108, 193-200, 1991)のCAG promoter下流にLucifarase遺伝子(配列番号:3)を組み込んで得られる発現ベクターを意味する。
製造例1において合成されたポリマーユニットα(50%)およびPEG−PAsp(DET)(50%)を用いたこと以外は実施例と同様にして、pDNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。
製造例2において合成されたポリマーユニットβ(50%)および製造例1において合成されたPEG−PAsp(DET)(50%)を用いたこと以外は実施例と同様にして、pDNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。
製造例1において合成されたPEG−PAsp(DET)のみを用いたこと以外は実施例と同様にして、pDNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。
上記の製造例1A〜1Fで得られたポリマーユニットαと上記の製造例2A〜2Dで得られたポリマーユニットβとのすべての組み合わせについてポリマーミセルを調製した。得られたポリマーミセル溶液を4℃で一晩放置した後、Zetasizer Nano−ZS(Malvern)を使用してDLS測定を行い、ポリマーミセルの粒径を測定した。その結果、すべての組み合わせについてポリマーミセルが形成されていることを確認した。例えば、製造例1Cのポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]と製造例2Cのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]との組み合わせのポリマーミセルは、平均粒径103.2nm、多分散度0.172であった。
まず、製造例2Dのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol40)75]と製造例1A〜1Fのポリマーユニットαとの組み合わせを用いて、ポリオール構造の導入数を40に固定してFPBA基の導入数を変化させた場合のポリアニオンに対する置き換わり耐性を比較した。手順は以下のとおりである。Trisが3.3mM、酢酸ナトリウムが1.7mM, EDTA・2Naが1mMとなるように1×TAE weakバッファーを調製し、電気泳動用バッファーとした。アガロース0.54gにTAEバッファーを加えて総量を60gとし、純水を15g加えた後、電子レンジで加熱してそれを冷却することで0.9重量%アガロースゲルを作成した。N/P比を3に調整した各ポリマーミセル溶液にA/P比(アニオン電荷とpDNAのリン酸基のモル比)に応じたデキストラン硫酸10μlと750mMのNaCl溶液10μlを加えた後、37℃で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、ローディングバッファーを加えて100Vで60分間電気泳動を行い、pDNAの放出の有無を確認した。A/P=6およびA/P=8の結果をそれぞれ図1Aおよび図1Bに示す。図1Aおよび図1Bから、ポリオール構造の導入数を40に固定した場合には、FPBA基の導入数が44であるポリマーミセルが最も高い安定性(ポリアニオンに対する置き換わり耐性)を示すことがわかる。
上記の「ポリアニオン耐性試験」において最も高い安定性を示した、製造例1Cのポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]と製造例2Cのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]とから得られるポリマーミセルを用いた(ただし、N/P比を3.5とした)。上記の「ポリアニオン耐性試験」と同様にしてアガロースゲルを作成した。混合後0.3mM、0.5mM、1.0mM、3.0mM、および5.0mMとなるように調製したATP溶液5μlと750mMのNaCl溶液5μlとをポリマーミセル溶液15μlに加え、37℃で2時間インキュベーションした。インキュベーション後、100Vで60分間電気泳動を行い、pDNAの放出の有無を確認した。結果を図2に示す。図2から、ATP濃度が0.3mM〜1.0mMではpDNAは放出されず、ATP濃度が3.0mM以上でpDNAが放出されることがわかる。細胞外ATP濃度は約0.3mMであり細胞内ATP濃度は約3mMであるので、ポリマーミセルが細胞内ATP濃度に対する応答性を有していることが示唆される。
上記の「ATP濃度応答性」と同様のポリマーミセルを用い、および、同様のアガロースゲルを作成した。混合後に5.0mMおよび10mMとなるようにA/P比=3のデキストラン硫酸で調製したグルコース溶液5μlと750mMのNaCl溶液5μlとをポリマーミセル溶液15μlに加え、37℃で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、100Vで60分間電気泳動を行い、pDNAの放出の有無を確認した。結果を図3に示す。血中グルコース濃度は健常者で約5.6mMであり糖尿病患者で約10mMであるので、図3から、ポリマーミセル中のグルコン酸誘導体部分(ポリオール構造)とグルコースとの置き換わり反応によるポリマーミセルの崩壊は生じないことが示唆される。
ヒト肝がん(Huh−7)細胞を6wellプレートに50,000細胞/1ml/wellとなるように播種して37℃で24時間培養した。新しい培地と交換後、Cy−5でラベル化されたpDNAを用いてN/P比に応じてpDNA濃度が2/3ODとなるように調製したポリマーミセルを75μl/wellで添加し、37℃で24時間培養した。培養後に培地を取り除き、D−PBS(−)で細胞表面を3回洗浄して10倍希釈したTrypsin−EDTA溶液を1ml/well加え、well全体になじませた後Trypsin−EDTA溶液を取り除き、37℃で3分間インキュベーションした。D−PBS(−)を1ml/wellずつ加えて細胞を剥がし、得られた細胞懸濁液をフローサイトメーターにより評価した。なお、ポリマーミセルを形成するポリマーユニットとして、製造例1Cのポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]と製造例2Cのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]とを用いた。以降のin vitroおよびin vivoの評価において、製造例1Cのポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]と製造例2Cのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]とから形成されるポリマーミセルを実施例とする。なお、上記のとおり、比較例1は対応するポリマーユニットα50%とPEG−PAsp(DET)50%とから形成されたポリマーミセル、比較例2は対応するポリマーユニットβ50%とPEG−PAsp(DET)50%とから形成されたポリマーミセル、比較例3はPEG−PAsp(DET)のみから形成されたポリマーミセルを用いた。
Huh−7細胞を24wellプレートに20,000細胞/400μl/wellとなるように播種して37℃で24時間培養した。新しい培地と交換後、pCAG−Lucを用いてN/P比に応じてpCAG−Luc濃度が2/3ODとなるように調製したポリマーミセルを30μl/wellで添加し、37℃で24時間培養した。その後、新しい培地と交換して再び37℃で24時間培養した。その後、培地を取り除き、D−PBS(−)で細胞表面を数回洗浄して5倍希釈したCell Culture Lysis Bufferを200μl/wellで加え、室温で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、得られた細胞溶解液を96wellプレートに20μl/wellで加え、Luciferase Assay System Kitを100μl/wellずつ加えた後、ルミノメーターによりルシフェラーゼ発光量を評価した。
並行して、ポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]、ポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]、およびPEG−PAsp(DET)のそれぞれについて、細胞毒性試験を行った。具体的には以下のとおりである。Huh−7細胞を96wellプレートに5,000細胞/100μl/wellとなるように播種して37℃で24時間培養した後、10mMのHEPES溶液(pH7.4)に溶解させたポリマーを添加し、37℃で48時間培養した。その後、Cell Counting Kitを10μl/well加え、37℃で1.5時間培養し、450nmの吸光度を測定した。
pDNA濃度が2.0ODとなるように調製したポリマーミセル溶液200μlをマウス尾静脈より投与した(N=4)。5分、10分、20分、および40分後に尾静脈から血液を2μl採取し、PBS/EDTA/Proteinase Kからなる混合溶液と混合した。また、pDNA濃度を1/5ODとしたミセル溶液を上記の混合溶液と混合し、これを0分でのコントロール値とした。採取した血液サンプルからDNeasy blood & tissue Kitを用いてDNAを抽出した。抽出したDNA溶液2 μlをSYBR Greenとプライマーと超純水からなる溶液18μlと混合し、PCR測定を行なった。
製造例1Cのポリマーユニットα[PEG−PAsp(DET/FPBA44)75]と製造例2Cのポリマーユニットβ[PEG−PAsp(DET/polyol20)75]とを組み合わせで用いてポリマーミセル溶液を調製した。具体的には、以下の手順でポリマーミセル溶液を調製した。ポリマーユニットαおよびポリマーユニットβをそれぞれ、10mMのHEPES溶液(pH7.4)に1mg/mlとなるように溶解させた。これらの溶液をN/P比に応じて濃度を調整し、ポリマーユニットαの溶液5μlとポリマーユニットβの溶液5μlとを混合した後、ルシフェラーゼをコードするmRNAを0.25μg加えて実施例のmRNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した(N/P比=3、mRNA濃度=2/3OD)。また、ポリマーユニットαとして[PEG−PAsp(DET)75]を用いたこと以外は同様にして、比較例のmRNA内包ポリマーミセルの溶液を調製した。なお、ルシフェラーゼをコードするmRNAは、pCAG−Luc2を鋳型とし、RNA合成キット(ライフテクノロジーズジャパン社製、製品名「mMESSAGE mMACHINE@Kit」)を用いて調製した。
Huh−7細胞を48wellプレートに10,000細胞/200μl/wellとなるように播種して37℃で24時間培養した。新しい培地と交換後、実施例または比較例のポリマーミセルを15μl/wellで添加し、37℃で24時間培養した。その後、培地を取り除き、D−PBS(−)で細胞表面を数回洗浄して5倍希釈したCell Culture Lysis Bufferを200μl/wellで加え、室温で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、得られた細胞溶解液を96wellプレートに20μl/wellで加え、Luciferase Assay System Kitを100μl/wellずつ加えた後、ルミノメーターによりルシフェラーゼ発光量を評価した(N=4)。結果を図7に示す。
Claims (5)
- 親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有するポリマーユニットαと、親水性ポリマー鎖セグメントおよびカチオン性ポリマー鎖セグメントを有するポリマーユニットβと、薬物とを含み、
該ポリマーユニットαおよびβが、該カチオン性ポリマー鎖セグメントが内側となり該親水性ポリマー鎖セグメントが外側となるようにして放射状に配列してミセルを形成し、該ミセルに該薬物が内包されており、
該ポリマーユニットαのカチオン性ポリマー鎖セグメントが側鎖にフェニルボロン酸基を有し、該ポリマーユニットβのカチオン性ポリマー鎖セグメントが側鎖にフェニルボロン酸結合部位を有し、
該フェニルボロン酸基と該フェニルボロン酸結合部位とが、酸性環境下あるいは競合的に結合可能な物質の存在下で崩壊し得る架橋構造を形成している、
医薬組成物。 - 前記フェニルボロン酸基のフェニル環の少なくとも1つの水素が、生理的pH付近にpKaを有するように置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記フェニルボロン酸結合部位がcis−ジオール構造を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が核酸である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記核酸がpDNAおよびmRNAから選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
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