CN117940484A - 星形pAsp-低聚胺衍生物 - Google Patents

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CN117940484A CN202280060887.6A CN202280060887A CN117940484A CN 117940484 A CN117940484 A CN 117940484A CN 202280060887 A CN202280060887 A CN 202280060887A CN 117940484 A CN117940484 A CN 117940484A
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Abstract

本公开涉及由1，3，5‑苯三甲酰胺相关中心核和3个多肽主链臂组成的3臂星形带聚阳离子聚合物及其作为载剂用于递送活性剂如核酸的用途。

Description

星形pAsp-低聚胺衍生物
本申请要求2021年7月22日提交的欧洲专利申请EP21382666.2的权益。
技术领域
本公开涉及能够将活性剂和/或显像剂递送到靶细胞或组织的3臂星形多肽衍生物，并且更具体地涉及3臂星形带聚阳离子(polycationically charged)聚合物及其作为载剂用于递送活性剂(如核酸)和/或显像剂的用途。
背景技术
已做出相当大的努力来开发用作靶向药物的具有特定性质的新型聚合物结构，包括大分子如多肽和核酸、递送系统。
已描述了某些带聚阳离子聚合物，其自发地与阴离子大分子形成球形胶束或纳米物体(nanoobjects)——由于二者在水/缓冲介质中的静电相互作用。
EP3331937公开了3臂星形多肽衍生物家族，其由1，3，5-苯三甲酰胺相关中心核——用作N-羧基酸酐单体开环聚合的引发剂——和3个多肽主链臂组成。其中描述的化合物的多肽主链与本文公开的有所不同。根据EP3331937，3臂星形多肽衍生物经历自组装过程，产生更大的纳米级球状结构，具有携带指向外侧的分支点的硬球形状。在其中描述的根据式(II)的3臂星形多肽衍生物中，St-PGA仅0.01％至50％的谷氨酸单元被修饰。
公知由于核酸分子的体内稳定性低，因此基因疗法需要合适的技术将其递送到靶细胞。例如，作为核酸的递送技术，迄今为止，已知一种利用具有亲水聚合物链段和阳离子聚合物链段的嵌段共聚物通过静电相互作用形成与核酸的复合物(聚离子复合物)的技术。
已知的阳离子聚氨基酸的实例包括线性聚(N-[N-(2-氨基乙基]天冬酰胺)(PAsp(DET))，其侧链具有乙二胺结构，以及包含PAsp(DET)作为其一种嵌段组分的嵌段共聚物。已知PAsp(DET)与核酸形成多聚体(polyplexes)并且可促进质粒DNA高效引入细胞，从而表达核酸中编码的基因。已知其它线性PAsp(DET)衍生物也可形成多聚体。
从本领域已知的情况来看，仍然需要寻找新型载剂，用于将活性剂和/或显像剂特异性且受控地递送到靶细胞或组织。
发明内容
本公开是为解决相关技术的问题而做出的，并且本公开的主要目的是提供新型生物医学用载剂。具体地，能够将活性剂和/或显像剂递送到靶细胞或组织的3臂星形多肽衍生物。
本公开的3臂星形多肽衍生物是由1，3，5-苯三甲酰胺相关中心核和3个多肽主链臂组成的3臂星形带聚阳离子聚合物。
在本发明的环境中，术语“带阳离子”、“带聚阳离子”或等同物是指在侧链中具有氨基可质子化(amino-protonable)(即阳离子型(cationic))基团的聚合物，即那些已经呈阳离子型的含配位氢离子的聚合物，但它也包含一旦获得氢离子就会呈阳离子型的氨基。侧链中有阳离子型基团的多肽包括通过具有碱性侧链的已知氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、脯氨酸等)的肽键获得的多肽，以及通过任意氨基酸的肽键并在后续于侧链中取代以具有带阳离子基团获得的多肽。
非病毒载体的三维结构化和后续超分子组织已被证明是转染过程中提高效率的关键特征。基于脂质体、聚合物囊泡(polymersomes)、梳状结构或树枝状大分子的载体已被证明具有优于单纯阳离子聚合系统的转染效率。这种差异主要是基于载体表面的高密度以及浓缩DNA的能力更强，从而促进锚定并提高其转染能力。
在采用三维结构的载体当中，最近研究了带阳离子星形聚合物，并且已证明其是非常有前景的非病毒载体。基于星形系统的多聚体呈现出界定明确的(well-defined)构造，具有可预测的结构和构象(总体上呈球形，促进内吞并最大化转染过程)、高度同质性、高度多价性、多功能性和对刺激的反应，以及更强的包封能力、更好的溶解性和可调节的流变、机械和热性质等物理性质。此外，这些结构允许对超分子形态进行更精确的控制，从而能够改善生物分布、药代动力学和生物屏障穿透性。
本公开的第一方面涉及式I化合物、其药学上可接受的盐或式(I)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
其中A、A’和A”各自独立地选自式II自由基；并且A、A’和A”亚单元中的每一个可以相同或不同；
其中波浪线表示连接点；
并且尽管式II中由分别带其数值r、s、t和u的方括号定义的重复单元为便于描述而以特定顺序显示，但重复单元可以以任意顺序存在并且重复单元可以是嵌段或无规存在的；并且其中重复单元中的每一个可包括可彼此相同或不同的单体单元的嵌段；
其中K、K’和K”各自独立地选自-O-和-NH-；
L选自
其中α、α’和α”是0至1的整数；每条波浪线表示与A、A’或A”的连接点；并且“*”表示与K、K’或K”的连接点；
其中R2选自-O-和-NH-
其中R1是选自(III)和(IV)的双自由基
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至20的整数；
X是选自下列的双自由基：-NH-、-NH(C1-C6)烷基-、-O-、-(C1-C6)烷基-COO-、直链或支链-(C1-C30)亚烷基-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
其中“*”表示连接点；
其中X的-(C1-C30)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、-苯基、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基苯基和-苯基(C1-C30)烷基；
其中a和a’是独立地范围从0至1的整数；
r、s、t和u是独立地范围从0至500的整数，其中r或t中的至少一个≥1；
其中在式(II)自由基中，由带数值r的方括号定义的重复单元被表示为PAA1；由带数值s的方括号定义的重复单元被表示为PAA2；由带数值t的方括号定义的重复单元被表示为PAA3；以及由带数值u的方括号定义的重复单元被表示为PAA4；
其中PAA1单体与PAA2的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA1单体与PAA4的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA3单体与PAA4的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA3单体与PAA2的摩尔比为100/0至60/40；
并且其中PAA1+PAA3单体之和与PAA2+PAA4之和的摩尔比为100/0至60/40；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-Ri1、-(C1-C30)烷基-COORiil、-(C1-C30)烷基-O-Riii1、-(C1-C30)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ril选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环(oxolane)、硫杂茂(thiole)、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C1-C30)烷基、-NHC(O)-(C1-C30)烷基、-NHC(O)O(C1-C30)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C30)烷基、-NHSO2NH2、-C(O)(C1-C30)烷基、-CON((C1-C30)烷基)2；-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SeH、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基和-SO2(C1-C30)烷基；
Rvii1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Rii1、Riii1、Riv1和Rv1独立地选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2和-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基；
Rvi1选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基(-NH-oleic)、-NH-壬酸基(-NH-noneic)和-NH-硫辛酸基(-NH-lipoic)。
其中Ri1、Rii1、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至20的整数；
其中W1和W2各自独立地选自CH和N；
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ri2选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基和-SO2(C1-C30)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-Ci2)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-O(C1-C12)烷基、-COH、-CO(C1-C12)烷基和-O(C2-C30)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-O-(C1-C30)烷基、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C30)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自H、OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至20的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至20的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至200的整数；
其中R3、R4、R11和R13是独立地选自-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-S-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-NH--(C1-C6)烷基-的双自由基；
R3、R4、R11和R13被选自-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2的一个或多个取代基任选地取代；
前提是当a＝1时R3不存在，并且当a’＝1时R11不存在；
R5、R8、R10、R12、R16和R18是独立地选自H和-(C1-C6)烷基的自由基；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
如上所述，每个由分别带其数值r、s、t和u的方括号定义的重复单元即PAA1、PAA2、PAA3和PAA4可包含可彼此相同或不同的单体单元的嵌段。因此，如上定义的式I涵盖可包括由方括号定义的重复单元的化合物，其中每个单体单元可包含相同或不同的取代基。当存在于相同重复单元PAAn中的单体单元相同时，该重复单元是“同聚物”，而当存在于相同重复单元PAAn中的单体单元包括不同的取代基时，该重复单元是“共聚物”，其可以是“无规共聚物”或“嵌段共聚物”。
出于本发明的目的，术语“同聚物”是指衍生自单一单体的聚合物。如本文所用的术语“共聚物”是指衍生自多于一种单体的聚合物。共聚物可以是无规或嵌段共聚物。如本文所用的术语“无规共聚物”是指单体单元无规定位聚合物分子中的共聚物。如本文所用的术语“嵌段共聚物”是指包括至少两种不同单体单元的共聚物，该单体单元在聚合时形成至少两个在化学上彼此可区分的化学上不同的区域、链段或嵌段。术语嵌段共聚物包括线性嵌段共聚物、多嵌段共聚物和星形嵌段共聚物。
本公开的第二方面涉及缀合物，包括如上定义的式(I)化合物，其共价连接到至少一种标记剂或显像剂，或共价连接到至少一种细胞靶向剂。
本公开的第三方面涉及聚合物复合物，包括如上定义的式(I)化合物或根据第二方面的缀合物，以及选自药物活性剂、兽医活性剂、化妆品活性剂、核酸、肽、蛋白质、抗体、适配体及其混合物的一种或多种活性剂。
该至少一种活性剂可直接地或通过一个或多个连接体共价结合至化合物，或可选地该至少一种活性剂可非共价结合至化合物。
另一方面涉及颗粒，其包括如本文定义的式(I)化合物，以及任选地选自药物活性剂、细胞靶向剂、标记剂、显像剂、渗透增强剂、化妆品活性剂、诊断活性剂、核酸、肽、蛋白质、抗体、适配体及其混合物的一种或多种活性剂。
如本文使用的术语“非共价键”是指不涉及电子共享，而涉及分子之间电磁相互作用的更分散变异的键。非共价键可分为各种类别，如静电相互作用、π-相互作用、范德华力、氢键合和疏水效应。
在优选的实施方式中，至少一种活性剂通过氨基酸侧残基，经由酰胺、酯、酸酐键合或通过包括一个或多个官能团——包括但不限于炔烃、叠氮化物、反应性二硫化物、马来酰亚胺、酰肼、腙、希夫碱、缩醛、醛、氨基甲酸酯和反应性酯——的连接体与多肽主链共价连接。在可选实施方式中，共价连接是生物反应共价连接。
在另一优选的实施方式中，活性剂通过静电相互作用与多肽主链连接。因此，当在水性介质中混合时，负电荷多于正电荷的阴离子化合物可通过静电相互作用与式(I)化合物形成聚合物复合物。阴离子化合物的实例包括蛋白质、多糖、脂质和核酸。
制备条件，如水性介质、pH、温度和离子强度可由本领域技术人员适当调节。
根据具体的实施方式，当在pH范围为4-9，优选pH范围为4.5-8.5，更优选5-7.5，特别优选6.5-7.4的水性介质中混合时，获得聚合物复合物。使用缓冲溶液作为溶剂，可容易调节pH。
根据具体的实施方式，待混合溶液的离子强度可在不破坏纳米颗粒的结构或抑制待包封在纳米颗粒中的物质的包封的范围内适当调节，并且其优选在0-1000mM，优选0-300mM，更优选0-150mM，特别优选0-50mM的范围内。
根据具体的实施方式，如通过凝胶渗透色谱法-折射率-多角度光散射-可见紫外(Gel Permeation Chromatography-Refractive index-Multi Angle Light Scattering-Visible Ultraviolet，GPC-RI-MALS-UV)测量的，根据本发明的化合物的平均分子量(Mw)的范围为400Da至500kDa，优选1kDa至150kDa，更优选5kDa至100kDa或1kDa至50kDa。
根据具体的实施方式，至少一种活性剂选自低分子量药物、肽、抗体、激素、酶、核酸、蛋白质及其组合。
根据具体的实施方式，聚合物复合物(在本文中也称为多聚体)包括根据本公开第一方面的式(I)化合物，以及至少一种核酸。在具体的实施方式中，聚合物复合物包括根据本公开第一方面的式(I)化合物，以及一种核酸。在另一具体实施方式中，聚合物复合物包括根据本公开第一方面的式(I)化合物，以及两种或更多种核酸的组合。
式(I)化合物具有源自阳离子基团的正电荷，因此可通过静电相互作用与具有负电荷的核酸形成复合物。
如本文所用，术语“核酸”是指DNA或RNA。在具体的实施方式中，核酸是DNA/RNA杂合体、短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、单指导RNA(sgRNA)、供体DNA、自我扩增/复制RNA、环状RNA(oRNA)、质粒DNA(pDNA)、封闭-线性DNA(closed-linear DNA，clDNA)、短发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)和反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、CRISPR指导RNA、反义核酸、诱杀核酸、适配体和核酶等，并且涵盖核苷酸序列及其任意结构实施方式(如双链、单链、螺旋、发夹等)两者，并且可含有修饰或未修饰碱基。
当提供不同的核酸时，它们可以是全DNA分子或全RNA分子，或者可以是DNA与RNA分子的混合物或包括DNA与RNA链缔合的分子。
核酸可以是多或寡核苷酸，如寡或多双链RNA、寡或多双链DNA、寡或多单链RNA、寡或多单链DNA。核酸中包含的每个核苷酸都可以是天然存在的核苷酸或化学修饰的非天然存在的核苷酸。
核酸的链长没有特别限制，并且核酸可具有范围为10至200个碱基，优选20至180个碱基，优选25至100个碱基，优选30至50个碱基的短链；或者核酸可具有200至20000个碱基，更优选250至约15000个碱基的相对长的链。
根据具体的实施方式，核酸是封闭线性DNA(clDNA)，即这样的分子，其中双链区被两个单链环侧接和保护，从而生成哑铃形分子。
在更具体的实施方式中，clDNA由包括目的双链DNA序列的茎区组成，目的双链DNA序列在两端被发夹环共价封闭，clDNA包括至少两个修饰的核苷酸。
如本文所用，术语“封闭线性DNA”或“clDNA”是指在允许核苷酸杂交的条件下形成“哑铃”或“狗骨”形结构的单链共价封闭DNA分子。因此，尽管clDNA是由单链DNA分子形成的，但通过同一分子内两个互补序列的杂交形成“哑铃”结构会生成由侧接两个单链环的双链中间链段组成的结构。本领域技术人员知道如何使用常规分子生物学技术从开放或封闭双链DNA生成clDNA。例如，本领域技术人员知道clDNA可通过将发夹DNA衔接子——例如，通过连接酶的作用——连接到开放双链DNA的两端生成。“发夹DNA衔接子”是指通过两个互补序列的杂交形成茎环结构的单链DNA，其中所形成的茎区在一端被单链环封闭，而另一端开放。
“修饰核苷酸”是经过化学修饰——通过碱基、糖或磷酸基团的修饰——或在其结构中并入非天然部分的任意核苷酸(例如，腺苷、鸟苷、胞苷、尿嘧啶和胸苷)。因此，取决于修饰，修饰核苷酸可以是天然存在的或非天然存在的。
本发明的聚合物复合物构成用于治疗或诊断适应症的有用工具，其中如本文定义的式(I)化合物充当递送活性剂的非病毒载体，从而导致某些性质如对期望细胞的转染效率、安全性或毒理学曲线(profile)或生理条件下的释放曲线的改善。
聚合物复合物的粒径范围可为10nm至2000nm，优选20nm至800nm，更优选25nm至350nm、30nm至300nm、30nm至200nm。
可通过下列制备聚合物复合物：将式(I)化合物或根据本公开第二方面的缀合物与活性成分混合在按要求缓冲的水溶液中。
根据一些实施方式，聚合物复合物是纳米颗粒、胶束、柱形胶束(cylindricmicelle)、反胶束、囊泡或脂质体。
本发明的化合物可与赋形剂和载剂一起配制成各种组合物，包括药物、兽医、化妆品和诊断组合物。因此，本公开的另一方面涉及组合物，其包括至少一种如本文定义的缀合物或聚合物复合物连同一种或多种药物、兽医、化妆品上或诊断上可接受的赋形剂或载剂。
本发明的缀合物和聚合物可用于医药、化妆品和诊断应用。因此，本公开的另一方面涉及本公开的缀合物、聚合物复合物或组合物，其用作药物。
此方面也可配制(formulated)成用于医药中的治疗产品，其是：
a)如本文定义的缀合物；特别是这样的缀合物：包括衍生自如上定义的式(I)化合物的自由基，其与细胞靶向剂共价连接；或者可选地，
b)如本文定义的聚合物复合物；或者可选地，
c)如本文定义的组合物。
本公开的这一方面可重新配制成本公开的缀合物、聚合物复合物或药物组合物用于制备药物的用途。
此方面还可配制成用于疾病的治疗、诊断、预防和/或治疗诊断(theranostics)的方法，其包括将治疗、诊断、预防和/或治疗诊断有效量的本公开第三方面的聚合物复合物或本公开第五方面的药物组合物与一种或多种适当的药学上、兽医或化妆品上可接受的赋形剂和/或载剂一起施用于需要其的对象，包括人。
本发明的另一方面涉及用于诊断的诊断产品，其是a)缀合物，包括衍生自如上定义的式(I)化合物的自由基，其共价连接到至少一种标记剂或显像剂；或者可选地，b)如上定义的诊断或治疗诊断组合物。
本发明的另一方面涉及化妆品产品在化妆品中的用途，该化妆品产品是a)如上定义的聚合物复合物，其中活性剂是化妆品活性剂；或者可选地，b)如上定义的化妆品组合物。
本发明的另一方面涉及如本文定义的式(I)化合物作为载剂的用途。
在本发明中，“对象”可以是哺乳动物，包括人。对象可以是健康对象或患有某种疾病的对象。
在本发明中，“治疗”是指治愈、预防或引发疾病或障碍的缓解或降低疾病或障碍的进展速度。治疗可通过施用治疗有效量的药物组合物来实现。
当方法涉及诊断时，此方面还可配制成用于诊断对象的分离样品中的疾病的方法，方法包括向所述对象施用去往对象的分离样品的有效量的如上定义的具有一种或多种显像剂的任意聚合物复合物或药物组合物。这些显像剂的检测可通过公知的技术如成像诊断技术进行。适于本公开的成像诊断技术的实例包括但不限于超声成像、磁共振成像(MRI)、荧光检查、X射线、正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)、单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)、荧光显微术和体内荧光。
因此，本公开还涉及根据本公开第一方面的化合物、本公开的聚合物复合物或药物组合物作为生物成像工具的用途；尤其涉及跟踪活性剂或显像剂的内化和递送。
“生物成像工具”根据本说明书应理解为生物学中用于跟踪细胞或特定组织的某些隔室的成像技术中使用的试剂。生物成像工具的实例包括化学发光化合物、荧光和磷光化合物、X射线或α、β或γ射线发射化合物等。
本公开的另一方面涉及如本文定义的聚合物复合物作为一般用于生物医学应用如疫苗或基因疗法的非病毒载体的用途，其对于在培养物、体内或离体、单细胞寄生虫和细菌中转染宿主真核细胞是有效的，包括使用CRISP/Cas9方法进行基因编辑。
在具体的实施方式中，本发明涉及如本文定义的聚合物复合物作为转染试剂在体内、体外或离体向靶细胞递送活性剂(优选核酸(无论大小和结构如何)、环状和线性核酸)的用途。在具体的实施方式中，活性剂选自低分子量药物、肽、蛋白质、抗体、核酸、适配体及其组合。
所述转染试剂也用于同时共转染两种或更多种活性剂，例如两种或更多种核酸。
转染组合物(如试剂盒)以及使用转染试剂将核酸递送到靶细胞的方法也在本发明的范围内。在审阅本公开后，进一步的实施方式将显而易见。
本发明还涉及用于体外、离体和体内转移活性剂的方法，包括使用如本文公开的聚合物复合物。
本发明还涉及转染细胞的方法，包括使细胞与如本文公开的聚合物复合物接触。本发明还涉及如本文定义的聚合物复合物或药物组合物，其用于将核酸递送到靶细胞中的方法中，该方法包括使去往动物(包括人)的包含如本文定义的聚合物复合物或药物组合物的溶液与靶细胞接触，使得复合物可被引入靶细胞中；将复合物从内体转移到细胞质；解离细胞中的复合物；和将核酸释放到细胞质中。
本发明还提供组合物，其作为药物组合物用于在各种组织/器官或肿瘤中引发对负责或参与基因遗传性疾病或复杂遗传性疾病、免疫性疾病、癌症、病毒感染的一种或多种靶蛋白的表达的调控效应。
本发明还涉及根据本发明的组合物在生产生物制剂(biologics)，具体是编码重组蛋白、肽或抗体的生物制剂；或生产重组病毒，如腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒、溶瘤病毒或杆状病毒，或病毒或病毒样颗粒中的体外或离体用途，所述组合物包括如本文定义的聚合物复合物，其包括至少一种用于转染的核酸分子。如本文所用，术语“生物制剂”是指蛋白质或核酸或其组合、活实体如细胞或病毒、细胞隔室、细胞器和组织。
本发明还涉及根据本发明的聚合物复合物用于基因组工程、用于细胞重编程、用于分化细胞或用于基因编辑的体外或离体用途。
用于转染细胞的组合物包括如本文定义的聚合物复合物和可接受的赋形剂、缓冲剂、细胞培养基或转染培养基。
本发明还涉及如本文定义的组合物，其用作抵抗病毒感染的治疗或预防疫苗，或抵抗癌症的治疗疫苗。总体上，在此方面中，疫苗通过直接施用如全身、肌内、皮内、腹膜内、瘤内、口服、局部或皮下施用来递送，并且在所述疫苗中，组合物与药学上可接受的媒剂结合。换句话说，疫苗可直接注射到体内，具体是注射到人类个体中，用于引发细胞和/或体液应答。
细胞靶向是通过不同的机制实现的，并且取决于转染试剂的本质和性质、方法或方案组成或配制以及施用途径。
在更具体的实施方式中，本发明涉及聚合物复合物，其用于预防和/或治疗不同的疾病如神经退行性障碍、神经疾病、癌症、感染性疾病、与衰老有关的障碍、神经炎症、脱髓鞘障碍、多发性硬化、缺血性障碍、免疫障碍、炎性障碍、罕见疾病等，这取决于其所携带的活性剂。
本公开中描述的化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物以及含有其药物组合物可与其它另外的药物联合使用以提供组合疗法。所述另外的药物可以是同一药物组合物的一部分，或者可选择地，可以单独的组合物的形式提供，以供与包括式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的药物组合物同时或非同时施用。
本公开的又一方面涉及如本文定义的式(I)化合物作为载剂的用途。
本公开的另一方面涉及装置，例如用于将活性剂(优选核酸)递送到细胞中，其包括本公开的聚合物复合物。
此方面还可配制成用于将核酸递送到细胞中的方法中的装置，其中装置包括如本文定义的聚合物复合物。
如本领域普通技术人员将认识到的，用于将活性剂递送到细胞中的适当的装置将取决于所选择的组合物或药物组合物的制剂和/或期望施用部位。例如，如果组合物的制剂适于注射到对象体内，则装置可以是注射器。举另一个实例，如果期望施用部位是细胞培养基，则装置可以是无菌移液器。再举一个实例，如果期望施用部位是静脉或动脉，则装置可以是移植物。再举一个实例，如果期望施用部位是皮下或器官特异性贮库(depot)，则装置可以是外科植入物。
本发明的递送装置可用于治疗(基因疗法)，其中将预期核酸引入引起各种疾病中任一种的细胞中。
本公开的另一方面涉及用于将活性剂递送到靶细胞(优选核酸)中的方法，其包括：将含有如本文定义的聚合物复合物的溶液施用于动物使得聚合物复合物可被引入靶细胞中；将聚合物复合物从内体转移到细胞质；解离细胞中的聚合物复合物；和将活性剂释放到细胞质中。
此方面可重新配制成如本文公开的聚合物复合物或药物组合物在将核酸递送到靶细胞中的递送方法中的用途，该方法包括使去往动物(包括人)的包含聚合物复合物或药物组合物的溶液与靶细胞接触，使得复合物可被引入靶细胞中；将复合物从内体转移到细胞质；解离细胞中的复合物；和将核酸释放到细胞质中。
另一方面，本公开涉及用于合成本公开第一方面或其任意实施方式的式(I)化合物的方法，方法总体上包括聚合本身已知的受保护或未受保护氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)以生产聚(氨基酸)酯，然后使用适当的胺进行氨解。重复单元中存在的不同自由基可通过改变氨解时使用的相应胺的比例，按所需比例引入。
根据此方面，涉及用于合成本公开第一方面或其任意实施方式的式(I)化合物的方法，方法包括：
i)使下式(II)引发剂的胺或四氟硼酸盐或三氟乙酸铵盐形式
i.1)与适当的N-羧基酸酐(NCA)反应；可选地，使步骤i)的引发剂的胺或四氟硼酸盐或三氟乙酸铵盐形式与适当的N-羧基酸酐按序列方式反应以获得嵌段共聚物；
i.2)可选地，使步骤i)的引发剂的胺或四氟硼酸盐或三氟乙酸铵盐形式与适当的NCA混合物按统计方式反应以获得无规共聚物；
ii)任选地，使N-末端位置的胺基与胺反应性基团反应以引入R19；
iii)任选地，正交去除氨基酸侧链保护基；
iv)任选地，使侧链末端位置的胺基与胺反应性基团反应以在R7、R6、R15或R14中引入结构延伸(architectural extension)、缀合(conjugation)、标记(labelling)或屏蔽(shielding)；
v)任选地通过分馏、沉淀、超滤、透析、尺寸排阻色谱法、亲和层析或切向流过滤纯化步骤i)、ii)或iii)中获得的产物。
上述步骤i)可包括：a)氨基酸N-羧基酸酐(NCA)单体的开环聚合——通过使上述式(IV)引发剂的胺或四氟硼酸盐或三氟乙酸铵盐形式与所选NCA反应，其中单体/引发剂之比允许对聚合度(DP)的控制；b)序列聚合，其中嵌段共聚多肽是在聚合反应a)之后按序列方式——使第一NCA单体消耗并且在加入下一单体以构建后续多肽嵌段之前可纯化或不纯化所得产物——制备的；或c)统计聚合a)，其中无规共聚多肽是在聚合反应a)之后按统计方式——在通过加入引发剂的胺或四氟硼酸盐或三氟乙酸铵盐形式开始聚合之前混合所有NCA单体——制备的。
上述步骤ii)对应于封端，其中使N-末端位置的胺基与胺反应性基团反应以引入R19。
上述步骤iii)对应于脱保护，其中氨基酸侧链根据保护基被正交地去除。
步骤iv)对应于缀合，使屏蔽聚合物、活性小分子、靶向剂或显像剂的侧链末端位置的胺基与胺反应性基团反应。
可无限制地使用本领域已知的合适的氨基保护基。氨基保护基的非限制性实例包括酰基系基团、氨基甲酸基系基团、酰亚胺系基团、磺酰胺系基团等。在具体的实施方式中，氨基保护基选自乙酰基、甲氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲酰基(bz)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、三甲硅基乙氧基羰基(Teoc)、二苯甲基、三苯甲基(Trityl)、(4-甲氧基苯基)二苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和二苯基膦，甚至更具体地氨基保护基是乙酰基。
氨基保护基的引入和去除可通过标准方法如描述于T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，3rd ed.1999，第7章(pp.495-653)中的标准方法进行。
可无限制地使用本领域已知的合适的羧基保护基。代表性羧基保护基包括烷基、芳基或苄基酯、甲硅烷基酯、酰胺或酰肼。在具体的实施方式中，羧基保护基选自-(C1-C6)烷基、苄基、对甲氧基苯基、三甲硅基和[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基(SEM)。
这些保护基的引入和去除可通过标准方法如描述于T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，3rd ed.1999，第5章(pp.369-451)中的标准方法进行。
如本文所用的术语“引发剂”是指用于通过常规胺引发机制(Normal AmineMechanism)引发α-氨基酸N-羧基酸酐的开环聚合(ROP)反应的化学分子，其中引发剂被引入所得聚氨基酸的主链中。引发剂可含有一个或多个能够引发ROP反应的亲核基团，因此，引发剂可分别是单官能或多官能的，分别在本发明的聚合物中产生一个或几个末端X基团。
如本公开任意前述实施方式或方面中所定义的本公开化合物可包括异构体，这取决于多个键(例如，Z、E)的存在，包括旋光异构体或对映异构体，这取决于手性中心的存在。在氨基酸的具体情况下，其可获得L-构型或D-构型。同样衍生自该合成程序和氨解机制的聚天冬氨酸也可获得天冬酰胺的α或β型异构化。各个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物都落入本公开的范围。各个对映异构体或非对映异构体及其混合物可通过本领域技术人员公知的任意常规技术进行分离。
本公开的化合物可以是晶体形式如游离化合物或如溶剂化物，并且这两种形式都意欲包括在本公开的范围内。在这方面，如本文所用的术语“溶剂化物”包括药学上可接受的溶剂化物，即可用于制备药物的含式(I)的化合物的溶剂化物，和可用于制备药学上可接受的溶剂化物或盐的药学上不可接受的溶剂化物两者。只要是药学上可接受的，药学上可接受的溶剂化物的性质就并不重要。在具体的实施方式中，溶剂化物是水合物。溶剂化物可通过本领域技术人员公知的常规溶剂化方法获得。除非另有规定，本公开的化合物还包括区别仅为存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。富含同位素的原子的实例包括但不限于氘、氚、13C或14C，或富含15N的氮原子。
根据本发明的另一方面，提供用于制备结构上不同于如本文定义的式I化合物的化合物的方法，包括以下步骤：
i.使用如本文定义的式I化合物作为起始化合物；
ii.对步骤(i)的化合物进行结构改变以获得结构上不同于式I化合物的化合物。
在本发明的另一方面中，提供如本文定义的式I化合物在制备结构上不同于式I化合物的化合物中的用途。
附图说明
下面将参照附图描述本公开的非限制性实例，在附图中：
图1显示了通过琼脂糖凝胶电泳技术分析的多聚体PX5(左上)、PX13(右上)、PX21(左下)和PX31(右下)的结果。此技术以定性方式显示了这些多聚体对DNA的复合能力。此外，它还显示在低浓度和高浓度的聚阴离子竞争剂(肝素)存在下以低浓度和高浓度释放DNA的能力。在泳道1中，接种了游离DNA，可以看出游离DNA在UV透射仪下闪亮。在泳道2、3和4中，以不同的N/P比(5、10和30)接种多聚体。可以看出当存在聚阳离子并且形成多聚体时，DNA被截留并且没有观察到信号。在泳道5中，在存在低浓度肝素竞争剂的情况下接种N/P＝30的多聚体，在这些条件下显示无释放。在泳道6中，将N/P＝30的多聚体与高浓度阴离子肝素竞争剂一起接种，在这种情况下，观察到DNA的释放。此行为是理想行为，因为多聚体需要在细胞外，低浓度竞争分子时稳定，但在施加细胞内刺激时应足够不稳定以释放货物。
具体实施方式
除非另有阐述，本申请中如本文使用的所有术语都应以其在本领域已知的普通含义来理解。本申请中使用的某些术语的其它更具体的定义如下阐述，并且意欲在整个说明书和权利要求书中统一应用，除非另有明确提出的定义提供更宽泛的定义。
如本文所用，不定冠词“一”和“一个”与“至少一个”或“一个或多个”同义。除非另有说明，本文使用的定冠词如“该/所述”也包括名词复数。
如本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的有机基团，其在两个碳之间含有至少一个共价双键。通常，本公开中使用的“烯基”是指含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或30个碳原子，或介于或包括任意两个前述值的任意范围的碳原子的有机基团。在某些情况下，烯基将是共轭的，在其它情况下，烯基将不是共轭的，而在再其它情况下，烯基可具有共轭段(stretches)和非共轭段。此外，如果有多于2个碳，则这些碳可以线性方式连接，或者可选地如果有多于3个碳，则这些碳也可以支化方式连接使得母链含有一个或多个仲、叔或季碳。烯基可以是取代或未取代的。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的有机基团，其在碳之间含有单个共价键。通常，如本公开中使用的“烷基”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或30个碳原子，或介于或包括任意两个前述值的任意范围的碳原子的有机基团。具有1至12个碳原子的烷基的实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、癸基和十一烷基。
如果有多于1个碳，则碳可以线性方式连接，或者可选地如果有多于2个碳，则碳也可以支化方式连接使得母链含有一个或多个仲、叔或季碳。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的有机基团，其在两个碳之间含有共价三键。通常，如本公开中使用的“炔基”是指含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或30个碳原子，或介于或包括任意两个前述值的任意范围的碳原子的有机基团。虽然C2-炔基可与母链的碳形成三键，但三个或更多个碳的炔基可包括多于一个三键。如果有多于3个碳，则碳可以线性方式连接，或者可选地如果有多于4个碳，则碳也可以支化方式连接使得母链含有一个或多个仲、叔或季碳。炔基可以是取代或未取代的。
在官能团前面通常由符号“Cx-Cy”(其中x和y是整数且y＞x)表示的术语，例如，“C1-C12烷基”是指多个碳原子。出于本公开的目的，由“Cx-Cy”指定的任意范围(其中x和y是整数且y＞x)不仅限于所表达的范围，而是包括所有可能的范围——这些范围包括由“Cx-Cy”(其中x和y是整数且y＞x)指定的范围并且落入其内。例如，术语“C1-C4”提供对1至4个碳原子的范围的明确支持，但还提供对1至4个碳原子所涵盖的范围如1至2个碳原子、1至3个碳原子、2至3个碳原子、2至4个碳原子和3至4个碳原子的隐含支持。
术语“部分”是指分子或化合物的具体段或官能团。
如本文所用，术语“对象”是指任意哺乳动物，包括人和其它哺乳动物两者。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自指示基团的选项取代，前提是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价。允许取代基和/或变量的组合。
术语“任选地取代的”是指取代基的数目可等于或不同于零。除非另有指示，可能的是任选地取代的基团被同通过用非氢取代基对任意可用的碳或氮原子进行氢原子取代所适应的一样多的任选取代基所取代。可能的是根据本发明缀合物中的基团被一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基取代，特别是被一个、两个或三个取代基取代。
在本发明的实施方式中，其中未指定某个基团是取代还是未取代，即未指示该基团有某种取代，也未指示该基团是未取代的，必须要理解的是此基团的可能取代是如本文定义的最宽泛的取代。
如本文所用，术语“保护基”是指当连接到分子中的反应性基团时，掩蔽、减少或防止该反应性的原子分组(grouping)。
羧基和氨基的保护基分别描述于例如T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry(Wiley，3rd ed.1999)的第5章(pp.369-451)和第7章(pp.495-653)。
如本文使用的术语“障碍”意欲总体上是同义的，并且与术语“疾病”、“综合症”和“状况”(如在医学状况中)可互换地使用，因为全都反映了人体或动物体或其正常功能受损的部分之一的异常状况，通常由区分体征和症状表现。
如本文使用的术语“药学上可接受的载剂”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载剂”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其它成分相容的意义上，每种组分都应是“药物可接受的”。其还应适于与人和动物的组织或器官接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的受益/风险比相称。
本文中可互换使用的术语“化妆品可接受的载剂”或“皮肤病学可接受的载剂”是指适于与人皮肤接触而没有过度毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等的赋形剂或载剂。
术语“治疗上可接受的”是指那些适于与患者组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性、与合理的受益/风险比相称并且对于其预期用途有效的化合物。
术语“药学上、化妆品上或诊断上可接受的盐”涵盖常用的无毒盐。本发明化合物的药学上、化妆品上或诊断上可接受的盐的制备可通过本领域公知的方法进行。通常，这类盐可通过使本发明化合物的游离酸或碱形式分别与化学计量量的适当的碱或酸在合适的溶剂如水、有机溶剂或它们的混合物中反应来制备。
药学上、化妆品上或诊断上可接受的盐的实例包括用下列形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；和有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟脑硫酸(camphorsulfuric)、羟乙磺酸(isothionic)、粘酸(mucic)、龙胆酸、异烟酸、糖精酸(saccharic)、葡糖醛酸、呋喃甲酸(furoic)、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸(sulfinilic)、藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸，例如苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、甲磺酸或萘磺酸；以及用下列形成的碱加成盐：碱金属和碱土金属以及有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；和内部形成的盐。本发明的化合物及其盐在某些物理性质上可能不同，但就本发明的目的而言，它们是等同的。
如本文所用，术语“药物活性剂”是指具有药理学活性并用于治愈、减轻、治疗或预防哺乳动物，特别是人的疾病的剂。术语“化妆品活性剂”是指不提供任何疗法但用于美学目的，例如改善外观、保存、调理、清洁、着色或保护皮肤、指甲或毛发的剂。
术语“诊断组合物”是指适用于诊断，特别是成像诊断技术的组合物。如本文所用的术语“诊断有效量”是指当施用时足以诊断疾病或障碍的检测聚合物的有效量；特别是作为造影显像剂用于成像诊断。施用的检测聚合物的剂量当然将由病例周围的具体情况确定，包括施用的聚合物、施用途径、被诊断的具体状况和类似考虑因素。本发明的诊断组合物包括一种或多种诊断上可接受的赋形剂或载剂。术语“诊断上可接受的”是指这样的赋形剂或载剂：适用于诊断技术而用于制备具有诊断用途(尤其是通过成像诊断用途)的组合物。这些诊断剂在患者体内的检测可通过公知技术如在利用磁共振成像(MRI)和X射线的成像诊断中使用的技术来进行。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指改善与疾病或障碍相关的症状，包括预防或延迟疾病或障碍症状的发作，和/或减轻疾病或障碍症状的严重性或频率。
如本文所用，术语“肽”是指包括通过肽键彼此连接的两个或更多个连续氨基酸的分子。术语肽包括寡肽和多肽。术语“蛋白质”是指大的肽，具体是具有至少约50个氨基酸的肽。出于本发明的目的，术语肽和蛋白质可互换使用。
如本文所用，术语“重复单元”或“嵌段”是指重复单体单元。重复单元或嵌段可由单种单体组成，也可由一种或多种单体组成，无规或嵌段，从而产生“混合嵌段”。
本领域技术人员将认识到，单体重复单元由围绕重复单体单元描绘的方括号(“[]”)定义。括号右下角的数字(或代表数字范围的字母)代表聚合物链中存在的单体单元的数量。
仅为了便于描述，在如上描绘的式(II)自由基中，由带数值r的方括号定义的重复单元(见下文(1))被表示为PAA1；由带数值s的方括号定义的重复单元(见下文(2))被表示为PAA2；由带数值t的方括号定义的重复单元(见下文(3))被表示为PAA3；以及由带数值u的方括号定义的重复单元(见下文(4))被表示为PAA4
在本公开的环境中，术语“缀合物”是指含有式(I)聚合物化合物和共价连接到聚合物主链的任何具有内在生物活性的部分的聚合物复合体(polymer composite)。在此具体环境中，具有内在生物活性的部分可以是屏蔽部分、细胞靶向剂或标记剂或显像剂。
在本公开的环境中，术语“多聚体”或“聚合物复合物”是指通过式I聚阳离子聚合物或根据本公开的缀合物与上述或下述任意聚阴离子遗传物质(优选核酸)之间的静电相互作用形成的化合物。式I聚阳离子聚合物或根据本公开的缀合物在预定pH下包括与聚阴离子遗传物质相反的电荷，导致在该预定pH下于聚阴离子遗传物质和聚合物之间形成多个静电键。形成聚合物复合物的驱动力是聚阴离子核酸和聚阳离子聚合物的多价性，这导致极其有效的熵驱动遗传物质缩合。含有核酸的聚合物复合物(多聚体)可用作能够将核酸递送到靶细胞的非病毒合成载体。由非病毒合成载体(例如多聚体)介导的DNA或RNA向靶细胞的递送已被广泛认为是一种有前景的对使用病毒载体递送的替代方法，使用病毒载体一直面临重大挑战和缺点。这些挑战和缺点包括免疫原性反应(其可防止重新给药)、插入性诱变的风险、在良好生产实践等级下大规模生产的困难、有限的货物大小和成本。
本公开的化合物由于其克服多个生物屏障的固有能力，因此作为药物载剂或“纳米载体”，取得了改进。此外，它们的多功能性允许在单一递送系统中并入细胞靶向基团、诊断剂和多种治疗剂。由根据本公开的聚合物与显像剂、细胞靶向基团、诊断剂或任意其它治疗剂的分子组装形成的聚合物缀合物，代表了一类值得注意的多功能纳米载体。
本公开的化合物特别有吸引力，因为其能够递送大量有效载荷的各种活性成分(例如，小分子、蛋白质和DNA/RNA治疗剂)，与其它胶体载剂(例如，脂质体)相比，其体内稳定性和可调节向性得到改善，并且其纳米级尺寸允许通过增强的渗透和保留(EPR)效应在患病组织如实体瘤中被动积累。
利用适当的表面官能度，本公开化合物可进一步用细胞靶向基团和/或渗透增强剂修饰，细胞靶向基团和/或渗透增强剂可主动靶向细胞并有助于细胞进入，从而产生改善细胞特异性递送的缀合物。
如本文所用，术语“标记或成像”是指促进本文所公开的靶向分子的可视化和/或检测的分子。
在本公开的环境中，表述“标记或显像剂”是指在任意成像技术中用作标记或增强具体结构的任意物质。因此，显像剂包括光学显像剂、磁共振显像剂、放射性同位素和造影剂。成像或标记剂是本领域公知的。成像或标记剂的具体实例是气体如灭菌空气、氧气、氩气、氮气、氟气、全氟化碳、二氧化碳、二氧化氮、氙气和氦气；用于正电子发射断层扫描(PET)、计算机辅助断层扫描(CAT)、单光子发射计算机断层扫描、x射线、荧光检查和磁共振成像(MRI)的市售剂。在MRI中用作造影剂的合适的材料包括目前可用的钆螯合物，如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和钆喷酸二甲葡胺(gadopentotate dimeglumine)，以及铁、镁、锰、铜和铬。可用于CAT和x射线的材料的实例包括用于静脉内施用的基于碘的材料，如以泛影酸盐和碘酞酸盐(iothalamate)为代表的离子单体、非离子单体如碘帕醇、碘海醇(isohexol)和碘佛醇、非离子二聚体如碘酞胺醇和碘克沙醇以及离子二聚体，例如碘克酸盐(ioxagalte)。其它有用的材料包括口服钡和不溶性盐如醋酸锌。在某些分子中，显像剂是一种染料。在某些分子中，显像剂是荧光部分。在某些分子中，荧光部分选自：荧光蛋白、荧光肽、荧光染料、荧光材料或其组合。荧光染料的实例包括但不限于呫吨类(例如，若丹明、对甲氨基酚(rhodols)和荧光素，及其衍生物)；二甲基吡唑并[1，2-a]吡唑-1，7-二酮类(bimanes)；香豆素类及其衍生物(例如，伞形酮(umbelliferone)和氨基甲基香豆素)；芳族胺(例如，丹磺酰(dansyl)；方酸染料(squarate dyes))；苯并呋喃；荧光花青类(fluorescent cyanines)；吲哚碳菁类(indocarbocyanines)；咔唑类；二氰基亚甲基吡喃(dicyanomethylene pyranes)；聚甲炔(polymethine)；氧杂苯并蒽(oxabenzanthrane)；呫吨；吡喃；喹诺酮(carbostyl)；二萘嵌苯；吖啶酮；喹吖啶酮；红荧烯；蒽；晕苯；菲(phenanthrecene)；芘；丁二烯；茋；卟啉；酞菁(pthalocyanine)；镧系金属螯合络合物；稀土金属螯合络合物；以及此类染料的衍生物。荧光素染料的实例包括但不限于5-羧基荧光素、荧光素-5-异硫氰酸酯、荧光素-6-异硫氰酸酯和6-羧基荧光素。若丹明染料的实例包括但不限于四甲基若丹明-6-异硫氰酸酯、5-羧基四甲基若丹明、5-羧基对甲氨基酚衍生物、四甲基若丹明和四乙基若丹明、二苯基二甲基若丹明和二苯基二乙基若丹明、二萘基若丹明、若丹明101磺酰氯(以商品名TEXAS RED(R)出售)。花青染料的实例包括但不限于Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、IRDYE680、Alexa Fluor750、IRDye800CW、ICG。荧光肽的实例包括GFP(绿色荧光蛋白)或GFP的衍生物(例如，EBFP、EBFP2、Azurite、mKalama1、ECFP、Cerulean、CyPet、YFP、Citrine、Venus、YPet)。通过任意合适的方法检测荧光标记。例如，可通过用适当的光波长激发荧光染料并检测所得的荧光(例如，通过显微检查、目视观察、通过照相胶片、通过使用电子检测器如电荷耦合器件(CCD)、光电倍增器)等检测荧光标签。在某些分子中，显像剂用发射正电子的同位素(例如，18F)进行标记以用于正电子发射断层扫描(PET)，用γ射线同位素(例如，99mTc)进行标记以用于单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，或用顺磁分子或纳米颗粒(例如，Gd3+螯合物或包被的磁性纳米颗粒)进行标记以用于磁共振成像(MRI)。在某些分子中，显像剂用以下试剂进行标记：钆螯合物、氧化铁颗粒、超顺磁性氧化铁颗粒、超小型顺磁性颗粒、锰螯合物或含镓剂。钆螯合物的实例包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’，N”-三乙酸(NOTA)。在某些分子中，显像剂是用于近红外(近IR)成像的近红外荧光团，用于生物发光成像的萤光素酶(萤火虫、细菌或腔肠动物的)或其它发光分子，或用于超声的全氟化碳填充囊泡。在某些分子中，显像剂是核探针。在某些分子中，显像剂是SPECT或PET放射性核素探针。在某些分子中，放射性核素探针选自：锝螯合物、铜螯合物、放射性氟、放射性碘、铟螯合物。Tc螯合物的实例包括但不限于HYNIC、DTPA和DOTA。在某些分子中，显像剂含有放射性部分，例如放射性同位素如的211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、64Cu、Lu的放射性同位素等。
如本文所用，术语“细胞靶向剂”是指对存在于人体或动物体内的(大)分子显示亲和力的任何分子、大分子或生物大分子，其能够通过将缀合物或其自组装颗粒朝向供治疗性治疗的靶位点导向来将其导向，因为例如其选择性地与在具体细胞类型上表达或过表达的受体结合。细胞靶向基团是本领域公知的。在更具体的实施方式中，细胞靶向基团是选自下列的部分：半乳糖胺、叶酸(folate)、Her-2结合肽、TLR激动剂、β-D-葡萄糖、Asn-Gly-Arg肽、angiopep2、叶酸(folic acid)、适配体(A-9、A10、Anti-gp120、TTA1、sgc8、Anti MUC-1、AS1411)、伯氨喹、齐多夫定、超氧化物歧化酶、泼尼松龙、铂、顺铂、磺胺甲唑(sulphamethoxazole)、阿莫西林、依托泊苷、美沙拉秦(mesalzine)、多柔比星、紫杉醇、5-氨基水杨酸、地诺单抗(denosumab)、多西紫杉醇、降钙素、原花色素、甲氨蝶呤、喜树碱、半乳糖、甘草次酸、乳糖、透明质酸、奥曲肽(octeotride)、乳糖酸、β-半乳糖基部分、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、偶氮系聚磷腈(azo-based poly-phosphazene)、偶氮基和4-氨基-苄基-氨基甲酸基、琥珀酸基、4，4’-二羟基偶氮苯-3-羧酸、环状RGD五肽(cyclic RGD penta-peptide)、天冬氨酸八肽(Aspartic acid octapeptide)、阿仑膦酸盐(alendronate)、转铁蛋白、双磷酸盐阿仑膦酸盐(bisphosphonate adendronate)、单唾液酸神经节苷脂GM1、谷胱甘肽、E-选择蛋白硫适体(E-selectinthioaptamer)、泊洛沙姆-407、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)拮抗剂、CXCR4趋化因子受体拮抗剂、GRP78肽拮抗剂、RGD肽、RGD环肽、黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂肽、氨肽酶靶向肽、脑归巢肽、肾归巢肽、心归巢肽、肠归巢肽、整联蛋白归巢肽、血管生成肿瘤内皮归巢肽(angiogencid tumor endothelium homingpeptide)、卵巢归巢肽、子宫归巢肽、精子归巢肽、小胶质细胞归巢肽、滑膜归巢肽、尿路上皮归巢肽、前列腺归巢肽、肺归巢肽(例如，RCPLSHSLICY)、层粘连蛋白受体结合肽(例如，YIGSR)、皮肤归巢肽、视网膜归巢肽、胰腺归巢肽、肝归巢肽、淋巴结归巢肽、肾上腺归巢肽、甲状腺归巢肽、膀胱归巢肽、乳腺归巢肽、成神经细胞瘤归巢肽、淋巴细胞归巢肽、肌肉归巢肽、伤口脉管系统归巢肽、脂肪组织归巢肽、病毒结合肽或融合肽。
本公开化合物可用作“非病毒载体”(NNV)制备与核酸的复合物(也称为多聚体)，其导致核酸对期望细胞的转染效率或核酸在生理条件下的释放曲线的改善。
根据更具体的实施方式，本公开多聚体中的N/P比——其被定义为[嵌段共聚物中阳离子基团的总数(N)]/[核酸中磷酸基团的总数(P)]——范围为1-200，优选2-100，更优选2-50。N/P比是指混合溶液中源自式(I)化合物的侧链的可质子化氨基的摩尔浓度(N)与源自核酸的磷酸基团的摩尔浓度(P)之间的比。
在更具体的实施方式中，本公开第三方面或其任意实施方式中定义的聚合物复合物可包括基于活性剂与缀合物的质量比，在1至80％w/w范围内的量的至少一种活性剂。在优选的实施方式中，该范围是1至70％w/w。在再更优选的实施方式中，缀合物包括在2至55％w/w范围内的量的剂。其它优选范围是3-30％w/w、4-25％w/w和7-24％w/w。
根据本公开的药物、诊断或治疗组合物可在药学上可接受的稀释剂中制备成固体形式或水悬浮液。这些制剂可通过任意适当的施用途径施用，因此所述制剂将被配制成足以用于所选施用途径的药物形式。在更具体的实施方式中，通过口服、局部、直肠或肠胃外途径(包括皮下、腹膜内、皮内、肌内、静脉内途径等)进行施用。
根据更具体的实施方式，在式I化合物中，α、α’和α”是1，从而得到式Ia的6-臂星形化合物，其中自由基L的两个-NH末端部分与A、A’或A”部分连接
其中K、A、A’和A”如上所述。
根据更具体的实施方式，在式I化合物中α、α’和α”是0，从而得到式Ib的3臂星形化合物
其中K、A、A’和A”如上所述。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，R1是选自下列的双自由基：
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至6的整数；
X是选自下列的双自由基：直链或支链-(C1-C12)亚烷基-、-(C1-C6)烷基-COO-和选自如上定义的(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基；
其中X的直链或支链-(C1-C12)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc是独立地选自H、苯基、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基苯基和-苯基(C1-C12)烷基的自由基。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自如上定义的(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，其中R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-Ri1、-(C1-C12)烷基-O-Riii1、-(C1-C12)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自如上定义的(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
Ri1选自H、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C1-C12)烷基、-NHC(O)-(C1-C12)烷基、-NHC(O)O(C1-C12)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C12)烷基、-NHSO2NH2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-C12)烷基、-SeH、-C(O)(C1-C12)烷基和-CON((C1-C12)烷基)2；
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
Riii1、Riv1和Rv1独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2和-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基；
Rvi1选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基NH2、-NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基和-NH-硫辛酸基；
其中Ri1、Rii1、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
在更具体的实施方式中，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-(C2-C30)烯基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2-SeH、-CH2CH2SH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CH2CONH2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自如上定义的(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
并且其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自如上定义的(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
并且其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至4的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
根据更具体的实施方式，W1和W2各自独立地选自CH和N，前提是其中的至少一个是CH。
根据更具体的实施方式，W1和W2两者都是CH。
根据更具体的实施方式，W1和W2两者都是N。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，其中R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自如上定义的(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基；
Ri2选自H、-(C1-C12)烷基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C12)烷基、-OC(O)O(C1-C12)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C12)烷基)2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-C12)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基和选自如上定义的(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-COH、-CO(C1-C6)烷基和-O(C2-C12)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C12)烷基NH2、-N((C1-C12)烷基)2和-NH(C1-C12)烷基；
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C1)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-O-(C1-C12)烷基、-NH(C2-C12)烯基、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH；
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C12)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至6的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至6的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至150的整数。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，其中R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自如上定义的(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基；
Ri2选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基和选自如上定义的(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基；
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基-NH2、-N((C1-C6)烷基)2、-NH(C1-C6)烷基；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rvii12’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
在更具体的实施方式中，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，其中R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自如上定义的(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自如上定义的(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
其中r、s、t和u是独立地范围从0至250的整数，其中r或t中的至少一个≥1。
根据更具体的实施方式，对于式Ia化合物或Ib化合物两者，其中R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、--CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自如上定义的(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自如上定义的(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2SeH-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自如上定义的(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基；
Ri2选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)和选自如上定义的(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基；
其中Rvii2和Rvii2’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
根据更具体的实施方式，在式(I)中，表示重复单元的重复数的r、s、t和u是范围从0至400的整数，优选0至250的整数，优选0至200的整数，更优选0至150的整数；具体优选0至100的整数。
在更具体的实施方式中，r+t是2至400的整数，优选4至250的整数，优选10至200的整数，优选15至150的整数，优选20至100的整数。
根据一个实施方式，在如本文定义的式(I)化合物中：
a)，PAA1单体与PAA2的摩尔比为100/0至65/35；具体为100/0至70/30，更具体为100/0至75/25，甚至更具体为100/0至80/20、100/0至85/15、100/0至90/10、100/0至95/5；
b)，PAA1单体与PAA4的摩尔比为100/0至65/35；具体为100/0至70/30，更具体为100/0至75/25，甚至更具体为100/0至80/20、100/0至85/15、100/0至90/10、100/0至95/5；
c)，PAA3单体与PAA4的摩尔比为100/0至65/35；具体为100/0至70/30，更具体为100/0至75/25，甚至更具体为100/0至80/20、100/0至85/15、100/0至90/10、100/0至95/5；
d)，PAA3单体与PAA2的摩尔比为100/0至65/35；具体为100/0至70/30，更具体为100/0至75/25，甚至更具体为100/0至80/20、100/0至85/15、100/0至90/10、100/0至95/5；
并且其中PAA1+PAA3单体之和与PAA2+PAA4之和的摩尔比为100/0至65/35；具体为100/0至70/30，更具体为100/0至75/25，甚至更具体为100/0至80/20、100/0至85/15、100/0至90/10、100/0至95/5。
根据本公开的特别优选的式I化合物如下所示(关于它们的制备方法、完整化学结构、1H NMR、DP、Mn和其它特征的详情在下面的实施例中给出)：
/>
其中括号内提到的数值指代各单体单元的聚合度，并且其中各DP值经受合理的不确定性，其在DP范围±20％内。/>
注意，括号中提到的数值是指作为统计数字的各单体单元的聚合度(DP)。共聚物中包含的具体单体单元的DP是通过两种技术的组合计算的。首先，通过NMR光谱学评估不同单体之比，然后根据SEC-MALS技术给出的绝对MW，用聚合物的分子量除以单体单元的分子量计算各重复结构基序的DP。同聚物的DP直接通过用聚合物的分子量除以单体单元的分子量来计算。DP值被报告为高斯分布的中心值，高斯分布包括可变DP的聚合物(取决于内在多分散性)，并且由于开环聚合机制，DP值也经受合理的不确定性，在本发明的环境中，可认为不确定性在标称DP值的±20％，优选±15％，更优选±10％，甚至更优选±5％，特别优选±2％的范围内。
术语“多分散指数”(PDI)用作分子量分布宽度的量度。PDI越大，分子量越宽。聚合物的PDI被计算为重均分子量(MW)与数均分子量(Mn)之比。
因此，例如，化合物35(CP35：St-S-S-PAspDET(51)/DIIPA(20)-b-PSar(58))的PAspDET DP为51，DIIPA DP为20，以及PSar DP为58；其中所引用的DP数字经受处于上述范围内的合理的不确定性。
上述式(I)化合物具有两个或更多个不同的氨基且每个氨基显示不同的pKa值。在pH 7.4——一种生理条件——下，氨基处于部分质子化状态，因此该化合物可通过与核酸的静电相互作用适当地形成复合物(例如聚离子复合物)。当复合物摄入到内体(pH 5.5)中时，氨基的质子化可进一步进行，以基于缓冲“质子海绵”效应促进内体逃逸。
除非另有阐述，本申请中如本文使用的所有术语都应以其在本领域已知的普通含义来理解。本申请中使用的某些术语的其它更具体的定义如下阐述，并且意欲在整个说明书和权利要求书中统一应用，除非另有明确提出的定义提供更宽泛的定义。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”和该词语的变型并不旨在排除其它技术特征、添加项(additives)、组分或步骤。此外，“包括”一词还涵盖“由......组成”的情况。本公开的基它目的、优点和特征对于本领域技术人员来说在研究了说明书后将变得显而易见，或者可通过本公开的实践而获知。以下实施例和附图是以举例说明的方式提供的，并且它们并不旨在限制本公开。与附图相关并放在权利要求中的括号内的参考符号仅用于试图增加对权利要求的可理解性，而不应被解释为限制权利要求的范围。此外，本公开还涵盖本文描述的具体和优选实施方式的所有可能的组合。
..虽然本文仅公开了一些实例，但是其它可选方案、修改、用途和/或其等同内容也是可能的。此外，还涵盖了所述实例所有可能的组合。因此，本公开的范围不应受具体实例的限制，而应当仅通过公正阅读所附权利要求来确定。
实施例
以下实施例描述式I化合物的制备，其中a和a’独立地是0至1的整数，并且其中当a＝1时R3不存在，以及当a’＝1时R11不存在。可获得化合物的混合物，其中a＝0且a＝1，以及a’＝0且a’＝1。
仅为了便于描述，在以下实施例中，所描绘的结构仅代表天冬氨酸主链的一种异构体，即当a＝0且a’＝0时。
因此，仅为了便于描述，例如，式(1)化合物表示如下：
尽管如此，式化合物(1)还可包括如式(1’)中描绘的重复天冬氨酸主链嵌段的混合物：
实施例1.式(Ib1)化合物的制备。
一般而言，为了合成根据本公开的式(Ib1)化合物，首先，在2-3个步骤内获得3-臂星形引发剂。这种引发剂用于聚合y-苄基L-天冬氨酸-NCA，从而得到苄基保护的星形聚合物(St-PAsp(Bz))。通过氨解反应去除苄基，得到相应的星形-PAsp-低聚胺。
方案1显示了聚合和氨解步骤的具体实例：
方案1
实施例1A.三臂星形引发剂的合成
下面描述了两类三臂星形引发剂的合成路线。
实施例1A.1：N1，N3，N5-三(2-氨基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(St-引发剂)(1)
按照方案2中公开的一般程序合成标题化合物。
方案2
步骤(a)：1，3，5-((苯三羰基三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯(1，3，5-tri-tert-butyl((benzenetricarbonyltris(azanediyl))tris(ethane-2，1-diyl))tricarbamate)(2)的合成：
在配有搅拌棒及N2入口和出口的双颈圆底烧瓶中，将500mg 1，3，5-苯三甲酰氯(1，3，5-benzenetricarbonyl trichloride)(1.88mmol，1当量)溶于12mL无水THF中。将N，N’，N”二异丙基乙二胺(DIEA)(803.31mg，6.22mmol，3.3eq.)加入到反应混合物中，然后在10min时间内滴加到N-Boc-乙二胺(1.34g，6.22mmol，3.3eq.)。然后让反应进行2小时。之后，在真空下完全去除溶剂。将产物重新溶于氯仿中并用去离子水(ddH2O)洗涤3次，并用酸性水(pH～3)洗涤3次。最后，真空分离有机相，并且使产物在THF/甲醇/己烷中重结晶3次，得到白色结晶固体。然后在高真空下干燥产物并存储在-20℃下。产率：82％.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.68-8.65(m，3H)，8.41(s，3H)，6.92-6.88(m，3H)，3.34-3.31(m，6H)，3.16-3.13(m，6H)，1.37(s，27H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.80(C＝O)，156.84(C＝O)，134.58(Car四重峰(quaternary))，128.47(CHAr)，79.57(C四重峰)，40.93(CH2)，40.43(CH2)，28.45(CH3)
步骤(b)：1，3，5-(苯三羰基三(氮烷二基))三乙铵(1，3，5-(benzenetricarbonyltris(azanediyl))-triethanamonium)TFA盐(3)的合成：
在配有搅拌棒和塞子的圆底烧瓶中，将200mg 1，3，5-((苯三羰基三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯(2)(0.33mmol，1eq.)溶于5mL无水二氯甲烷(dichlorometane)中并加入2，5mL TFA。在氮气氛下将反应搅拌2小时并通过TLC监测反应完成情况。真空蒸发溶剂。以定量产率获得引发剂的TFA盐(220mg)并真空干燥。产率：98％.1H NMR(300MHz，D2O)δ8.36(s，3H)，3.75(t，J＝5，9Hz，6H)3.29(t，J＝6，0Hz，6H)。19F NMR(300MHz，D2O)δ-75.84.
步骤(c)：N1，N3，N5-三(2-氨基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(1)的合成：
将220mg1，3，5-(苯三羰基三(氮烷二基))三乙铵TFA盐(3)溶于22mL混合物H2O：MeOH(7：3)中，并与过量的弱碱性Amberlyst离子交换树脂(1000mol％)搅拌24小时。然后，过滤混合物并通过去除甲醇来浓缩滤液。将水溶液冻干，得到高纯度游离碱胺。
产率：98％.1H NMR(300MHz，D2O)δ8.13(s，3H)，3.45(t，J＝6，3Hz，6H)2.86(t，J＝6，3Hz，6H)。
实施例1A.2：N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(N，N，N-tris(2-((2-Aminoethyl)disulfanyl)ethyl)benzene-1，3，5-tricarboxamide)(St-S-S-引发剂)的三氟乙酸盐(4)
N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(St-S-S-引发剂)的三氟乙酸盐(4)是按照方案3中公开的一般程序合成的。
方案3
三聚体胺引发剂的合成从偶联反应开始，之后进行胺脱保护。
步骤(a)((((苯三羰基三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三(二硫烷二基))三(乙烷-2，1-二基))-三氨基甲酸三叔丁酯(5)的合成：
称取N-(叔丁氧基羰基)胱胺(7.99，27mmol，3.3eq)到火焰干燥的双颈圆底烧瓶中并溶于56mL无水THF中。加入新蒸馏的DIPEA(4.75mL，27mmol，3.3eq)并在室温下搅拌15min。称取1，3，5-苯三甲酰氯(2.25g，8.3mmol，1eq)到火焰干燥的双颈圆底烧瓶中并溶于28mL无水THF中。通过注射器将三氯化物溶液缓慢加入N-(叔丁氧基羰基)胱胺混合物中。通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程。4h后，真空蒸发溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中。有机层依次用Milli-Q水、1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色泡沫((((苯三羰基三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三(二硫烷二基))三(乙烷-2，1-二基))-三氨基甲酸三叔丁酯(5)(7.5g，η＝98％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.39(brs，27H，-C(CH3)3)，2.84(t，J＝6.26Hz，6H，CH2)，2.96(t，J＝6.84Hz，6H.CH2)，3.46(m，6H，CH2)，3.79(m，6H，CH2)，5.18(brs，3H，-NHBoc)，7.39(brs，3H，芳基CH)。
步骤(b)：N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(St-S-S-引发剂)的三氟乙酸盐(4)的合成：
将7.5g(8.19mmol)引发剂(5)溶于无水二氯甲烷(180mL)中并加入90mLTFA。在氮气氛下搅拌反应60min并通过TLC监测反应完成情况。真空蒸发溶剂。以定量产率获得引发剂的TFA盐(4)(7g，7.31mmol)并在真空下干燥。
1H NMR(D2O)：δ＝2.86(m，12H)，3.25(t，J＝6.49Hz，8H)，3.60(t，J＝6.85Hz，8H)，8.02(brs，3H，芳基CH)。
实施例1A.3：N1，N3，N5-三(2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(N1，N3，N5-tris(2-((R)-2-((R)-2-amino-3-methylbutanamido)propanamido)ethyl)benzene-1，3，5-tricarboxamide)的三氟乙酸盐(1b)。_
三聚体胺引发剂的合成从偶联反应开始，然后进行胺脱保护。
((2，2’，2″R)-(((2，2’，2″R)-(((苯三羰基三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三(氮烷二基))三(1-氧代丙烷-2，1-二基))三(氮烷二基))三(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯(2b)的合成。
将Boc-Val-Ala-OH(1.5g，5.35mmol)加入到配有搅拌棒和塞子的双颈圆底烧瓶中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶解在10mL DMF中。然后，向反应混合物中加入CDI(4eq，5.8mmol，941mg)并在室温下搅拌30分钟。此后，加入溶于5mL DMF的N1，N3，N5-三(2-氨基乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺(St-引发剂：500mg，1.488mmol)和DIPE(3eq，0.772mL)。在室温下搅拌混合物16小时。真空干燥反应混合物并使用柱色谱法(Rf：0.3，DCM：MeOH20％)纯化产物。分离出黄色粘稠固体最终产物。
((2，2’，2″R)-((2，2′，2″R)-(((苯三羰基三(氮烷二基)))三(乙烷-2，1-二基))三(氮烷二基)))三(1-氧代丙烷-2，1-二基))三(氮烷二基))三(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基))三氨基甲酸三叔丁酯的产物合成因分子中存在氨基甲酸基而呈现出旋转异构体，NMR将在接下来的步骤中描述。
N1，N3，N5-三(2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐(1b)的合成：
Boc保护基的酸脱保护实验程序与上文关于N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐的描述相同。
产率：97％.1H NMR(300MHz，D2O)δ8.30(s，3H)，4.36(q，J＝7.1Hz，CH)，3.82(dd，J＝10.7，6.1Hz，CH)，3.58(dd，J＝16.6，4.6Hz，CH2)，2.19(m，CH)，1.39(dd，J＝7.1，3.9Hz，CH3)，0.95(d，J＝6.9Hz，CH3)。
实施例1A.4：N1，N3，N5-三(2-(2，6-二氨基己酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺TFA盐：
三聚体胺引发剂的合成从偶联反应开始，然后进行胺脱保护。
(((((((苯-1，3，5-三羰基)三(氮烷二基))三(乙烷-2，1-二基))三(氮烷二基))三(2-氧代乙烷-2，1-二基))三(氮烷二基))三(5-氧代戊烷-5，1，4-三基))六氨基甲酸六叔丁酯(hexa-tert-butyl(((((((benzene-1，3，5-tricarbonyl)tris(azanediyl))tris(ethane-2，1-diyl))tris(azanediyl))tris(2-oxoethane-2，1-diyl))tris(azanediyl))tris(5-oxopentane-5，1，4-triyl))hexacarbamate)(2c)的合成
称取Boc-Lys(Boc)OH(741mg，2.14mmol，6eq.)连同N，N，N`，N`-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀(HBTU，879mg，2.318mmol，6.5eq)和1-羟基苯并三唑(HOBt，313mg，2.318mmol，7eq.)到Schlenk烧瓶中并溶于2ml DMF中，并且直接加入DIPEA(617μL，10eq)并在0℃下将混合物搅拌30分钟。在另一个Schlenck烧瓶中，将丁基系三臂引发剂(120mg，0.356mmol，1eq)溶于1.6mL无水DMF中。随后将二-Boc-赖氨酸混合物加入3臂引发剂溶液中并在室温下搅拌2天。之后，将反应混合物倒入0.5M KHSO4中并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，随后用H2O和盐水洗涤。通过无水Na2SO4后，减压下蒸发有机层。利用柱色谱法纯化残留物(Rf＝0.45，EtOAc/MeOH 10％)，得到200mg纯产物。
产率：42％.1H NMR(300MHz，D2o)δ8.43(s，芳基CH)，4.02-3.91(m，CH)，3.65-3.38(m，CH2)，3.05-2.96(m，CH2)，1.71(m，CH2)，1.63-1.51(m，CH2)，1.50-1.29(m，CH3)
N1，N3，N5-三(2-(2，6-二氨基己酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺TFA盐的合成
Boc保护基的酸脱保护实验程序与上文关于N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐描述的相同。
产率：98％.1H NMR(300MHz，D2O)δ8.28(s，芳基CH)，3.97(t，J＝6.6Hz，CH)，3.68-3.44(m，CH2)，2.91(t，J＝7.6Hz，CH2)，1.98-1.78(m，CH2)，1.71-1.56(m，CH2)，1.46-1.36(m，CH2)，1.34(d，J＝6.4Hz，CH2)。
实施例1B：St-聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(星形-PAsp(Bz))(6)
St-PAsp(Bz)(6)的聚合的一般程序如下：
将β-苄基-L-天冬氨酸-NCA(5g，2mmol)加入配有搅拌棒、塞子的Schlenk管中并用3次真空/N2循环吹扫，并溶于无水氯仿(100mL)与DMF(6mL)的混合物中。然后，将星形引发剂(St)溶于DMF(4mL)中并加入反应混合物中。在50℃下将混合物搅拌16小时。完成后，反应混合物就变得清澈并且可通过IR检测到单体的完全转化。将反应混合物倒入二乙醚中使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并在真空下干燥。分离出白色固体ST-聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(星形-PAsp(Bz))(6)。
产率：70-90％1H NMR(TFA)：δ＝2.92(m，2H，CH2)，4.85(s，1H，CH)，5.05(m，2H，苄基CH2)，7.13(s，5H，芳基CH)，8.38(s，芳基CH)。
表1显示了聚合过程中使用的不同引发剂，以及关于式(6)的不同星形-PAsp(Bz)所获得的不同DP(聚合度)，表明实验程序的通用性和准确性。
表1
/>
a通过NMR估计的。Mn和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。
实施例1C.聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(6)的氨解反应提供St-PAsp-低聚胺(7)
生成聚阳离子同聚物的氨解反应的一般程序，与聚合步骤中使用的引发剂和胺的性质无关：
将St-PAsp(Bz)(6)(DP＝50，750mg)溶于NMP(15mL)中并冷却至4℃。将此溶液滴加到4℃冷却的低聚胺(50eq DET、TEP或咪唑胺vs Asp的单元)中并在相同温度下将混合物搅拌4小时。此后，将反应混合物滴加到冷的HCl 6M中进行中和(pH 3.5)。通过离心辅助超滤纯化聚合物产物。通过0.22um PES过滤器过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，获得最终产物(370mg，η＝50％)。
1H NMR[St-PAspDET](D2O)：δ2.93(brs，2H，CH2)，3.12-3.85(m，2H，CH2)，8.33(s，3H，芳基CH)。
1H NMR[St-S-S-Pasp咪唑胺](D2o)：δ2.02(brs，2H，CH2)，2.76(m，2H，CH2)，3.14(brs，2H，CH2)，4.16(m，2H，CH2)，4.60(m，1H，CH)，7.38(s，1H，咪唑CH)，7.43(s，1H，咪唑CH)，8.23(s，3H，芳基CH)，8.61(m，1H，咪唑CH)。
1H NMR[St-S-S-PAspTEP](D2O)：δ2.68-3.84(m，2H，CH2)，8.38(s，3H，芳基CH)。
表2显示了式(7)的不同St-PAsp-DET衍生物。
表2
/>
a通过NMR测定。b通过SEC测定。Mn和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
实施例2.式(Ib2)化合物的合成.
实施例2A.聚阳离子聚合物星形-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)(8)的合成。
星形-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)(8)旨在探究氨基可质子化基团的数量将如何影响毒性和转染效率，结果表明，作为侧链的第二低聚胺(DIIPA)的存在与DET一起显著提高转染效率而不产生毒性。通过St-PAsp(Bz)(6)与DET和DIIPA或1-(3氨基丙基)咪唑的氨解反应制备PAsp(DET/(DIIPA或咪唑胺)。
St-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)(8)的氨解的一般程序：
将St-PAsp(Bz)(6)(Dp＝67，60mg)溶于NMP(3mL)中并冷却至4℃。将所得St-PAsp(Bz)溶液滴加到4℃冷却的DET(1.58mL)与第二伯胺(DIIIPA或咪唑胺)(摩尔比1∶3)的混合物中并在相同温度下将混合物搅拌4小时。此后，将反应混合物滴加到冷的HCl 6M中进行中和(pH 3.5)。通过离心辅助超滤纯化聚合物产物。过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，获得最终产物(η＝70-60％)。
1H NMR[St-PAspDET/DIIPA](D2O)：δ＝1.4(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，2.91(brs，2H，CH2)，3.15-3.88(m，2H，CH2)，8.34(s，芳基CH)。
1H NMR[St-PAspDET/咪唑胺](D2O)：δ＝2.14(brs，2H，CH2)，2.87(brs，2H，CH2)，3.22(m，2H，CH2)，4.30(brs，2H，CH2)，7.52(s，咪唑CH)，7.57(s，咪唑CH)，8.34(s，芳基CH)，8.78(s，咪唑CH)。
根据类似程序合成根据式(8)的不同星形-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表3显示了根据式(8)的星形-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)的不同阳离子聚合物
表3
a通过NMR测定。b通过SEC确定。Mn和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
CP10至CP14是根据式(8)的星形-PAspDET/DIIPA的带阳离子聚合物，而CP48和CP49是根据式(8)的星形-PAspDET/咪唑胺的带阳离子聚合物。
最终阳离子聚合物中获得的DET/DIIPA或咪唑胺(r/t)的比例取决于DET/第二伯胺相对于St-PAsp(Bz)(6)单元的化学计量比。例如，对于系统St-S-S-PAspDET(78)/DIIPA(21)，所用的每个天冬氨酸单元需要20当量的DET和60当量的DIIPA(即1：3的DET/DIIPA比)。在系统St-S-S-PAspDET(91)/DIIPA(29)的情况下，需要1∶4的DET/DIIPA比。对于系统St-S-S-PAspDET(49)/咪唑胺(17)和St-S-S-PAspDET(86)/咪唑胺(31)，66个和100个单元的天冬氨酸需要20当量的DET和40当量的1-(3氨基丙基)咪唑。
实施例3.具有式(Ib3)的两亲嵌段共聚物的合成。
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共聚物中疏水基团的存在产生两亲系统，从而能够增加细胞转染效率。
以下是引入两亲共聚物的合成路线。具体地，该实施例公开了St-Rn-PAsp(DET)-共-PLeu和St-S-S-PAsp(DET)-共-PPhe的制备。
实施例3A.包括疏水片段的星形-PAsp(Bz)(9)共聚物的合成。
为了合成具有疏水残基的共聚物，通过开环聚合机制，以N，N，N-三(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)-苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐或N1，N3，N5-三(2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐为引发剂进行聚合。
合成St-S-S-PAsp(Bz)(45)-共-PLeu(5)的一般程序：
将β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧基酸酐(3，5g，14，15mmol)和L-亮氨酸N-羧基酸酐(247mg，1，57mmol)加入配有搅拌棒和塞子的Schlenk管中并用3次真空/N2循环吹扫，并溶解在无水氯仿(100mL)与DMF(6mL)的混合物中。然后，将星形引发剂溶于DMF(4mL)中并加入反应混合物中。在50℃下将混合物搅拌16小时。反应后，反应混合物就变得清澈并且可通过IR检测单体的完全转化。将反应混合物倒入乙醚中沉淀产物。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体共聚物。
产率：70-90％1H NMR(TFA)：δ＝0.95(s，3H，CH3)，3.05(s，2H，CH)，4.98(brs，1H，CH)，5.17(m，2H，苄基CH2)，7.26(s，5H，芳基CH)，8.51(s，芳基CH)。
根据类似程序合成根据式(9)的不同St-Rn-PAsp(Bz)-共-PLeu。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表4显示了根据式(9)的共聚物St-Rn-PAsp(Bz)-共-PLeu的比例。
表4
化合物 R17 DPPAsp(Bz) 理论值 DPR17 理论值 DPPAsp(Bz) a DPR17 a
CP15 Leu 45 5 63 4
CP16 Leu 40 10 59 11
a通过NMR测定。
在上表中，R17＝Leu指代亮氨酸侧链。并且Rn＝-CH2CH2SSCH2CH2-
通过用亮氨酸嵌段取代苯丙氨酸，合成模拟系统。然而，通过1H-NMR，疏水残基与聚天冬氨酸的保护基匹配。该系统将在氨解反应后进行分析。
如上所述，对St-Ala-Val-PAspDET-共-PPhe的合成进行相同的实验程序，但在这种情况下以N1，N3，N5-三(2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺的三氟乙酸盐为引发剂。该系统将在氨解反应后进行分析。
实施例3B.两亲聚天冬酰胺衍生物St-Rn-PAspDET-共-PR17(10)的合成。
如下列合成路线所示，通过PBLA与DET的同时氨解反应，制备了各种作为两亲聚氨基酸的St-Rn-PAspDET-共-PR17(10)。
作为实例，在此描述了R17代表亮氨酸或苯丙氨酸基团的合成方法。将St-S-S-PAsp(Bz)45-共-PLeu(5)的共聚物(500mg共聚物，470mg PBLA，DP：45)溶于NMP(10mL)中并冷却至4℃。将所得共聚物溶液滴加到DET的混合物(12mL，50eq.vs PAsp(Bz)的单元)中并在4℃下于氮气氛下将溶液搅拌4h。此后，将反应混合物滴加到冷HCl 6M中进行中和(pH 3.5)。聚合物产物通过离心辅助超滤纯化。过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，得到最终产物。
产率：65-80％.1H NMR(D2O)[Rn＝-CH2CH2SSCH2CH2-，R17＝Leu侧链]：δ＝0.95(d，J＝20.0Hz，3H，CH3)，1.64(brs，1H，CH)，3.07-2.77(m，2H，CH2)，3.79-3.14(m，8H，CH2)，8.33(s，芳基CH)。
产率：70-80％.1H NMR(D2O)[Rn＝-CH2CH2SSCH2CH2-，R17＝Phe侧链]：δ＝2.91(brs，2H，CH2)，3.84-3.18(m，2H，CH2)，7.34(brs，5H，Phe的芳基CH)，8.33(s，芳基CH)。
产率：70-80％.1H NMR(TFA)[Rn＝-Ala-Val-，R17＝Phe侧链]：δ＝1.30(m，3H，CH3)，1.52(m，3H，CH3)，2.24(m，1H，CH)，2.38(d，J＝13.3Hz，2H，CH2)，2.62-4.37(m，2H，CH2)4.8-5.59(s，1H，CH)，6.96-7.50(brs，5H，Phe的芳基CH)，8.74(s，芳基CH)。
根据类似程序合成根据式(10)的不同St-Rn-PAspDET-共-PR17。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。表5涉及根据式(10)的两亲共聚物St-Rn-PAspDET-共-R17。
表5
a通过NMR测定。b通过SEC确定。Mn和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
在上表中，R17＝Leu和R17＝Phe分别指亮氨酸侧链或苯丙氨酸侧链。
实施例4.具有式(Ib4)的两亲嵌段共聚物的合成
实施例4A.聚阳离子聚合物St-S-S-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)-共-PR9(11a)的合 成
为了提高实施例3中描述的聚合系统的转染效率，在DET以及DIIPA或1-(3-氨基丙基)咪唑作为第二伯胺的存在下，通过氨解反应对St-SS-PAsp(Bz)-共-PR9(9)引入两种不同的胺。
如上(实施例2A)所述，合成两亲共聚物St-S-S-PAspDET/(DIIPA或咪唑胺)-共-PR9的一般程序从将共聚物(PBLA的DP＝45，300mg)溶于NMP(10mL)中并冷却至4℃开始。将所得聚合物溶液滴加到DET(3mL)与第二伯胺的混合物中。对于DIIPA，相对于DET当量的摩尔比为1∶4，而对于1-(3氨基丙基)咪唑，摩尔比为1∶2。在4℃下冷却，并在此温度下将混合物搅拌4小时。此后，将反应混合物滴加到冷的HCl 6M中进行中和(pH3.5)。聚合物产物通过离心辅助超滤纯化。过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，得到最终产物。
产率：70-80％.1H NMR(D2O)[R9＝Leu侧链，Z＝DIIPA]：δ＝1.01-0.81(m，3H，CH3)，1.47-1.25(m，3H，CH3)，1.64(brs，1H，CH)，2.94(m，2H，CH2)，3.95-3.19(m，2H，CH2)，4.39(brs，1H，CH)，8.35(s，芳基CH)。
产率：70-80％.1H NMR(D2O)[R9＝Phe侧链]，Z＝DIIPA：δ＝1.40(m，3H，CH3)，2.93(m，2H，CH2)，3.87-3.16(m，2H，CH2)，7.38(brs，5H，Phe的芳基CH)，8.34(s，芳基CH)。
产率：70-80％.1H NMR(D2O)[R9＝Phe侧链，Z＝氨基丙基咪唑]：δ＝2.15(brs，2H，CH2)，2.56-3.12(brs，2H，CH2)，3.14-3.87(m，2H，CH2)，4.30(brs，2H，CH2)，7.34(brs，phenyl CH)，7.52(s，咪唑CH)，7.57(s，咪唑CH)，8.33(s，芳基CH)，8.75(s，咪唑CH)。
根据类似程序合成根据式(11a)的不同St-S-S-PAspDET/Z-共-PR9。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表6涉及根据式(11a)的两亲共聚物St-S-S-PAspDET/Z-共-PR9。
表6
a通过NMR测定的比例DET/Z和Asp/R9。b通过SEC测定。MW和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
在上表中，分别地，R9＝Leu和R9＝Phe指亮氨酸侧链或苯丙氨酸，以及Z指DIIPA或氨基丙基咪唑侧链。
实施例4B.聚阳离子聚合物St-S-S-PAspDET-其-P(环状R9-R10)(11b)的合成
为了提高实施例3中描述的聚合系统的转染效率，引入新的疏水残基：聚脯氨酸。合成策略由以St-S-S-PAsp(Bz)(6)为引发剂和聚合末端脯氨酸嵌段构成。一旦生成二嵌段，就用DET进行氨解反应。
根据上文或下文关于类似产物的类似程序合成不同的St-S-S-Pasp(Bz)-b-Prop。
表7显示了根据式(11b)的共聚物St-S-S-Pasp(Bz)-b-Prop的比例。
表7
化合物 R DPPasp(Bz) 理论值 DPR 理论值 DPPasp(Bz) a DPR a
CP56 Pro 100 10 100 10
CP57 Pro 100 20 110 14
a通过NMR测定。
在上表中，R＝Pro是指脯氨酸侧链。
产率：65-80％.1H NMR(DMSO)]：δ＝1.79(brs，2H，CH2)，2.54-2.92(m，2H，CH2)，3.56(brs，H，CH)，4.62(m，H，CH)，4.83-5.17(m，2H，苄基CH2)，7.10-7.45(m，芳基CH)，7.82(s，芳基CH)。
作为实例，在此描述了图(Ib4)中的R9和R10组合在一起形成脯氨酸环部分基团的合成方法。将St-S-SPAsp(Bz)100-b-Ppro(10)(500mg，DP：100)的共聚物溶于NMP(7mL)中并冷却至4℃。将所得共聚物溶液滴加到DET(13mL，50eq.vs Pasp(Bz)的单元)的混合物中并在4℃下于氮气氛下将溶液搅拌4h。此后，将反应混合物滴加到冷HCl 6M中进行中和(pH3.5)。聚合物产物通过离心辅助超滤纯化。过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，得到最终产物。
产率：70-90％.1H NMR(D2O)δ＝1.78-2.52(m，2H，CH2)，2.93(brs，2H，CH2)，3.18-3.88(m，2H，CH2)，8.36(s，芳基CH)。
表8涉及根据式(11b)的两亲共聚物St-S-S-PAspDET-b-Ppro。
表8
a通过NMR确定。b通过SEC确定。MW和DP分别指重均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
实施例5.具有式(Ib5)的屏蔽化合物(shielded compounds)的合成。
为了提高前面实施例中描述的系统的稳定性，引入亲水聚合物如聚肌氨酸。在这种情况下，肌氨酸的使用防止在血液等复杂介质中发生凝聚和沉淀，从而延长其体内循环时间。
实施例5A.在嵌段共聚物的合成中引入亲水片段。
我们在前面实施例中描述的所有聚合物中都引入聚肌氨酸作为亲水嵌段。通过开环聚合机制，以St-S-S-Pasp(Bz)或St-S-S-Pasp(Bz)-共-R9为引发剂进行聚合。
St-S-S-Pasp(Bz)-b-Psar或St-S-S-Pasp(Bz)-共-PR9-b-Psar合成的一般程序：
将St-S-S-Pasp(Bz)或St-S-S-Pasp(Bz)-共-PR9(0.083mmol，DP＝47)加入到配有搅拌棒和塞子的Schlenk管中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶于无水二氯甲烷(22mL)中。然后，将肌氨酸-NCA(450mg，3.91mmol，DP＝47)溶于DMF(2mL)中并加入到反应混合物中。在10℃下将混合物搅拌16小时。反应后，反应混合物就变得清澈并且可通过IR检测到单体的完全转化。将反应混合物倒入乙醚中使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体共聚物。
产率：60-80％。
St-S-S-Pasp(Bz)-b-Psar：1H NMR(DMSO)：δ＝2.91-2.55(m，2H，CH2)，4.45-3.81(m，2H，CH)，4.62(brs，1H，CH)，5.01(brs，2H，苄基CH2)，7.27(brs，5H，芳基CH)，8.16(brs，1H，酰胺)，8.41(s，芳基CH)。
St-S-S-Pasp(Bz)-共-Pphe-b-Psar：1H NMR(TFA)：δ＝3.40-2.92(m，2H，CH2)，
4.75-4.41(m，2H，CH)，5.03(brs，1H，CH)，5.23(brs，2H，苄基CH2)，7.32(brs，5H，芳基CH)，8.61(s，1H)。
St-S-S-Pasp(Bz)-共-Pleu-b-Psar：1H NMR(TFA)：δ＝0.84(m，3H，CH3)，1.58(m，1H)，3.23-2.85(m，2H，CH2)，4.57-4.18(m，2H，CH)，4.90(brs，1H，CH)，5.11(brs，2H，苄基CH2)，7.22(brs，5H，芳基CH)，8.44(s，1H)。
根据类似程序合成根据式(12)的不同St-S-S-Pasp(Bz)-共-PR9-b-Psar。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表9涉及根据式(12)的两亲共聚物St-S-S-Pasp(Bz)-共-PR9-b-Psar。
表9.
化合物 R9 DPAsp a DPPsar a DPR9 a
CP24 * 42 40 -
CP25 * 42 20 -
CP26 Leu 68 71 6
CP27 Leu 59 70 11
CP28 Phe 45 66 5
CP29 Phe 40 53 10
aDP，通过1H-NMR测定
化合物CP24和CP25对应于根据式(12)的化合物，其中s＝0。R9＝Leu和R9＝Phe分别指亮氨酸侧链和苯丙氨酸侧链。
实施例5B.聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET-共-PR9-b-Psar)的合成。
对实施例5A中合成的不同嵌段聚合物进行氨解反应。
St-S-S-PAspDET-共-PR9-b-Psar氨解的一般程序(13)：
作为实例，我们在此描述了R9可支持(hold)非疏水聚合物如聚赖氨酸或聚苯丙氨酸，或聚天冬氨酸聚合物的合成方法。
将聚合物(200mg PBLA)溶于NMP(4mL)中并冷却至4℃。将所得共聚物溶液滴加到DET(5.3mL，50eq.vs Pasp(Bz)的单元)的混合物中并在4℃下于氮气氛下将溶液搅拌4h。此后，将反应混合物滴加到冷HCl 6M中进行中和(pH 3.5)。通过离心辅助超滤纯化聚合物产物。过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，得到最终产物。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝3.18-2.60(m，2H，CH2Pasp+3H，CH3Psar)，3.65-3.25(m，2H，CH2)，4.40(m，2H，CH2)，8.33(s，1H)。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET-共-Pleu-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝0.94(d，J＝14，7Hz，3H，CH3)，1.65(brs，1H，CH)，3.19-2.69(m，2H，CH2Pasp+3H，CH3Psar)，3.73-3.23(m，2H，CH2)，4.64-4.10(m，2H，CH2)，8.34(s，1H)。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET-共-Pphe-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝3.17-2.67(m，3H，CH3Psar)3.72-3.19(m，2H，CH2)，4.40(m，2H，CH2)，7.36(brs，5H，CH芳基)，8.33(s，1H)。
根据类似程序合成根据式(13)的不同St-S-S-Pasp(DET)-共-PR9-b-Psar。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表10涉及根据式(13)的两亲共聚物St-S-S-PAspDET-共-PR9-b-Psar。
表10
a比例PAspDET/R9/Psar，通过NMR测定。b通过SEC确定。Mw和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
*化合物CP30和CP31对应于根据(13)的化合物，其中s＝0。R9＝Leu和R9＝Phe分别指亮氨酸侧链和苯丙氨酸侧链。
实施例5C.聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET/DIIPA-共-PR9-b-Psar)(14)的合成。
为了提高如上文实施例4中描述的聚合系统的转染效率，在DET和DIIPA的存在下，通过氨解反应对两亲系统引入两种类型的胺。
所实施的策略与上文关于实施例4中的氨解产物所描述的策略即4A点类似。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET/DIIPA-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝1.41(d，J＝6，4Hz，3H，CH3)，3.19-2.73(m，3H，CH3)，3.68-3.23(m，2H，CH2)，3.93-3.73(m，2H，CH2)，4.61-.4.08(m，2H，CH2)，8.36(s，1H)。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET/DIIPA-共-Pleu-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝0.95(brs，3H，CH3)，1.40(s，3H，CH3)，3.02-2.76(m，3H，CH3)，3.57-3.04(m，2H，CH2)，3.78(m，2H，CH2)，4.57-4.10(m，2H，CH2)，8.35(s，1H)。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET/DIIPA-共-Pphe-b-Psar1H NMR(D2O)：δ＝1.40(brs，3H，CH3)，2.94(m，3H，CH3)，3.90-3.18(m，2H，CH2)，4.40(m，2H，CH2)，7.34(brs，5H，CHaryl)，8.35(s，1H)。
根据类似程序合成根据式(14)的不同St-S-S-PAspDET/DIIPA-共-PR9-b-Psar。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表11涉及根据式(14)的两亲共聚物St-S-S-PAspDET/DIIPA-共-PR9-b-Psar。
表11
a比例PAspDET/DIIPA/PR9/Psar，通过NMR测定。b通过SEC确定。MW和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
*化合物CP35对应于根据(14)的化合物，其中s＝0。R9＝Leu和R9＝Phe分别指亮氨酸侧链和苯丙氨酸侧链。
实施例6.具有式(Ib6)的屏蔽化合物的合成。
作为实施例5中描述系统的可选方案，通过接枝入(graft into)将亲水嵌段引入DET的侧链。
实施例6A.屏蔽聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET/DIIPA-接枝入-Succ-Psar-Q)(15)的合成。
按照这一路线，合成各种屏蔽聚天冬酰胺衍生物。
使用1，1’-羰基二咪唑偶联试剂(CDI)的肽偶联一般程序：
将Q-PSat-Succ(0.029mmol，6％缀合)加入到配有搅拌棒和塞子的双颈圆底烧瓶中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶于2mL DMSO中。然后，向反应混合物中加入CDI(3eq，0.089mmol，15mg)并在室温下搅拌30分钟。此后，加入溶于2mL DMSO的聚合物(St-S-S-PAspDET：100mg，0.499mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入THF使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀并真空干燥。分离出白色固体最终产物。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET-接枝入-Succ-PSar1H NMR(D2O)：δ＝3.18-2.60(m，CH2+CH3)，3.65-3.25(m，2H，CH2)，4.40(m，2H，CH2)，8.33(s，1H)
根据类似程序合成根据式(15)的不同St-S-S-PAspDET/DIIPA-接枝入-Succ-PSar-Q。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表12涉及根据式(15)的不同St-S-S-PAspDET-接枝入-Succ-PSar-Q。
表12
a比例PAspDET/PSar，通过NMR测定。b通过SEC确定。*化合物CP38对应于根据(15)的化合物，其中t＝0。％缀合表示所缀合的聚肌氨酸链的数量vs PAspartic-DET单体单元的数量。
实施例6B.屏蔽可拆解(shielded detachable)聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET-共-PPhe-接枝入-Succ-可拆解-PSar-Q)(16)的合成
在不损害聚合物在水性介质中稳定性的情况下提高转染的屏蔽可拆解的新结构家族的设计；
基于生物可还原的屏蔽可拆解聚合物的合成：
为了生成此类结构，按照这一合成路线合成与S-S键可拆解的聚肌氨酸：
PSar-COCH3的聚合的一般程序：
将肌氨酸-NCA(1675mg，14.59mmol)加入到配有搅拌棒和塞子的Schlenk管中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶于5mL无水DMF中。然后，将2-((2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)二硫烷基)乙氨氯化物(2-((2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)ethyl)disulfanyl)ethanaminium chloride)溶于DMF(2mL)中并加入到反应混合物中。在10℃下将混合物搅拌16小时。完成后，反应混合物就变得清澈。通过IR可检测到单体的完全转化。
然后，加入DIPEA(1eq，84.20mL)和乙酸酐(10eq，460mL)，并在相同温度下将混合物搅拌1小时。此后，将反应混合物倒入乙醚中使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀并真空干燥。分离出白色固体最终产物。
产率：65％.1H NMR(TFA)：δ＝2.71(s，3H，CH3)，2.85(dd，J＝11，8；5，2Hz，2H)，3.16-2.97(m，2H，CH2)，3.77-3.661(m，2H，CH2)，3.97-3.87(m，2H，CH2)，4.63-4.18(m，2H，CH2)。
Fmoc脱保护的一般程序：
将聚肌氨酸(750mg)加入到配有搅拌棒和塞子的圆底烧瓶中并用3次真空/N2循环吹扫，然后溶于5mL无水DMF与1mL哌啶的混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时。此后，将反应混合物倒入乙醚中使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体最终产物。
产率：90％.1H NMR(D2O)：δ＝2.01(d，J＝9.7Hz，4H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，3.17-2.70(m，3H，CH3)，4.63-4.01(m，2H，CH2)，7.26(m，1H，CH芳基)，7.53(s，1H，芳基CH)。
Succ-乙基-S-S-PSar-COCH3合成的一般程序：
将聚肌氨酸(400mg)加入到配有搅拌器和塞子的圆底烧瓶中并用3次冥空/N2循环吹扫，然后溶于3mL DMF中。加入琥珀酸酐(10eq，1.34mmol，144mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。此后，将反应混合物倒入乙醚中使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体最终产物。
产率：75％1H NMR(D2O)：δ＝2.04(d，J＝9.2Hz，2H，CH2)，2.19(s，3H，CH3)，2.65(m，2H，CH2)，3.27-2.81(m，3H，CH2)，3.58(m，2H，CH2)，4.32(m，2H CH2)。
合成可拆解聚肌氨酸后，就根据上文实施例6中公开的程序对本文件中包括的所有聚合系统PAspDET进行偶联反应。此方法生成根据上述式(16)的新型可拆解聚阳离子系统。
根据类似程序合成根据式(16)的不同St-S-S-PAspDET-PR9/接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基]-PSar中。通过改变待反应的相应单体单元的混合比来调节重复单元的比例引入。
表13涉及根据式(16)的不同St-S-S-PAspDET-PR9/接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基]-PSar。
表13
a比例PAspDET/R9/Psar，通过1H-NMR测定。b通过SEC确定。MW和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。*化合物CP40、CP41、CP42和CP43对应于根据式(16)的化合物，其中s＝0。R9＝Phe指苯丙氨酸侧链。％缀合表示所缀合的聚肌氨酸链的数量vsPAspartic-DET单体单元的数量。
实施例7.具有式(Ib7)的生物标记化合物的合成。
用磺酸基cy5.5对前面实施例中描述的阳离子聚合物进行了生物标记，以量化转染效率及其在生物体中的生物分布。
生物标记St-S-S-PAspDET的一般程序：
将St-S-S-PAspDET(100)(100mg，0.36mmol)加入配有搅拌棒和塞子的双颈圆底烧瓶中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶于3mL DMSO中。然后，将磺酸基cy5.5(0.1eq，2.98mg，0.0036mmol)溶于1mL DMSO中并加入反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入THF使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体最终产物。(η＝95％)
通过荧光测定最终产物中磺酸基cy5.5的载量。
实施例7A.屏蔽生物标记聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET-磺酸基cy5.5-接枝入-Succ-Psar-半乳糖胺)的合成
如实施例6中所述，通过偶联接枝入，将亲水片段引入生物标记化合物。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET-磺酸基cy5.5-接枝入-Succ-PSar-半乳糖胺1HNMR(D2O)：δ＝3.18-2.60(m，CH2+CH3)，3.65-3.25(m，2H，CH2)，4.40(m，2H，CH2)，8.33(s，1H)
表14涉及根据式(18)的St-S-S-PAspDET-磺酸基cy5.5-接枝入-Succ-PSar-半乳糖胺。
表14
aDP PAspDET和DP Psar，通过1H-NMR测定。b由前体(CP38)的SEC计算得出。MW和DP分别指数均摩尔质量和聚合度。％缀合表示所缀合的聚肌氨酸链的数量vsPAspartic-DET单体单元的数量。
实施例8.脂类聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET-接枝入-硫辛酸)(19)的合成。
按照这一路线，合成脂类聚天冬酰胺衍生物。
使用1，1’-羰基二咪唑偶联试剂(CDI)的肽偶联一般程序：
将硫辛酸(0.02mmol，5％缀合)加入到配有搅拌棒和塞子的双颈圆底烧瓶中，然后用3次真空/N2循环吹扫，并溶于2mL DMSO中。然后，向反应混合物中加入CDI(3eq，0.06mmol，10mg)并在室温下搅拌30分钟。此后，加入溶于1mL DMSO中的聚合物(St-S-S-PAspDET：80mg，0.4mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入THF使产物沉淀。通过离心(3750rpm，4min)分离沉淀物并真空干燥。分离出白色固体最终产物。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET(72)-接枝入-硫辛酸(5)1H NMR(D2O)：δ＝1.34-1.56(m，2H，CH2)，1.61-1.84(m，2H，CH2)，2.04(td，J＝6.6，13.3Hz，1H，CH)，2.35(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，2.53(dt，J＝6.1，18.6Hz，2H，CH2)，2.89(brs，2H，CH2)，3.02-3.81(m，2H，CH2)，8.36(s，芳基CH)。
表15涉及式(19)的St-S-S-PAspDET(72)-接枝入-硫辛酸(5)
表15
aDP PAspDET，由前体的SEC测定。b通过1H NMR测定。c通过结合SEC得到的前体MW和1H NMR得到的所缀合单元计算得出。MW和DP分别指数均数摩尔质量和聚合度。缀合单元代表所缀合的硫辛酸数量。
实施例9.脂类聚天冬酰胺衍生物(St-S-S-PAspDET/咪唑胺-接枝入-脂链)的合 成。
按照这一路线，合成多种脂类聚天冬酰胺衍生物。
使用1，1’-羰基二咪唑偶联试剂(CDI)的肽偶联一般程序：
聚合物St-S-S-PAspDET/咪唑胺-接枝入-脂链合成的实验程序由用CDI进行肽偶联构成。该程序与实施例7中描述的相同，在这种情况下使用其它脂类酸如油酸和壬酸。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET(65)/咪唑胺(26)-接枝入-油酸(5)1H NMR(D2O)：δ＝0.89(brs，3H，CH3)，1.29(s，2H，CH2)，1.60(s，2H，CH2)，2.03(s，2H，CH2)，2.15(s，2H，CH2)，2.30(s，2H，CH2)，2.50-3.12(brs，2H，CH2)，3.14-3.75(m，2H，CH2)，4.29(s，2H，CH2)，5.35(m，CH)，7.51(s，咪唑CH)，7.56(s，1H，咪唑CH)；8.36(s，芳基CH)，8.73(s，1H，咪唑CH)。
产率：60-80％.St-S-S-PAspDET(65)/咪唑胺(26)-接枝入-油酸(5)/壬酸(13)1HNMR(D2O)：δ＝0.89(brs，3H，CH3)，1.29(s，2H，CH2)，1.60(s，2H，CH2)，2.03(s，2H，CH2)，2.15(s，2H，CH2)，2.30(s，2H，CH2)，2.50-3.12(brs，2H，CH2)，3.14-3.75(m，2H，CH2)，4.29(s，2H，CH2)，5.35(m，CH)，7.51(s，咪唑CH)，7.56(s，1H，咪唑CH)；8.36(s，芳基CH)，8.73(s，1H，咪唑CH)。
表16涉及根据式(20)的不同St-S-S-PAspDET/咪唑胺-接枝入-脂链。
表16
aDP PAspDET，通过结合前体的SEC和1H NMR计算得出。b通过1H NMR计算得出。c通过结合前体的SEC和1H NMR计算得出。MW和DP分别指重均摩尔质量和聚合度。
实施例10：6臂St-Lys(3)-聚天冬酰胺衍生物的合成
6臂St-Lys(3)-PAsp(OBzl)聚合的一般程序与实施例1B中描述的相同。
产率：70-90％1H NMR[St-Lys(3)-PAspDET(100)](TFA)：δ＝1.51(m，3H，CH3)，1.84-1.95(m，2H，CH2)，2.80-3.26(m，2H，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，4.97(brs，1H，CH)，5.15(m，2H，benzyl CH2)，7.34(brs，5H，aryl CH)，8.68(s，芳基CH)。
聚(β-苄基-L-天冬氨酸)(21)的氨解反应得到St-Lys(3)-PAsp-低聚胺(22)
生成聚阳离子同聚物的氨解反应的一般程序
将St-[Lys(3)-PAsp(Bz)(21)(DP＝100，750mg)溶于NMP(15mL)中并冷却至4℃。将此溶液滴加到4℃下冷却的低聚胺(50eq DET，vs Asp的单元)中并在相同温度下将混合物搅拌4小时。此后，将反应混合物滴加到冷HCl 6M中进行中和(pH3.5)。通过离心辅助超滤纯化聚合物产物。通过0.22um PES过滤器过滤后，将剩余的聚合物水溶液冻干，获得最终产物(400mg，η＝60％)。
1H NMR[St-Lys(3)-PAspDET](D2O)：δ1.49(m，2H，CH2)，2.28(brs，2H，CH2)，3.13-3.76(m，2H，CH2)，4.38(brs，2H，CH2)，8.32(s，3H，芳基CH)。
表17显示关于式(22)的星形-6臂引发剂-PAspDET获得的表征。
表17
a通过SEC确定。Mw和DP分别指重均摩尔质量和聚合度。表示通过SEC-MALS软件分析确定的多分散度。
实施例11.电位滴定
通过酸碱滴定测定阳离子聚合物的pKa，在整个过程中测量溶液的pH。然后从滴定图中获得pKa。
为了进行测量，在Milli-Q水中制备1mg/mL的阳离子聚合物溶液，并加入已知量的HCl 0.1M，直至溶液的pH约为2。此时，使用自动Methrom 916titouch电位计和Dosin 800分配器，用NaOH进行滴定。滴定速度设定为0.1mL/min，信号漂移为50mV/min。当pH达到12时，滴定完成。
根据所获得的滴定曲线计算出pH与聚阳离子质子化程度之间的关系。此外，还对照1-α绘制了pK＝pH+log[α/(1-α)]值，其中K是有效解离常数。
实施例12.多聚体形成和分析
实施例12A.多聚体配制程序1
原位制备多聚体形成物(在移液器中混合)并将其添加到测定板。
多聚体制剂被称为“PXCPx_比例 nuc”，其中“CPx”对应于上面给出的用于形成多聚体的化合物命名；其中“比例”是指N/P比；以及其中“nuc”是指核酸的类型：pDNA或clDNA。
在实施例中，根据SEQ ID NO.1的clDNA的序列是表18的序列。
表18.clDNA的序列(SEQ ID NO.1)
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在以下实施例中，含有6233bp的表达萤光素酶的pDNA(购自PlasmidFactory，参考PF461(pCMV-luc))、商业mRNA(luc)(购自Trilink Biotechnologies)、商业pDNA(GFP)(购自Akron Biotech)和根据标准分子生物学方法获得的根据SEQ ID NO.1的clDNA，如公开于Heinrich，M.et al.“Linear closed mini DNA generated by the prokaryoticcleaving-joining enzyme TelN is functional in mammalian cells”，J Mol Med，2002，vol.80，pp.648-654中的那些，被用作感兴趣的核酸以覆盖不同大小和蛋白表达。
用于研究毒性和转染能力的多聚体制剂如下原位制备(在移液器中混合)：将100、200或1000ng含有6233bp的表达萤光素酶的pDNA(pDNA购自PlasmidFactory，参考PF461(pCMV-luc))或表达萤光素酶的根据SEQ ID NO.1的clDNA以及计算量的所示电荷比(+/-)或胺与磷酸之比(N/P)的聚合物于单独的管中的10μL Hepes 20mM缓冲液中稀释。在+/-比和N/P比的计算中只考虑可质子化氮，而不考虑酰胺氮。为了形成多聚体，通过快速上下移液(十次)将核酸与聚合物溶液混合并在RT下温育20min。然后通过DLS对所形成的多聚体进行表征以确定大小和Z电位(表18)。
以类似方式制备通过第一种方法配制的那些样品用于其体外测试，但用150mMNaCl更换Hepes缓冲液。温育48小时后，将评估毒性和转染能力。所研究的每种聚合物的比例为N/P 5(100ng clDNA)和NP 10、30和100(200ng clDNA)。作为转染射流(transfectionjet)的阳性对照，PEI(Polyplus-transfection S.A，Illkirch，法国)(Ref Polyplus：101-10N)用于氮磷比为NP5的100ng pDNA/clDNA(对于HaCaT细胞)和氮磷比为NP8的100ngpDNA/clDNA(对于BJ细胞)。根据制造商的说明书，使用进行细胞转染。/>是一种功能强大的试剂，其确保以低毒性将DNA稳健、有效且可再现地转染到哺乳动物细胞中。主要由Polyplus-transfection生产的线性聚乙烯亚胺组成。/>以7.5mM的无菌水和无热源水中的溶液提供(表示为氮残留物的浓度)。
实施例12A.1.多聚体的大小和Z电位。
稳定20分钟后，使用Malvem ZetasizerNanoZS仪器(配备532nm激光，固定散射角为173°)测量用N/P比＝30的clDNA形成的多聚体的大小和Z电位。多聚体形成后，使溶液稳定20min，并使用石英玻璃高性能比色皿(Hellma Analytics)测量20μl。使用n＞3个测量值来测量大小分布(直径，nm)，结果示于表19中。
表19
多聚体 流体动力学直径/nm Z电位
PX5cp5 30 clDNA 22±2，53 22±4，35
PX10cp10 30 clDNA 26，4±2，19 30，4±8，54
PX7cp7 30 clDNA 23，5±3，06 22，8±3，99
PX9cp9 30 clDNA 23±7，07 36，4±3，15
PX11cp11 30 clDNA 19，4±8，66 32，1±6，30
PX12cp12 30 clDNA 23，5±2，40 20，6±2，81
PX13cp13 30 clDNA 16，2±6，01 31，6±11，4
PX14cp14 30 clDNA 23，8±2，53 29，7±6，75
PX17cp17 30 clDM 21，9±3，36 34，7±8，54
PX19cp19 30 clDNA 25，5±2，97 20，8±6，76
PX20cp20 30 clDNA 27，2±2，85 19，3±3，91
PX21cp21 30 clDNA 25，8±5，59 28，3±1，24
PX22cp22 30 clDNA 28，2±9，18 32，9±3，21
PX23cp23 30 clDNA 25，3±7，92 24，8±10，6
PX30cp30 30 clDNA 38.2±3.4 20.8±2.7
PX31cp31 30 clDNA 29.4±7 22.9±3.8
在此N/P比下形成的所有多聚体都显示出约20-30nm的流体动力学直径和20与35mV之间的Z电位。
实施例12A.2.复合/分解实验。
此外，还使用电泳凝胶作为第一筛选方法评估了多聚体中游离pDNA的复合效力和可能的存在。使用E-gel Power Snap电泳仪(E-gel Power Snap ElectrophoresisDevice)和E-Gel Power Snap照相机(E-Gel Power Snap Camera)(Invitrogen)进行电泳。使用所制备的1.2％琼脂糖凝胶，其包括SYBR安全DNA标记(E-1.2％，含SYBR安全，Invitrogen)。
评估了不同NP(5、10、30)下多聚体(20μl)的复合效率，以及在存在低肝素(0.075IU/m1)和高肝素(200IU/mL)浓度(PanReacAppliChem，西班牙)时NP30下多聚体的分解情况。对于低浓度，将0.1μl 15IU/ml肝素溶液加入20μl已经形成的多聚体中，而对于高浓度，将0.8μl 5000IU/ml肝素溶液加入20μl多聚体中。凝胶加载(20μl/孔)后，根据所用凝胶的类型选择设备方案(在我们的情况下，E-Gel 0.8-2％方案约40min，但时间可根据样品进行修改)。
表20.所合成多聚体的代表的复合和分解实验。
表20
化合物 复合 分解测试
PX32cp5 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX33cp10 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX34cp7 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX35cp9 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX36cp11 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX37cp12 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX38cp13 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX39cp14 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX40cp17 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX41cp19 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX42cp20 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX43cp21 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX44cp22 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX45cp23 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX46cp30 30 pDNA 是 是(高肝素)
PX47cp31 30 pDNA 是 是(高肝素)
在所有情况下，在不同的NP或低浓度肝素下均未观察到游离pDNA。然而，在高浓度肝素下，由于肝素与pDNA之间竞争与聚合物的结合，观察到游离pDNA信号，显示出聚合物释放其货物的能力(凝胶的代表性图像可在图1中观察到)。
实施例12B.多聚体配制程序2
将微流体装置置于层流罩中以避免可能的样品污染，并且此配制步骤中使用的所有聚合物均通过0.22μm PES过滤器预先灭菌。在此次首次筛选中，研究了在PBS pH7.4中使用不同NP比(10和30)时多聚体的稳定性和形成。对于本研究，使用0.2μg pDNA和聚合物化合物(NVV)。为了形成多聚体，将pDNA溶液(100μl，0.2μg)和聚合物溶液(100μl，质量按多聚体形成部分中所示来计算)装载入1ml塑料注射器(BD PlastipakTM，西班牙)。然后使用两个可编程输注注射泵(NE-4000，注射泵，USA)进行流体注射并根据期望的侧流与中心流的流速比(300μl/min)来控制。然后，收集最终的多聚体溶液并使其稳定20min。基于这些稳定性研究，确定了最佳NP比(30)，并形成由NVV形成的相应多聚体。
对于所有微流体实验，微流体装置处于室温。关于多聚体的大小和稳定性以及复合/分解实验的任意其它细节都将在下面描述。
实施例12B.1.微流体装置和设置
微流体装置购自Little Things Factory GmbH(德国)。该系统由两个由硼硅酸盐玻璃制成的相连反应器组成：第一反应器(LTF-MS)呈现2入口通道(一个供DNA用，另一个供聚合物用)和1出口通道，容积0.2ml，通道大小：1mm，0.5-20ml/min/通道，对堵塞不敏感。大小：115x60x6mm(1，w，h)。第二反应器(LTF-VS)有1入口通道(连接到第一反应器的出口通道)和1出口通道，容积1.1ml，通道大小：1mm。大小：115x60x6mm(l，w，h)。第一反应器用于混合和形成多聚体，而第二反应器用于增加停留时间。
此外，两个可编程泵控制注射器的流体流速(NE-4000可编程2通道注射泵，注射泵，USA)。该系统接受1.436μL/hr(1mL注射器)至7515mL/hr(60mL注射器)的输注速率。
此方法提供多聚体形成的可再现性以及按比例扩大(scaling up)该过程的可能性。
实施例12B.2.对微流体制剂的不同参数的优化
评估了不同的速率和反应时间(150、300和600μL/min)以及不同离子强度的各种缓冲液(Hepes 20mM、NaCl 150mM和Hepes 20mM与NaCl 130mM的混合物)。对于本研究，我们使用1ml注射器(BD PlastipakTM，西班牙)。作为实例，我们使用商业参考聚合物，它是封端的乙酰基n-丁基-聚-L-天冬氨酸-二亚乙基三胺(PAsp的聚合度＝50)(SunbrightAS50-DT-A(内部代码：CXP15D_4)(获自NOF therapeutics)和pDNA(pCMV-luc，PlasmidFactory，德国)，使用氮磷比(NP30)。聚合物溶液(100μl)通过入口通道之一引入，而DNA溶液(100μl)通过第一反应器的另一个入口通道引入。然后，在通过DLS(Malvern Panalytical，西班牙)测量大小之前，收集最终的多聚体溶液并使其稳定20min。
我们观察到，使用3种流速，会形成稳定的多聚体，其大小足够且其相关系数表明信号良好。进行优化时，密切关注测量的质量指标和样品同质性。选择中间流速用于进一步配制多聚体(300μl/min)，以便在室温下充分控制多聚体的大小和形成。使用此程序形成的多聚体的流体动力学直径(通过DLS测量)为约30nm。
实施例12C.多聚体的稳定性。
多聚体的稳定性是开发有效疗法的首要方面。在确保药物产品制剂的中长期稳定性之后，进行小组测定(panel assay)以模拟药物在施用途径之后将会面临的生理条件，在这些生理条件下，药物在循环至作用靶点期间需要保持稳定。公知的是，显示正表面电荷的多聚体会经历盐引发的聚集，这可能会导致细胞生物学评估不准确并在全身施加时产生严重的毒性问题。在本项目期间，目前正在进行初步稳定性研究，这些研究旨在监测多聚体颗粒特性(大小)；此外，还必须进一步开展和执行更多研究以评估DNA-聚合物浓度(复合的vs.游离的)——这是苗头至先导阶段(hit to lead stage)中所要执行的关键举措并且成为常规QC测定。为了进行稳定性测量，实验期间将多聚体保存在冰箱中并在不同时间测量多聚体的稳定性。
实施例12C.1在生物相关介质中的稳定性
研究了在PBS pH7.4中，采用NP＝30比例，通过微流体装置(microfluidics)(如上报道的)得到的多聚体在不同时间的稳定性和形成。对于本实验，使用3μg pDNAluc(pCMV-Luc，PlasmidFactory，德国)和聚合物CP36和CP19。多聚体中聚合物的最终浓度分别为0.335mg/ml(CP36)和0.202mg/ml(CP19)。在通过DLS(Malvern Panalytical，西班牙)测量大小之前，使最终多聚体溶液(200μl)稳定20min。实验过程中将多聚体保存在冰箱中，并在不同时间检测多聚体的稳定性。
如表21所示，聚合物CP36的结构中肌氨酸的存在为溶液中的多聚体提供上至1个月的稳定性，随时间保持大小恒定并且避免聚集。
表21
D(n)代表通过DLS测量的流体动力学直径；N/A代表因存在聚集而无法测量
实施例12C.2在不同缓冲液中的稳定性：盐对多聚体聚集的影响
研究了在不同时间，使用NP＝30比例，在不同缓冲液(纯水、Hepes 20mM和PBSpH7.4)中的多聚体稳定性。对于本实验，使用3μg pDNAluc(pCMV-Luc，PlasmidFactory，德国)和聚合物CP38和CP19。多聚体中聚合物的最终浓度为：CP38，0.335mg/ml；CP19，0.202mg/ml。在通过DLS(Malvem Panalytical，西班牙)测量大小之前，使最终的多聚体溶液(200μl)稳定20min。实验过程中将多聚体保存在冰箱中，并在不同时间检测多聚体的稳定性。
如表22所示，缓冲液(PBS pH7.4)中盐的存在促进其结构中不含肌氨酸的多聚体的退稳(CP19)，而含肌氨酸的聚合物(CP38)仍是稳定的。然而，在含盐较少或不含盐的缓冲液(水和hepes 20mM)中，所有多聚体均随时间保持大小恒定，避免聚集。
表22
D(n)代表通过DLS测量的流体动力学直径；N/A代表因存在聚集而无法测量。
在这一点上，值得一提的是，尽管摩尔比PAA1+PAA3/PAA2+PAA4从10/80到60/40的复合聚合物能够稳定多聚体，但它们显示出非常有限的转染效率，这是必须将这些比例调节到60/40以上的一个实例。以上描述了这种复合聚合物的实例。即：CP30、CP32、CP33、CP34、CP35和CP36。
实施例13.体外生物学研究(I)
实施例13A.细胞培养
从(300493)获得HaCaT细胞系并使用标准组织培养条件在补充10％FBS(HyClone Ref：SV30160.03)的DMEM Glutamax(Gibco Ref：6195-026)中供养。从/>获得BJ细胞系(CRL-2522)并使用标准组织培养条件在补充10％FBS(HyClone Ref：SV30160.03)的EMEM(ATCC Ref：30-2003)中供养。在这两种情况下，将细胞常规供养在37℃下含5％CO2的加湿气氛中并且每2-3天更换一次培养基，并在细胞达到80％细胞汇合后就进行传代。细胞密度(HaCat为6000个细胞/孔，成纤维细胞BJ为4500个细胞/孔)经过优化，达到指数生长和足够的读数。
为了进行细胞毒性和转染效率实验，将细胞接种在底部透明的无菌96白色孔微量滴定板(ViewPlate TC Ref：6005181Perkin-Elmer)中的80μl完全培养基中，接种密度分别为：HaCaT细胞，6000个细胞/孔；BJ细胞，4500个细胞/孔。温育24小时后，加入20μl多聚体以在独立板中研究细胞毒性和细胞转染。
实施例13B.为细胞毒性评估进行的ATP评估
温育后48h之后，按照制造商的描述，使用ATP1步骤试剂盒(Perkin-Elmer#6016731)测定细胞内ATP含量来评估细胞存活率。温育时间过后，取50μl细胞的整分试样于黑色96孔板中(两次重复)并与50μl ATP定量试剂混合。使用Victor Nivo读板器读取化学发光来测定ATP浓度。存活率表示为相对于未处理细胞的信号百分比。
实施例13C.萤光素酶测定
温育后48h之后，按照制造商的说明书，将20μl Bright-Glo萤光素酶测定系统(Ref.E2610Promega)添加到各个孔中。在室温下温育2分钟后，使用Ensight读板器(PerkinElmer)测量萤光素酶活性。数据表示为相对于细胞存活率的发光和相对于转染阳性对照的转染百分比。
首先，在HaCaT细胞中进行首次多聚体筛选。之后，我们选择了一些多聚体在其它细胞系如fibo BJ中进行进一步筛选。
本实施例中所示的clDNA的序列即SEQ ID NO.1是上面表18的序列。
表23显示代表性合成多聚体在HaCaT细胞中的细胞存活率和转染效率。
表23
/>
表24显示所选多聚体在成纤维细胞BJ细胞中的细胞存活率和转染效率。
表24
多聚体 细胞存活率 转染效率
PX10cp10 5 clDNA 76，73±0，66 23，03±0，86
PX11cp11 10 clDNA 78，63±7，06 62，42±17，27
实施例14.线性和星形NVV在细胞存活率和转染效率方面的比较
进行基于星形的所选多聚体(PX23CP23 30 clDNA、PX18CP18 30 clDNA、PX17CP17 30 clDNA、PX7CP7 30 clDNA和PX5CP5 30 clDNA)与标准的基于线性的PAsp-DET多聚体(PX49Nbu-PAsp-DET(46) clDNA、PX50Nbu-PAsp-DET(43)30 clDNA和PX51Nbu-PAsp-DET(38)30 clDNA*4)之间的面对面比较，以例证递送clDNA(luc)时HeLa细胞中此构造上的修饰所驱动的转染效率的提高。以与前面实施例中的描述相同的方式配制多聚体并以相同的方式评估生物活性反应。
本实施例中所示clDNA的序列即SEQ ID NO.1是上面表18的序列。
表25
*用实施例1B和1C中所示的相同程序合成和表征线性PAsp-DET
从上表中可看出，本发明设计的星形多聚体在转化效率和毒性方面显示出更好的结果。作为实例，当与用线性对应物形成的多聚体相比时，PX18cp18 30 clDNA显示出6.5倍的转染效率增加。当比较星形聚合物vs线形聚合物时，细胞存活率也有所提高。对于PX18cp18 30 clDNA，细胞存活率为88.6％，而对于/>，细胞存活率为63.7％。
实施例15.体外生物学研究(II)
实施例15A.细胞培养
在补充10％胎牛血清(Hyclone#SV30160.03HI，由GE Healthcare Europe GmbH提供)的含Glutamax(Gibco-Thermo Fisher#61965-059)的DMEM高葡萄糖中培养HeLa细胞。在最终体积为100μl的含10000个细胞/孔的96孔板上进行转染，并在37℃且5％CO2下将细胞温育24小时。24小时后，去除培养基并用90μl完全培养基换新。使用PBS制备转染混合物，并且在阳性对照(JetPEI)的情况下遵循制造商指南((#101-10N，Polyplus Transfection)，稳定20min后，每个制剂向细胞中加入10μl。24小时后，回收并处理细胞。
在DMEM高葡萄糖(Gibco ref 61965-059)+10％FBS((Hyclone#SV30160.03HI，由GE Healthcare Europe GmbH提供)中培养HEK293(人胚胎肾)细胞。在最终体积为100μl的含10000个细胞/孔的96孔板上进行转染，并在37℃且5％CO2下将细胞温育24小时。24小时后，去除培养基并用90μl完全培养基换新。使用PBS制备转染混合物，并且在阳性对照(JetPEI)的情况下遵循制造商指南(#101-10N，Polyplus Transfection)，稳定20min后，每个制剂向细胞中加入10μl。24小时后，回收并处理细胞。
实施例15B，为细胞毒性评估进行的ATP评估
温育后24h之后，抽吸培养基并添加ATPLite试剂50μl/孔(ATPLite PerkinElmer#6016731)。将平板在室温黑暗条件下温育10分钟。使用VictorNivo(PerkinElmer)，以分光光度法读取发光，并将数据表示为细胞存活率的百分比，取未处理的对照细胞为100％。
实施例15C.萤光素酶测定
温育后24h之后，按照制造商说明书向每个孔中加入100μl BrightGlo试剂(Promega#E2620)。在室温下温育5分钟后，使用VictorNivo(PerkinElmer)测量萤光素酶活性。数据表示为相对于转染百分比——相对于转染阳性对照——的发光。
实施例15D.HeLa细胞中多聚体的生物活性
HeLa细胞中由CP46、CP53、CP50和CP45形成的多聚体的转染效率和细胞存活率报道于下表中。转染数据表示为处理24h后阳性对照(为阳性对照，100％)的％，并将细胞存活率与未处理(NT)细胞(为NT细胞的ATP含量读数，等于100％)进行比较。
表26.使用mRNA(luc)和pDNA(luc)(n＝2)时HeLa细胞中的细胞存活率和转染
实施例15E.HEK293细胞中多聚体的生物活性
HEK293细胞中由CP46、CP53、CP50和CP45形成的多聚体的转染效率和细胞存活率报道于下表中。转染数据表示为处理24h后阳性对照(为阳性对照，100％)的％，并将细胞存活率与未处理(NT)细胞(为NT细胞的ATP含量读数，等于100％)进行比较。
表27.使用mRNA和pDNA(n＝2)时HEK293细胞中的细胞存活率和转染
实施例15F.HEK293细胞中多聚体的生物活性(100ng并且与 相 比)
根据制造商的说明书，使用lipofectamine(ThermoFisher scientific，西班牙货号：11668019)作为阳性对照进行细胞转染。Lipofectamine/>试剂可递送DNA或siRNA，在蛋白表达、基因沉默和功能测定方面具有出色的转染性能。研究了由CP58(NP15和NP30)和pDNA-GFP形成的多聚体在HEK293细胞中在24h、48h和72h时的转染效率和细胞存活率。下表报道了结果。转染数据表示为阳性对照Lipofectamine/>(为阳性对照，100％)的％。将细胞存活率与未处理(NT)细胞(为NT细胞的ATP含量读数，等于100％)进行比较。
表28.使用pDNA-GFP(n＝2)vs lipofectamine2000时HEK293细胞中的细胞存活率和转染效率
在本实施例中研究的所有情况下，多聚体的转染效率优于lipofectamine 2000，具有良好的细胞毒性结果。
本申请中引用的参考文献
EP3331937
J Mol Med，2002，vol.80，pp.648-654
-T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，3rd ed.1999，第5章(pp.369-451)
-T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，3rd ed.1999，第7章(pp.495-653)
条目
出于完整性的考虑，在以下编号的条目中列出了本发明的各个方面：
条目1.式I化合物、其药学上可接受的盐或所述式(I)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
其中A、A’和A”各自独立地选自式II自由基；并且A、A’和A”亚单元中的每一个可以相同或不同；
其中波浪线表示连接点；
并且尽管所述式II中由分别带其数值r、s、t和u的方括号定义的重复单元为便于描述而以特定顺序显示，但所述重复单元可以以任意顺序存在并且所述重复单元可以是嵌段或无规存在的；并且其中所述重复单元中的每一个可包括可彼此相同或不同的单体单元的嵌段；
其中K、K’和K”各自独立地选自-O-和-NH-；
L选自
其中α、α’和α”是0至1的整数；每条波浪线表示与A、A’或A”的连接点；并且“*”表示与K、K’或K”的连接点；
其中R2选自-O-和-NH-
其中R1是选自(III)和(IV)的双自由基
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至20的整数；
X是选自下列的双自由基：-NH-、-NH(C1-C6)烷基-、-O-、-(C1-C6)烷基-COO-、直链或支链-(C1-C30)亚烷基-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
其中“*”表示连接点；
其中X的-(C1-C30)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、-苯基、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基苯基和-苯基(C1-C30)烷基；
其中a和a’是独立地范围从0至1的整数；
r、s、t和u是独立地范围从0至500的整数，其中r或t中的至少一个≥1；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-Ri1、-(C1-C30)烷基-O-Riii1、-(C1-C30)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ri1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C1-C30)烷基、-NHC(O)-(C1-C30)烷基、-NHC(O)O(C1-C30)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C30)烷基、-NHSO2NH2、-C(O)(C1-C30)烷基、-CON((C1-C30)烷基)2；-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SeH、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基和-SO2(C1-C30)烷基；
Rvii1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Riii1、Riv1和Rv1独立地选自H、-(C1-C30)烷基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2和-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基；
Rvi1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基和-NH-硫辛酸基。
其中Ri1、Rii1、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至20的整数；
其中W1和W2各自独立地选自CH和N；
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ri2选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基、-SO2(C1-C30)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-O(C1-C12)烷基、-COH、-CO(C1-C12)烷基和-O(C2-C30)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-O-(C1-C30)烷基、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C30)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自H、OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至20的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至20的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至200的整数；
其中R3、R4、R11和R13是独立地选自-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-S-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-NH--(C1-C6)烷基-的双自由基；
R3、R4、R11和R13被选自-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2的一个或多个取代基任选地取代；
前提是当a＝1时R3不存在，并且当a’＝1时R11不存在；
R5、R8、R10、R12、R16和R18是独立地选自H和-(C1-C6)烷基的自由基。
条目2.根据条目1的式I化合物，其中α，α’和α”是0和所述式I化合物根据式Ib
条目3.根据条目1的式I化合物，其中α、α’和α”是1，并且所述式I化合物根据式Ia
条目4.根据条目1-3中任一个的式I化合物，其中R1是选自下列的双自由基：
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至6的整数；特别地，y和z独立地是1、2、3、4、5或6；
X是选自下列的双自由基：直链或支链-(C1-C12)亚烷基-、-(C1-C6)烷基-COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
其中X的直链或支链-(C1-C12)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc是独立地选自H、苯基、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基苯基和-苯基(C1-C12)烷基的自由基。
条目5.根据条目1-4中任一个的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-Ri1、-(C1-C12)烷基-O-Riii1、-(C1-C12)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
Ri1选自H、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C1-C12)烷基、-NHC(O)-(C1-C12)烷基、-NHC(O)O(C1-C12)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C12)烷基、-NHSO2NH2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-C12)烷基、-SeH、-C(O)(C1-C12)烷基和-CON((C1-C12)烷基)2；
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
Riiil、Riv1和Rv1独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2和-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基；
Rvi1选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基NH2、-NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基和-NH-硫辛酸基；
其中Ri1、Riil、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数。
条目6.根据条目1-5中任一个的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-(C2-C30)烯基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2-SeH、-CH2CH2SH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CH2CONH2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XIXI)的自由基
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
并且其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数。
条目7.根据条目1-6中任一个的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
并且其中b1，c1，d1，e1，f1，g1，h1，i1和j1是独立地范围从1至4的整数。
条目8.根据条目1-7中任一个的式I化合物，其中
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基Ri2选自H、-(C1-C12)烷基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C12)烷基、-OC(O)O(C1-C12)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C12)烷基)2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-C12)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-COH、-CO(C1-C6)烷基和-O(C2-C12)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C12)烷基NH2、-N((C1-C12)烷基)2和-NH(C1-C12)烷基；
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C1)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-O-(C1-C12)烷基、-NH(C2-C12)烯基、-(C1-Ci2)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C12)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至6的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至6的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至150的整数。
条目9.根据条目1-8中任一个的式I化合物，其中
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
Ri2选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
Rvii2和Rvii2′独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基-NH2、-N((C1-C6)烷基)2、-NH(C1-C6)烷基；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
条目10.根据权利要求中任一项的式I化合物1-9，其中
R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中r、s、t和u是独立地范围从0至250的整数，其中r或t中的至少一个≥1。
条目11.根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其中
R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、--CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2SeH-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
Ri2选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基；
其中Rvii2和Rvii2’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
条目12.根据条目1-11中任一个的式I化合物，其选自：
/>
其中括号内提到的数值指代各单体单元的聚合度，并且其中各聚合度值经受合理的不确定性，其在DP范围±20％内。

Claims (21)

1.式I化合物、其药学上可接受的盐或所述式(I)化合物的或任意其药学上可接受的盐的任意立体异构体或立体异构体的混合物，包括同聚多肽或无规或嵌段或接枝共聚多肽：
其中A、A’和A”各自独立地选自式II自由基；并且A、A’和A”亚单元中的每一个可以相同或不同；
其中波浪线表示连接点；
并且尽管所述式II中由分别带其数值r、s、t和u的方括号定义的重复单元为便于描述而以特定顺序显示，但所述重复单元可以以任意顺序存在并且所述重复单元可以是嵌段或无规存在的；并且其中所述重复单元中的每一个可包括可彼此相同或不同的单体单元的嵌段；
其中K、K’和K”各自独立地选自-O-和-NH-；
L选自
其中α、α’和α”是0至1的整数；每条波浪线表示与A、A’或A”的连接点；并且“*”表示与K、K’或K”的连接点；
其中R2选自-O-和-NH-
其中R1是选自(III)和(IV)的双自由基
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至20的整数；
X是选自下列的双自由基：-NH-、-NH(C1-C6)烷基-、-O-、-(C1-C6)烷基-COO-、直链或支链-(C1-C30)亚烷基-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
其中“*”表示连接点；
其中X的-(C1-C30)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、-苯基、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基苯基和-苯基(C1-C30)烷基；
其中a和a’是独立地范围从0至1的整数；
r、s、t和u是独立地范围从0至500的整数，其中r或t中的至少一个≥1；
其中在式(II)自由基中，由带数值r的方括号定义的重复单元被表示为PAA1；由带数值s的方括号定义的重复单元被表示为PAA2；由带数值t的方括号定义的重复单元被表示为PAA3；
以及由带数值u的方括号定义的重复单元被表示为PAA4；
其中PAA1单体与PAA2的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA1单体与PAA4的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA3单体与PAA4的摩尔比为100/0至60/40；
其中PAA3单体与PAA2的摩尔比为100/0至60/40；
并且其中PAA1+PAA3单体之和与PAA2+PAA4之和的摩尔比为100/0至60/40；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-Ri1、-(C1-C30)烷基-COORii1、-(C1-C30)烷基-O-Riii1、-(C1-C30)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ri1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C1-C30)烷基、-NHC(O)-(C1-C30)烷基、-NHC(O)O(C1-C30)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C30)烷基、-NHSO2NH2、-C(O)(C1-C30)烷基、-CON((C1-C30)烷基)2；-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SeH、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基和-SO2(C1-C30)烷基；
Rvii1选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Rii1、Riii1、Riv1和Rv1独立地选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2和-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基；
Rvi1选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基和-NH-硫辛酸基
其中Ri1、Rii1、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至20的整数；
其中W1和W2各自独立地选自CH和N；
R6、R7、R14、R1s和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
其中“*”表示连接点；
Ri2选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、卤素、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C30)烷基、-OC(O)O(C1-C30)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C30)烷基)2、-SH、-S(C1-C30)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C30)烷基、-SO2(C1-C30)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-O(C1-C12)烷基、-COH、-CO(C1-C12)烷基和-O(C2-C30)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C30)烷基NH2、-N((C1-C30)烷基)2和-NH(C1-C30)烷基，
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C30)烷基NH2、-NH2、-(C1-C30)烷基-N((C1-C30)烷基)2、-O-(C1-C30)烷基、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基-NH(C1-C30)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C30)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自H、OH、卤素、-O(C1-C30)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C30)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、l2、k2’、l2’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至20的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至20的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至200的整数；
其中R3、R4、R11和R13是独立地选自-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-S-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-NH--(C1-C6)烷基-的双自由基；
R3、R4、R11和R13被选自-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2的一个或多个取代基任选地取代；
前提是当a＝1时R3不存在，并且当a’＝1时R11不存在；
R5、R8、R10、R12、R16和R18是独立地选自H和-(C1-C6)烷基的自由基：
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中α、α’和α”是0。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是选自下列的双自由基：
其中波浪线表示连接点；
其中y和z是独立地范围从1至6的整数；
X是选自下列的双自由基：直链或支链-(C1-C12)亚烷基-、-(C1-C6)烷基-COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
其中X的直链或支链-(Cl-C12)亚烷基双自由基被选自-OH、-NRaRb、-SH、-NHNH2、-COORc、-CF3、-OCF3和卤素的一个或多个自由基任选地取代；
Ra、Rb和Rc是独立地选自H、苯基、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基苯基和-苯基(C1-C12)烷基的自由基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-Ri1、-(C1-C12)烷基-O-Riii1、-(C1-C12)烷基-NRiv1Rv1、-C(O)-Rvi1、-(C1-C12)烷基-CO-NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
Ri1选自H、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NH2、-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C1-C12)烷基、-NHC(O)-(C1-C12)烷基、-NHC(O)O(C1-C12)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHS(O)2(C1-C12)烷基、-NHSO2NH2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-Ci2)烷基、-SeH、-C(O)(C1-C12)烷基和-CON((C1-C12)烷基)2；
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
Riii1、Riv1和Rv1独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2和-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基；
Rvi1选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基NH2、-NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-NH(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基和-NH-硫辛酸基；
其中Ri1、Rii1、Riii1、Riv1、Rv1、Rvi1和Rvii1被选自-OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基、-SH、-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-(C2-C30)烯
基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2-SeH、-CH2CH2SH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CH2CONH2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C12)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基NH2、-N((C1-C6)烷基)2和-NH(C1-C6)烷基；
并且其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
并且其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至4的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、-(C1-C30)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C30)-烷基-Ri2、-(C1-C30)烷基-O-Riii2、-(C1-C30)烷基-NRiv2Rv2、-C(O)-Rvi2和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
Ri2选自H、-(C1-C12)烷基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、异唑、/>唑、呋喃、氧戊环、硫杂茂、噻吩、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、噻唑、二/>烷、吗啉、嘧啶、-NO2、-CN、-OC(O)-(C1-C12)烷基、-OC(O)O(C1-C12)烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C12)烷基)2、-SH、-S(C1-C12)烷基、-S(O)H、-S(O)(C1-C12)烷基、-SO2(C1-C12)烷基；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C30)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-COH、-CO(C1-C6)烷基和-O(C2-C12)烯基，
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、-(C1-C12)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-O(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C12)烷基NH2、-N((C1-C12)烷基)2和-NH(C1-C12)烷基；
Rvi2选自H、-OH、-(C1-C1)烷基、-(C2-C30)烯基、-(C1-C12)烷基-COOH、-(C2-C30)烯基-COOH、-(C1-C12)烷基NH2、-(C1-C12)烷基-N((C1-C12)烷基)2、-O-(C1-C12)烷基、-NH(C2-C12)烯基、-(C1-C12)烷基-NH(C1-C12)烷基、-NH-油酸基、-NH-壬酸基、-NH-硫辛酸基和-CH＝CH(COOH)-CH2-COOH
其中Alk2、Alk22、Alk2’和Alk22’各自独立地选自线性或支化-(C1-C12)烷基和线性或支化-(C2-C30)烯基；β2和β2’各自独立地是0至6的整数，并且X2和X2’各自独立地选自-NH-、-COO-和-O-；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Ri×2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、I、-O(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、-NH2、-(C1-C6)烷基-NHNH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NCH(CH3)2和-(C1-C6)烷基-OH的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、12、k2’、12’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至6的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至6的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至150的整数。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
Re选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基
Rvii2和Rvii2’独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-O烷基(C1-C6)、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-(C1-C6)烷基-NH2、-N((C1-C6)烷基)2、-NH(C1-C6)烷基；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基NH2、-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)2、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2′和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、12、k2’、12’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中
R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基；
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基；
其中Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
其中b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分。
其中r、s、t和u是独立地范围从0至250的整数，其中r或t中的至少一个≥1。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中
R1是选自下列的双自由基：-CH2CH2-S-S-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-S-S-CH2CH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、--CH2CH2CH2CH2-、-CH2COO-、-CH2CH2COO-、-CH2CHCH3COO-、-CH2CH2CH3CH2COO-和选自(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的双自由基
R9和R17是独立地选自下列的自由基：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2SH、-CH2CH2SH、-CH2SeH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和选自(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)和(XXI)的自由基
Rvii1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-OCH3、-OCH2CH3、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH3)2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2；
b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、i1和j1是独立地范围从1至6的整数；
其中R9和R10任选地组合在一起形成脯氨酸环部分；
并且其中R17和R18任选地组合在一起形成脯氨酸环部分
R6、R7、R14、R15和R19独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2SeH-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH2CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)H、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2CH2NH2、-C(O)CH(CH3)CH2NH2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH 2CH3、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-C(O)CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2CH2NHCH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-C(O)CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-C(O)CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH(CH3)2、-(C1-C6)烷基-Ri2、-(C1-C6)烷基-O-Riii2、-(C1-C6)烷基-NRiv2Rv2、-CONH-油酸基、-CONH-壬酸基、-CONH-硫辛酸基和选自(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的自由基
Ri2选自咪唑、N-甲基吡咯、吡咯、吡咯烷、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、-OC(O)NH2、-OC(O)N((C1-C6)烷基)2；
Riii2、Riv2和Rv2独立地选自：H、-(C2-C30)烯基、-(C2-C30)炔基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)和选自(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXIXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)、(XLIII)、(XLIV)、(XLV)和(XLVI)的自由基；
其中Rvii2和Rvii2′独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NH2和-(C1-C6)烷基-NH2；
其中Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2”独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH3、-CH2CH(CH3)CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2CH2N((CH(CH3)2))、-CH2CH2NH(CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH(CH3)2)；
其中Ri2、Riii2、Riv2、Rv2、Rvi2、Rvii2、Rviii2、Rix2、Rviii2’和Rix2’被选自OH、F、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3的一个或多个取代基任选地取代；
b2、c2、d2、e2、h2、k2、12、k2’、12’、b2”、c2”、d2”、e2”和h2”是独立地范围从1至4的整数；
b2’、c2’、d2’、e2’和h2’是独立地范围从0至4的整数；
m2、n2、m2’和n2’是独立地范围从1至120的整数。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其选自
CP5 St-PAspDET(100)
CP6 St-PAspDET(50)
CP7 St-S-S-PAspDET(35)
CP8 St-S-S-PAspDET(50)
CP9 St-S-S-PAspDET(100)
CP10 St-PAspDET(71)/DIIPA(29)
CP11 St-S-S-PAspDET(45)/DIIPA(21))
CP12 St-S-S-PAspDET(78)/DIIPA(21)
CP13 St-S-S-PAspDET(91)/DIIPA(29)
CP14 St-S-S-PAspDET(73)/DIIPA(34)
CP17 St-S-S-PAspDET(47)-共-PLeu(9)
CP18 St-S-S-PAspDET(54)-共-PPhe(4)
CP19 St-S-S-PAspDET(57)-共-PPhe(5)
CP20 St-S-S-PAspDET(37)-共-PPhe(9)
CP21 St-S-S-PAspDET(48)/DIIPA(18)-共-PLeu(4)
CP22 St-S-S-PAspDET(31)/DIIPA(12)-共-PLeu(7)
CP23 St-S-S-PAspDET(41)/DIIPA(10)-共-PPhe(5)
CP30 St-S-S-PAspDET(42)-b-Psar(37)
CP31 St-S-S-PAspDET(41)-b-Psar(22)
CP32 St-S-S-PAspDET(46)-共-PLeu(8).b-PSar(50)
CP33 St-S-S-PAspDET51-共-PPhe5-b-PSar44
CP34 St-S-S-PAspDET48-共-PPhe9-b-PSar36
CP35 St-S-S-PAspDET(51)/DIIPA(20)-b-PSar(58)
CP36 St-S-S-PAspDET(38)/DIIPA(21)-共-PLeu(11)-b-PSar(50)
CP37 St-S-S-PAspDET(46)/DIIPA(13)-共-PPhe(11)-b-PSar(28)
CP38 St-S-S-PAspDET(100)-接枝入-[Succ-PSar(47)-半乳糖胺]3
CP39 St-S-S-PAspDET(91)/DIIPA(29)-接枝入-[Succ-PSar(23)-iPr]6
CP40 St-S-S-PAspDET(100)-接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基-PSar(28)]3-COCH3
CP41 St-S-S-PAspDET(100)-接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基-PSar(28)]2-COCH3
CP42 St-S-S-PAspDET(100)-接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基-PSar(28)]1-COCH3
CP43 St-S-S-PAspDET(100)-接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基-PSar(28)]6-COCH3
CP44 St-S-S-PAspDET(57)-共-PPhe(5)-接枝入-[Succ-乙基-S-S-乙基-PSar(28)]2-COCH3
CP45 St-S-S-PAspTEP(100)
CP46 St-S-S-PAsp咪唑胺(100)
CP48 St-S-S-PAspDET(49)/咪唑胺(17)
CP49 St-S-S-PAspDET(86)/咪唑胺(31)
CP50 St-AlaVal-PAspDET(87)/PPhe(10)
CP51 St-S-S-PAspDET(36)/咪唑胺(12)-共-PPhe(5)
CP52 St-S-S-PAspDET(72)-接枝入-硫辛酸(5)
CP53 St-S-S-PAspDET(65)/咪唑胺(26)接枝入-油酸(5)
CP54 St-S-S-PAspDET(65)/咪唑胺(26)接枝入-油酸(5)/壬酸(13)
CP55 St-[Lys(3)]PAspDET(100)
CP58 St-S-S-PAspDET(100)-b-PPro(10)
CP59 St-S-S-PAspDET(119)-b-PPro(14)
其中括号内提到的数值指代各单体单元的聚合度，并且其中各聚合度值经受合理的不确定性，其在DP范围±20％内。
12.缀合物，包括衍生自根据权利要求1-11中任一项的式(I)化合物的自由基，其共价连接到至少一种标记剂或显像剂，或共价连接到细胞靶向剂。
13.聚合物复合物，包括根据权利要求1-I1中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求12所述的缀合物，以及选自药物活性剂、兽医活性剂、化妆品活性剂、诊断活性剂、核酸、肽、抗体、适配体、蛋白质及其混合物的一种或多种活性剂。
14.根据权利要求13所述的聚合物复合物，其中所述至少一种活性剂选自低分子量药物、肽、蛋白质、抗体、核酸、适配体及其组合。
15.根据权利要求14所述的聚合物复合物，其中所述核酸选自DNA/RNA杂合体、短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、sgRNA、供体DNA、自我扩增/复制RNA、环状RNA(oRNA)、质粒DNA(pDNA)、封闭线性DNA(clDNA)、短发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)和反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、CRISPR指导RNA、反义核酸、诱杀核酸、适配体和核酶。
16.根据权利要求15所述的聚合物复合物，其中所述核酸是clDNA。
17.组合物，包括至少一种根据权利要求12的缀合物，或权利要求13-16中任一项中定义的聚合物复合物，以及一种或多种药学上、诊断上、兽医或化妆品上可接受的赋形剂或载剂。
18.用于医药中的治疗产品，其是：
a)权利要求12中定义的缀合物；或可选地，
b)权利要求13-16中任一项中定义的聚合物复合物；或可选地，
c)权利要求17中定义的组合物。
19.用于将核酸递送到细胞中的方法中的装置，其中所述装置包括根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物。
20.根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物，或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于将核酸递送到靶细胞中的方法中，所述方法包括使去往动物包括人的包含根据权利要求15-16中任一项所述的聚合物复合物或根据权利要求17所述的药物组合物的溶液与所述靶细胞接触，使得所述复合物能够被引入所述靶细胞中；将所述复合物从内体转移到细胞质；解离所述细胞中的所述复合物；和将所述核酸释放到所述细胞质中。
21.转染细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求13-16中任一项所述的聚合物复合物接触。
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