JPWO2014157651A1 - アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物 - Google Patents

Abstract

下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する加熱工程を有し、前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である、アミノ酸アミド化合物の製造方法。

Description

本発明は、アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物に関する。

炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩は、医薬中間体として有用である。特に、このようなアミノ酸アミド又はその塩は、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有する光学活性なアミノ酸の原料として有用であり、Ｍｙｃｏｐｌａｎａ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ属、Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ属、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属等の菌体が有するアミダーゼ或いはそれと同等の触媒活性を有する生体触媒を、アミノ酸アミド又はその塩に作用させることで、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有する光学活性なアミノ酸を得ることができる。

炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩の製造方法としては、アミノ酸アミドのアミノ窒素上へ炭化水素基を導入する方法（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）や、アミノ酸の窒素上へ炭化水素基を導入した後にカルボキシル基をアミドへと変換する方法（例えば、特許文献２、非特許文献２、３参照）、イミダゾリジンの一位の窒素上に炭化水素基を導入（例えば、特許文献３参照）した後に酸又は塩基で加水分解する方法（例えば、特許文献４、５、非特許文献４参照）が知られている。またα−アミノニトリルを原料としたアミノ酸アミドの一般的な製造方法として、濃硫酸中で反応させた後に加水分解する方法（例えば、非特許文献５参照）、過酸化水素水で酸化的に加水分解する方法（例えば、特許文献６）等が知られている。

米国特許出願公開第２００６／００６３７９９号明細書 米国特許第４９７８７４４号明細書 米国特許第４４４８９６９号明細書 米国特許第４８８０８０８号明細書 特開昭６３−０５１３３９号公報 特開昭６２−１７８５５６号公報 特開平１１−３４３２７２号公報 特開２００１−２４７５２９号公報

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５、１１０８−１１１８ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１９８４、４４１−４４４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９６２、５、１１８７−１１８９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１１、６７、８７０５−８７０９ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、２３３４−２３３７ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ．１９８４、１６８５−１６９５

ハロゲン化炭化水素を用いてアミノ酸やアミノ酸アミドのアミノ基の窒素上への炭化水素基を導入する手法では、一つ目の炭化水素基の導入に続いて二つの炭化水素基まで導入された副生成物を完全に抑制することが困難であり、物性の類似するモノ置換体とジ置換体の分離精製が必須となる。そのため、予めベンジルオキシカルボニル基に代表されるようなアミノ基の保護基を窒素上に導入してハロゲン化物による置換が一つしか進行できないようにすることが一般的である。この手法ではアミノ基への炭化水素基導入反応の他にアミノ基の保護／脱保護の二つの反応が必要となり操作が煩雑となる上、保護試薬も消費することから経済的にも得策ではない（例えば、特許文献２、４、非特許文献１参照）。

アルデヒドやケトンを用いてアミノ酸やアミノ酸アミドへの炭化水素基を導入する手法は、付加反応とそれに続く付加中間体の還元の二つの反応からなり、加圧下での接触還元や、還元に使用した還元剤の分離等で操作が煩雑になる。またアルデヒド類としてホルムアルデヒドを用いたメチル基導入では、前述のハロゲン化炭化水素を用いた方法と同様に二つのメチル基が導入された副生成物を生じる為、この分離精製が必須となる（例えば、特許文献１、非特許文献２参照）。

イミダゾリジンをアルキル化した後にこれを加水分解してアミノ酸アミドを得る手法は、アミノ酸アミドとケトンの反応でイミダゾリジンを得ることを含めて見ると、アミノ酸アミドの保護／脱保護に相当するものであり、前述したように効率的な製造方法とは言い難い（特許文献３）。アミノ酸アミドを原料としないイミダゾリジンの合成方法としてアミノニトリルとケトンから合成した報告もあるが、いずれも低収率である（例えば、非特許文献６参照）。

α−アミノニトリルを濃硫酸中で反応させてアミノ酸アミドへと誘導する方法（非特許文献５）は、アミノ基の窒素上に炭化水素が導入されたα−アミノニトリルでも進行する。本反応では濃硫酸は溶媒としても機能しており大過剰に使用される。濃硫酸との付加物を形成した後に水を添加して加水分解を進める為、発熱管理や撹拌制御等に細心の配慮が必要であり、工業的規模での実施に適しているとは言い難い。反応副生成物も多く、また水で希釈された硫酸は再利用できず多量の廃酸を生じる点で経済性にも劣る。

α−アミノニトリルを過酸化水素で酸化的に加水分解する手法（例えば、特許文献６参照）は、アミノ基の窒素上に炭化水素が導入されたα−アミノニトリルでも好適に進み、上記の硫酸を用いた方法よりも優れている。しかしながら反応液中から目的のアミノ酸アミドを取り出す際に過酸化物の還元処理が必要な上、なお系内に残存しうる過酸化物に対する細心の配慮が必要であり、工業的規模での実施に際しては操作が煩雑となる。

上記の他にも、一般的なアミノ酸アミドの合成方法としては、α−アミノニトリルのケトン類を助触媒とした塩基触媒による加水分解がよく知られている（例えば、特許文献７、８参照）。この方法では中間体となるオキサゾリジンを単離する方法も知られているが、オキサゾリジンの異性体であるイミダゾリジンが副生してアミノ酸アミド中の不純物となることを避ける為、含水溶媒中でケトンの使用量を低減して中間体のオキサゾリジンを系内で速やかに加水分解するようにすることが一般的である。

特許文献４に記載のイミダゾリジンを酸で加水分解する手法を追試したところ、アミノ酸アミドから更に加水分解が進行したアミノ酸が副生し、アミノ酸アミドの収率が低いという問題がある。また、特許文献５及び非特許文献４に記載のイミダゾリジンを塩基で加水分解する手法についても追試をしたが、目的とするアミノ酸アミド以外の副生成物が顕著に生成するという問題がある。

更に、特許文献７に記載の方法をアミノ基が炭化水素で一置換されたアミノニトリルについて試したところ、ケトン溶媒中でオキサゾリジンを得る反応では、イミダゾリジンを大量に副生してオキサゾリジンを高収率で得ることができず、後反応を続けて実施しても目的とするアミノ基が炭化水素で一置換されたアミノ酸アミド収率は５０％程度と満足いくものではない。また、ケトンの使用量を低減して水溶液中で反応を行おうとした場合には、反応が著しく遅く、反応速度を上げるために温度を上げた場合には、アミノニトリルが分解する副反応が進行すると共に、アミノ酸アミドから更に加水分解が進行したアミノ酸も副生する。

上記の通り、アミノ酸アミドの製造方法として多数の手法が知られているが、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩の製造方法として工業的に適用できるものではなく、経済性と操作性に優れた製造方法が望まれている。

したがって、本発明は上記問題点に鑑みてなされたものであって、副生成物の生成を抑制しつつ、高品質なアミノ酸アミド又はその塩を、経済性と操作性よく製造することができる、アミノ酸アミド化合物の製造方法、得られたアミノ酸アミド化合物を原料として用いたアミノ酸の製造方法、並びに、イミダゾリジン化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、所定のイミダゾリジン化合物と酸を含む水溶液を所定の温度で加熱することで、収率良く、アミノ酸まで加水分解された副生成物を殆ど含むことなく、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ基を有する所定のアミノ酸アミド又はその塩を得られることを見出して、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は以下の通りである。
〔１〕
下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する加熱工程を有し、
前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である、アミノ酸アミド化合物の製造方法。

（上記一般式（１）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）

（上記一般式（２）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）
〔２〕
前記水溶液が、下記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及び前記アミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む、前項〔１〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。

（上記一般式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
〔３〕
前記水溶液中の前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物の含有量が、該イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総質量に対して、０．１質量％以上である、前項〔２〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔４〕
前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、０．２５〜３．５モル当量である、前項〔２〕又は〔３〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔５〕
前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、０．２５〜３．５モル当量である、前項〔２〕又は〔３〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔６〕
前記Ｒ^１が、メチル基又はエチル基である、前項〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔７〕
前記Ｒ^１が、メチル基である、前項〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔８〕
前記Ｒ^２が、イソプロピル基又はイソブチル基である、前項〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔９〕
モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて前記水溶液を得る反応工程をさらに有する、前項〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔１０〕
下記一般式（４）で示される、イミダゾリジン化合物。

（上記一般式（４）中、Ｒ^５はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ^６は炭素数１〜４の直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^７及びＲ^８で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^７及びＲ^８は相互に結合して環を形成していてもよい。）
〔１１〕
前記Ｒ^５が、メチル基である、前項〔１０〕に記載のイミダゾリジン化合物。
〔１２〕
前記Ｒ^６が、イソプロピル基又はイソブチル基である、前項〔１０〕又は〔１１〕に記載のイミダゾリジン化合物。
〔１３〕
前項〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する、アミノ酸の製造方法。
〔１４〕
前記加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を用いて、前記アミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を、加水分解して、光学活性を有する前記アミノ酸を生成する、前項〔１３〕に記載のアミノ酸の製造方法。

本発明により、副生成物の生成を抑制しつつ、高品質なアミノ酸アミド又はその塩を、経済性と操作性よく製造することができる、アミノ酸アミド化合物の製造方法、得られたアミノ酸アミド化合物を原料として用いたアミノ酸の製造方法、並びに、イミダゾリジン化合物を提供することを目的とする。

以下、本発明の実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。

〔アミノ酸アミド化合物の製造方法〕
本実施形態のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩（以下、まとめて「アミノ酸アミド化合物」ともいう。）を生成する加熱工程を有し、前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である。

（上記一般式（１）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）

（上記一般式（２）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）

〔加熱工程〕
加熱工程は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する工程である。

モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させることにより、イミダゾリジン化合物とオキサゾリジン化合物の混合物を得ることができる。オキサゾリジン化合物を加水分解により容易にアミノ酸アミド化合物を得ることができるが、イミダゾリジン化合物は加水分解反応が進行しにくいか、加水分解反応が進行したとしてもアミノ酸アミド化合物からさらに加水分解が進行しアミノ酸が得られるため、アミノ酸アミド化合物の収率が低くなることが問題である。

しかしながら、上記方法によれば、イミダゾリジン化合物がアミノ酸に加水分解されることを抑制しつつ、アミノ酸アミド化合物を得ることができる。これにより、工業的に操作が容易な反応条件で、上記一般式（２）で示される炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩を安定かつ安価に製造することができる。

〔水溶液〕
水溶液は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含み、必要に応じて、後述する一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、上記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及びアミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む。

〔イミダゾリジン化合物〕
上記一般式（１）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。Ｒ^１で示される、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。このなかでも、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。

上記一般式（１）中、Ｒ^２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。

上記一般式（１）中、Ｒ^２で示される炭素数１〜６の炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このなかでも、好ましくは、イソプロピル基又はイソブチル基である。

また、芳香族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。

上記一般式（１）中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数は２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。Ｒ^３及びＲ^４が環を形成する場合、シクロヘキサン環、シクロペンタン環が好ましい。

上記一般式（１）中、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基が挙げられる。

上記一般式（１）中、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数は、２〜６であり、好ましくは２〜５であり、より好ましくは２〜４である。

〔アミノ酸アミド又はその塩〕
上記一般式（２）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^１と同様の基を例示することができる。

上記一般式（２）中、Ｒ^２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^２と同様の基を例示することができる。

アミノ酸アミドの塩としては、特に限定されないが、例えば、加熱工程で用いる酸とアミノ酸アミドとの塩が挙げられる。

なお、水溶液がオキサゾリジン化合物を含む場合において、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩は、オキサゾリジン化合物の加水分解生成物としても生成しうる。

〔オキサゾリジン化合物〕
オキサゾリジン化合物は、一般式（３）で示される。

（上記一般式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）

上記一般式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^１と同様の基を例示することができる。

上記一般式（３）中、Ｒ^２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^２と同様の基を例示することができる。

上記一般式（４）中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^３及びＲ^４と同様の基を例示することができる。

水溶液中の上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物の含有量は、該イミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総質量に対して、好ましくは０．１質量％以上であり、より好ましくは１質量％以上であり、さらに好ましくは５質量％以上であり、よりさらに好ましくは１０質量％以上である。従来は、イミダゾリジン化合物が存在すると、アミノ酸アミドを製造する際に不純物としてイミダゾリジン化合物又はアミノ酸化合物が含まれるという問題がある。しかしながら、本実施形態であれば、イミダゾリジン化合物の含有量が０．１質量％以上である場合であっても、このような不純物の生成を抑制することができ収率よくアミノ酸アミドを得ることができる。

また、水溶液中の上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物の含有量は、該イミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総質量に対して、好ましくは１００質量％以下であり、より好ましくは９０質量％以下であり、さらに好ましくは８０質量％以下であり、よりさらに好ましくは７０質量％以下である。イミダゾリジン化合物の含有量が１００質量％以下であることにより、アミノ酸アミドを製造する際の不純物の生成を抑制でき、収率よくアミノ酸アミドを得ることができる。

〔酸〕
酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の無機酸類；蟻酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。このなかでも、反応性の観点から、硫酸、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の強酸が好ましい。更に安価に入手可能であることから、硫酸や塩酸がより好ましい。

本実施形態においては、「酸の使用量」とは、系外から新たに添加する酸のみならず、系内に含まれる遊離の酸及び塩を形成している酸も含んだ総量をいう。

酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、及び、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下であり、好ましくは３．０モル当量以下であり、より好ましくは２．０モル当量以下であり、さらに好ましくは１．５モル当量以下である。また、酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミドの総塩基当量に対し、好ましくは０．２５モル当量以上であり、より好ましくは０．５０モル当量以上であり、さらに好ましくは０．７５モル当量以上である。酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。また、酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。

酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、好ましくは０．２５〜３．５モル当量であり、より好ましくは０．５〜３．０モル当量であり、さらに好ましくは０．５〜２．０モル当量であり、よりさらに好ましくは０．７５〜１．５モル当量である。酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。また、酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。

また、酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、好ましくは０．２５〜３．５モル当量であり、より好ましくは０．５〜３．０モル当量であり、さらに好ましくは０．５〜２．０モル当量であり、よりさらに好ましくは０．７５〜１．５モル当量である。酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。また、酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。

なお、塩基性夾雑物としては、特に限定されないが、例えば、系内に含まれる塩基性を示す夾雑物が挙げられる。

水溶液中の溶媒組成としては、特に限定されないが、例えば、イミダゾリジン化合物と等モル以上の水量を含む溶液が好ましく、有機溶媒が混ざっていてもよい。なお、水よりも低沸点である有機溶媒等は、加熱工程前又は加熱工程中に留去することが好ましい。これにより、反応温度が低下し、イミダゾリジン化合物の加水分解の反応速度が低下することをより抑制することができる傾向にある。

また、水溶液中のケトンの含有量は、好ましくは５０質量％以下であり、より好ましくは４０質量％以下であり、さらに好ましくは３０質量％以下である。水溶液中のケトンの含有量の下限は特に限定されないが、少ないほど好ましく、より好ましくは０質量％である。水溶液中のケトンの含有量が５０質量％以下であることにより、イミダゾリジン化合物の加水分解の反応速度の低下及び／又は反応阻害をより抑制することができる傾向にある。

水溶液の総溶媒量は、イミダゾリジン化合物と酸との塩を溶解でき、加水分解の反応速度低下又は／及び反応阻害を回避できるよう、適宜調節することが好ましい。但し、使用するイミダゾリジン化合物の種類、酸の種類、酸の量、水溶液の溶媒組成によって、水溶液への各成分の溶解度の影響は異なるため、水溶液の総溶媒量は特に限定されるものではない。

加熱工程における加熱温度は、５０℃を超える温度であり、好ましくは６５℃以上であり、より好ましくは８０℃以上である。加熱工程における加熱温度の上限は特に限定されないが、１００℃以下又は使用溶媒の沸点以下が好ましい。加熱工程における加熱温度が５０℃を超える温度であることにより、イミダゾリジンン化合物が上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩へ加水分解される。一方、加熱工程における加熱温度が５０℃以下であると、イミダゾリジンン化合物が上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩へ加水分解される速度がきわめて遅い。

また、アミノ酸アミド化合物の単離には特殊な操作は必要なく、例えば有機溶媒による分液、中和、溶媒置換等といった定法の組合せにより、加熱工程後の水溶液から高純度のアミノ酸アミド化合物を単離することが可能である。

〔反応工程〕
本実施形態のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、上記加熱工程前に、モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて上記水溶液を得る反応工程をさらに有してもよい。反応工程により得られる水溶液は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物を含み、また、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物も含み得る。

モノ置換アミノニトリルとしては、特に限定されないが、例えば、炭化水素基、好ましくは飽和脂肪族基で置換されたアミノ基と、ニトリル基と、を有する化合物が好ましい。このようなモノ置換アミノニトリルとしては、特に限定されないが、例えば、２−（メチルアミノ）アセトニトリル、２−（メチルアミノ）プロパンニトリル、２−（メチルアミノ）ブタンニトリル、３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル、３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリル、４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリル、２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル、２−（エチルアミノ）−３−メチルブタンニトリル、２−（エチルアミノ）−３−メチルペンタンニトリルなどが挙げられる。

また、ケトンとしては、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。

反応性及び収率を考慮すると、モノ置換アミノニトリルとケトンの組み合わせとしては、３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルとアセトン；４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリルとアセトン；３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルとシクロヘキサノン；４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリルとシクロヘキサノンが好ましく、より好ましくは３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルとアセトン；４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリルとアセトンである。

塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシドやカリウムエトキシド等のアルコラート；又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンや１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−７−エン等の有機強塩基等が挙げられる。

イミダゾリジン化合物としては、これら以外の夾雑物を取り除いた粗精製物であっても、アルコール類、エーテル類やケトン類等の溶媒を含む溶液であっても、更には調製に用いた触媒等を含んでいても用いることができる。

〔アミノ酸の製造方法〕
〔加水分解工程〕
本実施形態のアミノ酸の製造方法は、上記アミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する。

アミノ酸としては、特に限定されないが、例えば、下記一般式（５）で示される化合物が挙げられる。下記一般式（５）で示される化合物は不斉炭素を有する。

（上記一般式（５）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）

上記一般式（５）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^１と同様の基を例示することができる。

上記一般式（５）中、Ｒ^２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^２と同様の基を例示することができる。

上記アミノ酸アミド化合物の製造方法により、イミダゾリジン化合物と酸を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱すると、アミノ酸アミド化合物を含む酸性溶液が得られる。続いて加水分解工程を行う際に、この酸性溶液をそのまま用いても、水に難溶の有機溶媒を用いて酸性溶液を分液洗浄してから用いてもよい。特に、続く加水分解工程が有機夾雑物に阻害を受けやすい下記記載の様な生体触媒を用いた工程である場合には、分液洗浄を行うことが好適である。

加水分解工程において、アミノ酸アミド化合物を、アミド加水分解反応（単に、「加水分解」ともいう）に供し、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を得ることが可能である。特に、加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物（以下、「生体触媒」ともいう。）を用いて、アミノ酸アミド化合物を、加水分解して、光学活性を有するアミノ酸を得ることが好ましい。これにより、より簡便かつ収率よく光学活性を有するアミノ酸を得ることができる。

生体触媒としては、特に限定されないが、例えば、Ｍｙｃｏｐｌａｎａ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ属、Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ属、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属等に属する微生物等の菌体又は該菌体処理物が挙げられる。より具体的には、ミコプラナ ラモサ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ Ｒａｍｏｓａ）ＡＴＣＣ４９６７８等が挙げられる。また、これらの微生物から人工的変異手段によって誘導される変異株、又は細胞融合若しくは遺伝子組換え法等の遺伝学的手法により誘導される組換え株等のいずれの株であっても上記能力を有するものであれば、本実施形態のアミノ酸の製造方法に使用することができる。これらの微生物の培養は、通常資化し得る炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われる。このようにして培養された微生物は、菌体又は該菌体処理物、例えば、培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として反応に使用される。また、常法に従って菌体又は酵素を固定化して使用することもできる。

〔イミダゾリジン化合物〕
本実施形態のイミダゾリジン化合物は、下記一般式（４）で示される。

（上記一般式（４）中、Ｒ^５は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^６は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^７及びＲ^８で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^７及びＲ^８は相互に結合して環を形成していてもよい。）

上記一般式（４）中、Ｒ^５は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^１と同様の基を例示することができる。Ｒ^５は、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。

上記一般式（４）中、Ｒ^６は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^２と同様の基を例示することができる。Ｒ^６は、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐の炭化水素基であり、より好ましくはイソプロピル基又はイソブチル基である。

上記一般式（４）中、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ^７及びＲ^８で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^７及びＲ^８は相互に結合して環を形成していてもよい。具体的には、上記一般式（１）中のＲ^３及びＲ^４と同様の基を例示することができる。

次に本発明を実施例及び比較例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれら以下の実施例によって限定されるものではない。

本発明の反応追跡は下記の条件で行った。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件（反応追跡条件）
溶離液 ：５０ｍＭ ＨＣｌＯ_４ 水溶液
流量 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８（４．６φ×２５０ｍｍ）
カラム恒温槽 ：３０℃
検出 ：ＲＩ
なお、本分析条件ではオキサゾリジン化合物は分析検体中で加水分解されてアミノ酸アミド化合物として検出される。

ＨＰＬＣ分析条件（光学純度分析条件）
溶離液 ：１ｍＭ ＣｕＳＯ_４ 水溶液
流量 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム ：Ｓｕｍｉｃｈｉｒａｌ ＯＡ−５０００（４．６φ×５０ｍｍ）
カラム恒温槽 ：３０℃
検出 ：２６０ｎｍ吸収

〔実施例１ Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル２３．１ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１１．８ｇと、を５９．３ｇのアセトン中で混合させた。１０℃で２３時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝４２：５８：０であった。生成物を少量単離して５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが生成したことをＮＭＲ（ＪＮＭ（日本電子）製ＥＣＡ５００製。以下同じ。）で確認した。

得られた水溶液に、そのまま、水９３．６ｇ及び硫酸１３．１ｇを加えて１００℃で１２時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド硫酸塩：Ｎ−メチルバリン＝０：１００：０であった。

得られたＮ−メチルバリンアミド硫酸塩含有水溶液に対して酢酸エチルを添加して、分液処理をし、有機不純物を酢酸エチル層へ除去した。その後、Ｎ−メチルバリンアミド硫酸塩を含む水層に対して２０％水酸化ナトリウム水溶液３８．１ｇを添加した。さらに、溶媒を水からイソブタノールへと置換する溶媒置換操作を実施し、吸引濾過により白色固体を除去した。そして、得られたＮ−メチルバリンアミド含有のイソブタノール溶液に対して硫酸７．１５ｇを添加し、白色固体を析出させた。析出した固体を濾過して、Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩２４．０ｇを取得した。

〔実施例２ Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル２．０２ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．０９ｇと、を５．２３ｇのアセトン中で混合させた。１５℃で１９時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝４８：５２：０であった。生成物を少量単離して５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが生成したことをＮＭＲで確認した。

得られた水溶液に、そのまま、水１５．１ｇ及び硫酸１．１４ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝０：１００：０であった。

その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として２．１９ｇ取得した。

〔実施例３ Ｎ−メチルバリンアミドの合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル２．０１ｇと、１２％水酸化ナトリウムのメタノール溶液１２．３ｇと、を３．１３ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２１時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝７：９３：０であった。生成物を少量単離して５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが生成したことをＮＭＲで確認した。

得られた水溶液に、そのまま、水２０．０ｇ及び硫酸３．１３ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝０：１００：０であった。

その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として２．２９ｇ取得した。これをイソブタノール３５．０ｇに懸濁させた後に２０％水酸化ナトリウム水溶液を２．６ｇ添加し３０℃１時間撹拌した。濃縮操作により全体溶液量を１３．２ｇまで濃縮した後に３．８ｇイソブタノールを添加し２０℃１時間撹拌した。その後、濾過操作により析出固体を除去した後の濾過母液濃縮乾固を実施し、白色固体Ｎ−メチルバリンアミド１．４０ｇを取得した。

〔実施例４ Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
アセトン３．１３ｇの代わりにシクロヘキサノン５．２５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の操作にて実施した結果、Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として１．８０ｇ取得した。

〔実施例５ Ｎ−メチルロイシンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリル５．００ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．５３ｇと、を６．９０ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２２時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルロイシンアミド：Ｎ−メチルロイシン＝５９：４１：０であった。水溶液中の生成物を少量単離して５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが生成したことをＮＭＲで確認した。

得られた水溶液に、そのまま、水２０．５ｇ及び硫酸２．３３ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成は、ＲＩの面積比にて、５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルロイシンアミド：Ｎ−メチルロイシン＝０：１００：０であった。

その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として５．４２ｇ取得した。

〔実施例６ ５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンの合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル３０．０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１５．５ｇと、を４６．６ｇのアセトン中で混合させた。５℃で４６時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝６２：３８：０であった。

得られた水溶液に、そのまま、水２０．０ｇ及び硫酸４．１３ｇを加えた後に、水溶液中のメタノール、アセトンを留去した。その後、水１００ｇ、イソブタノール９２ｇ及び硫酸４．５３ｇを添加して攪拌し、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンをイソブタノール層へ抽出した。このイソブタノール層へ３６％塩酸１８．９ｇ及び水１００ｇを添加して混合し、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンを塩酸塩として水層へ抽出した。この水層へ２８％アンモニア水３２．０ｇ及びイソブタノール６５ｇを添加して混合し、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンをイソブタノール層へ抽出した。その後、減圧にしてイソブタノールの留去を行い、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンを黄色固体として２２．８ｇ取得した。

この黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製操作（展開溶媒として酢酸エチル／ヘキサン＝１／２を使用）を実施し、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンを白黄色固体として１８．５ｇ取得した。この白黄色固体をアセトン／水の混合溶媒にて再沈澱により精製し、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンを白色結晶として１１．８ｇ取得した。得られた５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。

１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），１．２０（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ _３）_２ＣＮＮＨ），１．３１（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ _３）_２ＣＮＮＨ），１．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＣＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ _３（ＮＨ）），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ）ＣＯ），６．７８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）

１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ：１７２．９（ｓ，１Ｃ），７３．８（ｄ，１Ｃ），６９．２（ｓ，１Ｃ），３３．６（ｑ，１Ｃ），２８．６（ｑ，１Ｃ），２８．１（ｑ，１Ｃ），２２．６（ｄ，１Ｃ），１８．０（ｑ，１Ｃ），１７．９（ｑ，１Ｃ）

〔実施例７ ５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンの合成〕
４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリル１０．０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．９８ｇと、を１３．８ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２６時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルロイシンアミド：Ｎ−メチルロイシン＝６６：３４：０であった。

得られた水溶液に、そのまま、水４０．０ｇ及び硫酸４．６７ｇを加えた後に、水溶液中のメタノール、アセトンを留去した。その後、実施例６と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製操作にて５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンを５．４ｇ取得した。得られた５−イソブチル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。

１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），１．２２（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ _３）_２Ｃ），１．３５（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ _３）_２Ｃ），１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ _２（ＣＨ）ＣＨ），１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ _２（ＣＨ）ＣＨ），１．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ _３（ＮＨ）），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ_２）ＣＯ）

１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ：１７０．２（ｓ，１Ｃ），７４．０（ｓ，１Ｃ），６２．７（ｄ，１Ｃ），３８．５（ｑ，１Ｃ），３２．８（ｔ，１Ｃ），２７．６（ｑ，１Ｃ），２４．８（ｑ，１Ｃ），２３．５（ｄ，１Ｃ），２２．８（ｑ，１Ｃ），２１．４（ｑ，１Ｃ）

〔実施例８ ３−イソプロピル−４−メチル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル４．００ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．０６ｇと、を１０．５ｇのシクロヘキサノン中で混合させた。５℃で２４時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。

この水溶液を濾過して得られた黄色固体を水２０．０ｇ中で２０℃条件下１時間攪拌した。これを更に濾過して得られた白色固体をアセトン８．０ｇ中で２０℃条件下３０分攪拌した。その後、水溶液を濾過し、３−イソプロピル−４−メチル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを白色固体として１．５２ｇ取得した。得られた３−イソプロピル−４−メチル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。

１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）
δ：０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），１．１１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ_２）_５ＣＨ），１．５６（ｍ，９Ｈ，（ＣＨ _２）_５ＣＨ），１．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＣＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ _３（ＮＨ）），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ）ＣＯ）

１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）
δ：１７４．９（ｓ，１Ｃ），７５．９（ｄ，１Ｃ），６９．１（ｓ，１Ｃ），３７．０（ｑ，１Ｃ），３３．７（ｔ，１Ｃ），３２．４（ｔ，１Ｃ），２８．７（ｄ，１Ｃ），２５．４（ｔ，１Ｃ），２３．７（ｔ，１Ｃ），２２．９（ｔ，１Ｃ），１８．０（ｑ，１Ｃ），１７．８（ｑ，１Ｃ）

〔実施例９ Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン３．０２ｇと、水２６．７ｇと、硫酸０．８６ｇと、を混合し、８０℃で２４時間加熱攪拌を実施した。得られた水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝０：１００：０であった。

その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、白色固体Ｎ−メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を２．７８ｇ取得した。

〔参考例１ Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｒａｍｏｓａ ＡＴＣＣ４９６７８の培養〕
表１に示す組成の液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整して培養液を得た。得られた培養液にＭｙｃｏｐｌａｎａ ｒａｍｏｓａ ＡＴＣＣ４９６７８を接種し、３０℃で６９時間振盪培養した。得られた培養液を５℃にて遠心加速度１２００×ｇにて１５分間の遠心分離を行った。遠心分離後の培養液から上清液を除去し、濃縮菌液２．６５ｇを得た。

〔実施例１０ 生体触媒を用いた立体選択的加水分解〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル５．７１ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．９５ｇと、を１４．８ｇのアセトン中で混合させた。１５℃で１９時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝２７：７３：０であった。

得られた水溶液に、そのまま、水４７．３ｇ及び硫酸５．２８ｇを加えて１００℃で７時間加熱攪拌を実施し、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝０：１００：０であった。

この水溶液に対して２０％水酸化ナトリウム水溶液１１．０ｇを添加した後に、溶媒を水からイソブタノールへと溶媒置換操作を実施し、吸引濾過により白色固体を除去した。そして、溶媒をイソブタノールから水へと置換する溶媒置換操作を実施し、ＤＬ−Ｎ−メチルバリンアミド５．０３ｇを含有した水溶液１０１ｇを取得した。

このＤＬ−Ｎ−メチルバリンアミド含有水溶液に対して酢酸を加えてｐＨを８．０に調整し基質溶液を調製した。この基質溶液に参考例１で取得したＭｙｃｏｐｌａｎａ Ｒａｍｏｓａ ＡＴＣＣ ４９６７８の濃縮菌液を２．５ｇ添加し、３５℃条件下にて１２時間攪拌して反応させた。反応後の水溶液をＨＰＬＣで分析し、Ｎ−メチルバリンアミドが４７．６％加水分解されたことを確認した。また、加水分解により生成したＮ−メチルバリンはＬ体であり、９９％ｅｅ以上の光学純度を示した。

〔比較例１ 酸過剰条件下でのイミダゾリジンの酸加水分解〕
５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン０．３０ｇと、硫酸０．３５ｇと、を２．４０ｇの水中で混合させた。１００℃で２４時間加熱攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝１０：６７：２３であり、原料の５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが残存しＮ−メチルバリンの生成も確認された。

〔比較例２ 環化水溶液からの塩基性条件加水分解〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル０．１９ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０９ｇと、を０．５０ｇのアセトン中で混合させた。１０℃で２５時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝４３：５７：０であった。

得られた水溶液に、そのまま、水１８．８ｇを加えて１００℃で６時間加熱攪拌を実施し、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝３３：６６：１であり、原料の５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが残存しＮ−メチルバリンの生成も確認された。

〔比較例３ イミダゾリジンの水のみでの加水分解〕
５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン０．３０ｇを２．４０ｇの水中で１００℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝７９：２０：１であり、原料の５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが残存しＮ−メチルバリンの生成も確認された。

〔比較例４ １０℃でのアミド合成〕
３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル０．２０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０３ｇと、を０．５０ｇのアセトン中で混合させ、１０℃で２４時間攪拌を行った。ＨＰＬＣにて反応追跡を４時間後、２４時間後にそれぞれ実施した。水溶液中の３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンニトリル、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン、Ｎ−メチルバリンアミドのＲＩの面積比は、４時間後で４４：１７：３８であり、２４時間後で１５：４５：４０であった。

〔比較例５ イミダゾリジン化合物を酸の水溶液で３０℃加熱処理〕
５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン１．５０ｇと硫酸０．４３ｇを１２．０ｇの水中で混合した。その後、３０℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝９９：１：０であり、原料の５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが残存した。

〔比較例６ イミダゾリジン化合物を酸の水溶液で５０℃加熱処理〕
５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン１．５０ｇと、硫酸０．４３ｇと、を１２．０ｇの水中で混合した。その後、５０℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オン：Ｎ−メチルバリンアミド：Ｎ−メチルバリン＝８２：１８：０であり、原料の５−イソプロピル−１，２，２−トリメチルイミダゾリジン−４−オンが残存した。

本発明のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、医薬品原料として使用されているアミノ酸の原料となるアミノ酸アミド化合物を製造する方法として、産業上の利用可能性を有する。

Claims (14)

1. 下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する加熱工程を有し、
   前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である、アミノ酸アミド化合物の製造方法。
   

   

   （上記一般式（１）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
   

   

   （上記一般式（２）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）
2. 前記水溶液が、下記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及び前記アミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む、請求項１に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
   

   

   （上記一般式（３）中、Ｒ^１は、炭素数１〜４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ^２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１〜６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^３及びＲ^４で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^３及びＲ^４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
3. 前記水溶液中の前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物の含有量が、該イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総質量に対して、０．１質量％以上である、請求項２に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
4. 前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、０．２５〜３．５モル当量である、請求項２又は３に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
5. 前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、０．２５〜３．５モル当量である、請求項２又は３に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
6. 前記Ｒ^１が、メチル基又はエチル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
7. 前記Ｒ^１が、メチル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
8. 前記Ｒ^２が、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
9. モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて前記水溶液を得る反応工程をさらに有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
10. 下記一般式（４）で示される、イミダゾリジン化合物。
    

    

    （上記一般式（４）中、Ｒ^５はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ^６は炭素数１〜４の直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ^７及びＲ^８で示される炭化水素基の合計炭素数が２〜６であり、Ｒ^７及びＲ^８は相互に結合して環を形成していてもよい。）
11. 前記Ｒ^５が、メチル基である、請求項１０に記載のイミダゾリジン化合物。
12. 前記Ｒ^６が、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１０又は１１に記載のイミダゾリジン化合物。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する、アミノ酸の製造方法。
14. 前記加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を用いて、前記アミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を、加水分解して、光学活性を有する前記アミノ酸を生成する、請求項１３に記載のアミノ酸の製造方法。