JPWO2013187022A1 - 光学的センサ - Google Patents

Abstract

光学的センサは、投入部と、固定部と、判定部とを有する。投入部は上側に設けられている。試料中に含まれるアナライトと反応するアクセプタを固定した担体が配置される固定部は、投入部の下方に設けられている。判定部は、第１金属層と、第２金属層と、中空領域とを含む。第１金属層は電磁波が供給されるように形成されている。第２金属層は第１金属層に対向している。中空領域は第１金属層と第２金属層とに挟まれている。投入部と固定部と中空領域は、投入部から中空領域へ向かって試料が流れる流路の一部を構成している。

Description

本発明は、例えば、ウィルス等の検知に使用できる光学的センサに関する。

図９は、ウィルス検知等に使用可能な光学的センサ９００の断面模式図である（例えば、特許文献１）。光学的センサ９００は、第１金属層９０２と第２金属層９０３とを有する。第１金属層９０２の下面と第２金属層９０３の上面とは対向している。第１金属層９０２は保持部９０５に固定され、第２金属層９０３は保持部９０６に固定されて、それらの形状が保持されている。第１金属層９０２の厚さは３０ｎｍ〜４５ｎｍである。第２金属層９０３の厚さは１００ｎｍ以上である。

第１金属層９０２と第２金属層９０３との間には中空領域９０４が設けられている。中空領域９０４は、溶媒９０８Ａ、非特異的検体９０８Ｂ、被検出物質（アナライト）９０８Ｃなどを含有する試料９０８で充填されるように構成されている。第１金属層９０２の下面と、第２金属層９０３の上面の少なくとも一方に、複数のアクセプタ９０７が物理吸着されている。

電磁波源の一種である光源９０９から第１金属層９０２に供給される光は、第１金属層９０２と中空領域９０４との第１界面９０２Ｂと、第２金属層９０３と中空領域９０４との第２界面９０３Ａとの間で、光学的に共鳴することができる。試料９０８中にアクセプタ９０７と特異的に結合するアナライト９０８Ｃが存在すれば、アクセプタ９０７とアナライト９０８Ｃとが特異的結合し、第１界面９０２Ｂや第２界面９０３Ａの誘電率が変化する。その結果、光学的な共鳴の条件が変化し、光源９０９から供給される光９０９Ａに対する共鳴吸収波長が変化する。その変化を色の変化９０９Ｂとして検知部９１０にて検知し、検出することができる。検知方法として目視などを利用できる。

光学的センサ９００はプリズムを必要としない。また、光源９０９から供給される光９０９Ａは、特定の偏光状態やコヒーレンスを持つ必要がない。その結果、光学的センサ９００は小型で簡易な構成を有する。

国際公開第２０１０／１２２７７６号

本発明は、簡単な構成で検出感度の高い光学的センサである。本発明の第１の光学的センサは、投入部と、固定部と、判定部とを有する。試料を投入するための投入部は上側に設けられている。固定部は、試料中に含まれるアナライトと反応するアクセプタを表面に固定した担体を配置するために、投入部の下方に設けられている。判定部は試料中のアナライトの有無を判定するために設けられている。判定部は、第１金属層と、第２金属層と、中空領域とを含む。第１金属層は電磁波が供給されるように形成されている。第２金属層は第１金属層に対向するように形成されている。中空領域は第１金属層と第２金属層とに挟まれている。投入部と固定部と中空領域は、投入部から中空領域へ向かって試料が流れる流路の一部を構成している。この構成において、試料中にアナライトが存在した場合に、このアナライトとアクセプタとが十分に反応することが可能となり、判定部における誘電率が他の領域と比べて大きく変化する。そのためこの光学的センサは簡単な構成で高い検出感度を有する。

また、本発明の第２の光学的センサは、投入部と、判定部とを有する。投入部は試料を投入するために設けられ、判定部は試料中に含まれるアナライトの有無を判定するために設けられている。判定部は、第１の光学的センサと同様に形成され、投入部と判定部の中空領域は、投入部から中空領域へ向かって試料が流れる流路の一部を構成している。そしてこの流路における判定部より上流に、流路に対して突出する突起部が形成されている。この構成において、試料中にアナライトが存在した場合に、このアナライトとアクセプタとの反応により生成する凝集体が判定部に到達せず、アクセプタを含む担体が突起部の上流に蓄積し、判定部における誘電率が変化しない。試料中にアナライトが存在しない場合、凝集体は生成されず、アクセプタを含む担体が判定部に蓄積し、判定部における誘電率が他の領域と比べて大きく変化する。そのためこの光学的センサは簡単な構成で高い検出感度を有する。

図１は本発明の実施の形態１における光学的センサの断面図である。 図２は図１に示す光学的センサの要部断面図である。 図３は図１に示す光学的センサにおいて凝集体が形成された際の概念図である。 図４は図１に示す光学的センサの電磁界シミュレーションの解析モデルの概念図である。 図５は図１に示す光学的センサの電磁界シミュレーションの解析結果を示す図である。 図６は図１に示す光学的センサの流路の電界強度の分布を表す図である。 図７Ａは本発明の実施の形態１における他の光学的センサの要部断面図である。 図７Ｂは本発明の実施の形態１におけるさらに他の光学的センサの要部断面図である。 図８Ａは本発明の実施の形態２における光学的センサの、試料にアナライトが存在する場合の要部断面図である。 図８Ｂは図８Ａに示す光学的センサの、試料にアナライトが存在しない場合の要部断面図である。 図９は従来の光学的センサの断面図である。

本発明の実施の形態の説明に先立ち、図９に示す光学的センサ９００の課題を説明する。前述のように、光学的センサ９００の中空領域９０４内にある第１金属層９０２の下面、第２金属層９０３の上面の少なくとも一方には、複数のアクセプタ９０７が物理吸着されている。しかし、中空領域９０４の高さ（鉛直方向の長さ）がナノサイズである場合、複数のアクセプタ９０７を金属層上で十分に分散させた状態で固定化させることは困難である。そのため、アクセプタ９０７同士が一部に固まり、凝集した状態で物理吸着する場合がある。この場合、光学的センサ９００のノイズが大きくなる。

また、反応領域は中空領域９０４、すなわちナノサイズの空間である。そのため、複数のアクセプタ９０７が金属層上に十分に分散して固定化されていても、アクセプタ９０７とアナライト９０８Ｃとが十分に反応できない場合がある。結果として、検出感度が十分でない場合がある。

以下、本実施の形態について図面を参照しながら説明する。

（実施の形態１）
図１は本発明の実施の形態１における光学的センサ１００の概略構成を示す断面図、図２は光学的センサ１００の要部断面図である。

光学的センサ１００は、ＭＩＭ（Ｍｅｔａｌ Ｉｎｓｕｌａｔｏｒ Ｍｅｔａｌ）型のセンサデバイスである。

光学的センサ１００は、投入部６と、固定部９と、判定部５とを有する。試料５０を投入するための投入部６は上側に設けられている。固定部９は、試料５０中に含まれるアナライト５１と反応するアクセプタ７を表面に固定した担体８を配置するために、投入部６の下方に設けられている。判定部５は試料５０中のアナライト５１の有無を判定するために設けられている。

判定部５は、第１金属層２と第２金属層３（以下、金属層２、３）と、中空領域４とを含む。金属層２、３は金、銀等の金属で構成されている。金属層２は電磁波が供給されるように形成され、この電磁波を透過可能である。金属層３は金属層２に対向するように形成されている。中空領域４は金属層２と金属層３とに挟まれている。金属層２を透過した電磁波が金属層２と金属層３との間で光学的に共鳴するように判定部５は構成されている。すなわち、金属層２は、上面２Ａと、下面２Ｂとを有し、上面２Ａの側から電磁波が供給されるように構成されている。金属層３は、上面３Ａと、下面３Ｂとを有し、金属層２と中空領域４を介して上面３Ａに電磁波が供給されるように構成されている。金属層３の上面３Ａは、金属層２の下面２Ｂに対向するように設けられる。

金属層２の上面２Ａから入射される電磁波が可視光であり、金属層２が金で形成されている場合、金属層２は５ｎｍ〜４５ｎｍの範囲内の厚さを有することが望ましい。すなわち、金属層２は、電磁波として、可視光帯を含む光を透過可能である。

また金属層３が金で形成されている場合、金属層３は１００ｎｍ以上の厚さを有することが望ましい。厚さが１００ｎｍ未満の場合、入射された電磁波は金属層３を透過し、中空領域４内へ反射される電磁波の量が減ってしまう。

なお、金属層２、３は面状の層のみに限定されず、細かい金属粒子が一面に敷き詰められた状態でもよい。

このように、金属層２は概ね１００ｎｍ以下の厚みを有するので単独ではその形状を維持できない。金属層２の上面２Ａは保持部１０に固定され、その形状が保持されている。同様に、金属層３は保持部１１に固定されて保持されている。保持部１０は電磁波を金属層２へ効率良く供給させる必要がある。そのため保持部１０は電磁波を減衰させにくい材質で形成される。電磁波が可視光の場合、保持部１０は、光を効率的に透過させるガラスや透明プラスチック等の透明な材料で形成される。保持部１０の厚みは機械強度的に許容できる範囲で、できるだけ小さい方が好ましい。

また、光学的センサ１００の感度を高くするためには、供給される光等の電磁波が金属層３を透過しないことが好ましい。したがって、保持部１１は光等の電磁波を遮断する材料より形成されることが好ましい。例えば、保持部１１は１００ｎｍ以上の厚みを有することが好ましく、ガラスやプラスチックの他、金属や半導体等より形成される。

アクセプタ７とは、特定の被検出物質であるアナライト５１と特異的結合をする捕捉体である。例えば、抗体、受容体タンパク、アプタマー、ポルフィリン、モレキュラーインプリンティング技術により生成された高分子などを指す。複数のアクセプタ７は、金属、樹脂などからなる核材１５の表面に固定化され担体８を形成している。アクセプタ７を核材１５へ固定する方法は限定されないが、例えば化学吸着を適用することができる。例えば、シランカップリング反応や自己組織化単分子膜を介して核材１５にアクセプタ７を化学吸着させて固定することができる。

核材１５の大きさ（直径）は、光学的センサ１００の上方より入射される電磁波の波長の１／１０以下であることが好ましい。なおここでの波長は、中空領域４内の屈折率の影響を加味した波長を指している。核材１５の大きさが入射される電磁波の波長の１／１０を超える場合、ミー散乱の影響が強い。一方、核材１５の大きさが入射される電磁波の波長の１／１０以下の場合、レイリー散乱の影響が強くなる。レイリー散乱の散乱強度は半径^−６に比例するため非常に小さく、散乱の影響がほぼ無視できる。そのため、光学的センサ１００の感度を向上させることができる。例えば、光学的センサ１００の上方から入射する電磁波として可視光（特に、観察に用いる５００〜６００ｎｍの波長の光）を用いた場合には、核材１５の大きさは５０〜６０ｎｍ以下であることが好ましい。散乱の影響が大きい場合、光の直進性が失われ、観察光がうまく観察できない虞がある。

固定部９には担体８が配置される。そのため、固定部９は、担体８が固定されやすい材質からなることが望ましい。固定部９は、例えば、高分子、ポリマー、金属、セラミクス、ガラス、シリコンのいずれかよりなる。プロセス上の容易性の観点より、固定部９は金属からなり、中空領域４に形成された金属層３と一体化し形成されていることが好ましい。その中でも担体８が固定化されやすい材質としては、例えばガラスや金属が好ましい。ガラスや金属の場合、固定化のための表面処理が容易である。

なお担体８は、固定部９に物理吸着により配置されていることが好ましい。すなわち、固定部９は、担体８を物理吸着可能であることが好ましい。物理吸着では、固定部９と担体８との界面、および担体８同士の界面に働くファンデルワールス力が利用される。担体８は、溶液などに混入し、担体８を含んだ溶液を固定部９に滴下し、乾燥させることによって固定化される。

なお、担体８の、固定部９への他の配置方法として化学結合を用いても構わない。化学結合を用いて配置させた場合は、試料５０を投入した際に担体８を固定部９から剥離させやすい結合状態で担体８を配置することが好ましい。

あるいは、固定部９は、担体８を剥離させやすい材質で構成されていることが望ましい。例えば、固定部９の表面に剥離促進層（図示せず）を塗布する方法がある。剥離促進層は、試料に含まれる成分で溶解あるいは分解されるような成分で形成されている。試料５０が唾液の場合は、唾液に含まれる酵素（例えばアミラーゼ）で溶解するでんぷんなどを固定部９の表面に塗布することによって、剥離促進層を形成できる。剥離促進層を形成した後、担体８を固定化させればよい。剥離促進層が形成されていることによって、試料５０が光学的センサ１００に投入された際に、担体８を固定部９より効率良く剥離させることができる。

担体８を固定部９から剥離させやすくする他の方法として、担体８を剥離促進層で被覆する方法がある。この場合、担体８を剥離促進層で覆い、剥離促進層で被覆された担体８を固定部９に固定することによって、担体８を固定部９に固定することができる。この場合も、剥離促進層が形成されていることによって、試料５０が光学的センサ１００に投入された際に、担体８を固定部９より効率良く剥離させることができる。

固定部９に配置されていた複数の担体８は、例えばファンデルワールス力による弱い力で物理的に固定されている。そのため、試料５０が投入部６から投入されると、試料５０の流れにより固定部９から剥がれて矢印１３の方向へ流され、中空領域４に浮遊する。このように、投入部６と固定部９と中空領域４は、投入部６から中空領域４へ向かって試料５０が流れる流路の一部を構成している。

固定部９から判定部５までの間の部分は、担体８と試料５０とが反応する反応領域１４として用いることができる。なお、担体８と試料５０との反応がすばやく進行する場合、固定部９から判定部５までの間の部分は短くてもよく、なくてもよい。すなわち、固定部９と判定部５とが隣接していてもよい。

試料５０は、液体、ゲルなどの流体である媒質５３と、検体であるアナライト５１と、非特異的検体５２とを含有している。試料５０中にアクセプタ７と特異的に反応するようなアナライト５１が存在する場合、アナライト５１とアクセプタ７とが特異的反応を起こし凝集体１６を形成する。このように凝集体１６を形成する様子を、図３を参照しながら説明する。図３は、試料５０にアナライト５１が含まれている場合におけるアクセプタ７とアナライト５１の特異的結合を示す概念図である。

担体８の表面のアクセプタ７は、非特異的検体５２とは特異的に結合せず、アナライト５１のみと選択的に特異的結合を起こす。そして、複数の担体８がアナライト５１を介して結合して凝集体１６を形成する。

図３の例では、担体８Ａは、核材１５Ａと、核材１５Ａの表面に固定された複数のアクセプタ７Ａを有する。そして複数のアクセプタ７Ａの１つがアナライト５１に特異的に結合する。また、担体８Ｂは、核材１５Ｂと、核材１５Ｂの表面に固定された複数のアクセプタ７Ｂを有する。そして複数のアクセプタ７Ｂの１つがアナライト５１に特異的に結合する。このように、アナライト５１を挟んで担体８Ａ、８Ｂが結合して１つの凝集体１６が形成される。

担体８Ａ、８Ｂはそれぞれ複数のアクセプタ７Ａ、７Ｂを有する。そのため、複数のアクセプタ７Ａ、７Ｂがさらに別のアナライト５１と特異的に結合することにより、さらに多くの担体が結合されてサイズの大きな凝集体１６を作ることが可能となる。

このように、凝集体１６は複数の担体８がアナライト５１を介して結合して形成され、種々の形状になり得る。ここでは、担体８が少なくとも２個以上結合したものを凝集体１６といい、その直径とは、図３に示すように凝集体１６の最大径Ｒを指すものとする。

そして、凝集体１６が判定部５にトラップされることによって、試料５０中にアナライト５１が存在するか否かを判定することができる。

判定部５の中空領域４を流れて来た検査済みの試料５０は、排出領域１２に流れ、貯留される。排出領域１２は、中空領域４に繋がり、試料５０の流路における中空領域４より下流に位置する。中空領域４の高さ（鉛直方向の長さ）Ｄ１と排出領域１２の高さ（鉛直方向の長さ）Ｄ２とは、Ｄ１＞Ｄ２の関係となるように形成されている。すなわち、排出領域１２の高さＤ２は、中空領域４の高さＤ１（金属層２の下面２Ｂと金属層３の上面３Ａとの間隔）よりも小さい。排出領域１２が、媒質５３、非特異的検体５２、あるいはアナライト５１と反応しなかった担体８を通し、凝集体１６が通らないように高さＤ２が設定されている。つまり、高さＤ２は、担体８の径より大きく図３に示す凝集体の径Ｒより小さい値に設定されている。その結果、凝集体１６が判定部５にトラップされる。例えば、高さＤ１は７００〜１０００ｎｍ、高さＤ２は３５０〜７５０ｎｍに設定される。この場合、流路において試料５０は、一般的な意味で流れるというより、むしろ、毛細管現象により移動する。

なお、流路における試料５０の流れを円滑にするため、中空領域４の幅（矢印１３と高さＤ１とに直交する方向の長さ）は、５〜１０ｍｍ程度に設定されている。したがって、凝集体１６を中空領域４にトラップするために排出領域１２の幅を小さくすると、試料５０を流すことが困難になる。そのため、上述のように、Ｄ１＞Ｄ２とすることが好ましい。

次に、図２、図４〜図６を参照しながら光学的センサ１００の動作について説明する。図２に示すように、金属層２の上面２Ａの上方には、電磁波源６２が配置されている。電磁波源６２は金属層２の上面２Ａ上方から金属層２へ電磁波６１を与える。なお、本実施の形態において電磁波６１は光であり、電磁波源６２は光源である。電磁波源６２としては、特別な検出器を用いることなく人が容易に波長の変化を検知できる可視光光源であることが好ましい。

金属層２の上方から入射角θ（図示せず）で上面２Ａに与えられた電磁波の一部は、上面２Ａ、下面２Ｂで反射されて、反射角−θ（図示せず）の方向に金属層２から上方へ向けて伝搬していく。なお、金属層２の鉛直方向と電磁波の入射方向との間の角度をθとする。また、金属層２の上方から入射された電磁波のうち、金属層２で反射されて金属層２から上方に向けて角度−θの方向へ伝搬していく電磁波を第１電磁波と呼ぶ。

しかしながら、金属層２の上面２Ａ、下面２Ｂで反射されなかった大部分の電磁波は、金属層２を透過して中空領域４を伝搬し、金属層３の上面３Ａに到達する。金属層３の厚みが１００ｎｍ以上と十分に厚いとき、金属層３の上方より到来した電磁波のすべては金属層３において反射され、再び金属層２の下面２Ｂに向けて中空領域４内を伝搬していく。そして、金属層２の下面２Ｂに到達した電磁波の一部は金属層２を透過し、金属層２から上方へ角度−θの方向で伝搬していく。以下、中空領域４から金属層２を透過し、金属層２から上方に向けて角度−θの方向へ伝搬していく電磁波を第２電磁波と呼ぶ。

また、金属層２の下面２Ｂに到達し、金属層２を透過しなかった電磁波の大部分は金属層２の下面２Ｂまたは上面２Ａで反射され、再び、中空領域４内を下方へ向けて伝搬していく。ここで、金属層２の上方において、第１電磁波と第２電磁波とは干渉しあい、特に、（式１）の条件を満たしたときには弱めあい、逆に、（式２）の条件を満たした時には強めあう。

このような干渉条件は、金属層２および金属層３の形状のうち、主に厚みと、金属層２と金属層３の間の距離と、金属層２の誘電率（屈折率）、金属層３の誘電率（屈折率）、中空領域４内の屈折率によって制御可能である。

図２に示すように、金属層２の上面２Ａの上方には光等の電磁波６３を検知する検知部６４が配置される。電磁波源６２から与えられた電磁波６１を光学的センサ１００が受けた時に、光学的センサ１００から反射又は輻射された光等の電磁波６３を検知部６４が受信する。なお、検知部６４は必ずしも必要ではない。電磁波６１が可視光の場合には、ユーザ自身の目で電磁波６１の色の変化、強度を検知できる。これにより簡易で安価に光学的センサ１００を利用できる。

図２に示したように、凝集体１６は判定部５にトラップされると、次に流れてくる凝集体１６も先にトラップされた凝集体１６により中空領域４が遮断される。この繰り返しによって、凝集体１６は判定部５の中空領域４内でとどまる。すなわち、試料５０中に存在する凝集体１６より径の小さい、担体８、非特異的検体５２、媒質５３は判定部５を通過できるが、担体８より大きな径を有する凝集体１６は判定部５を通過できない。

凝集体１６が判定部５内でとどまることにより、金属層２、３間の媒質５３の誘電率（屈折率）、及び、誘電率の分布が変化する。その結果、金属層２の上方において電磁波が強めあう、または、弱めあう電磁波波長λが変化する。電磁波波長λは（式１）、（式２）により導出される。すなわち、検知部６４で検知される電磁波の周波数分布（すなわち電磁波間の干渉状態）が変化する。

その結果、入射波として可視光帯を含む光を光学的センサ１００へ入射した場合には、金属層２から上方へ伝搬していく光の色が試料５０投入前と比べて変化する。この光の色変化を人が目で検知することにより、試料５０中のアナライト５１の存在有無を確認することができる。

一方、試料５０中にアナライト５１が存在しない場合には、凝集体１６ができないので、アクセプタ７が固定化された担体８は試料５０と一緒に流れていく。このため、判定部５の誘電率は、アナライト５１が存在し凝集体１６ができた場合と異なり変化しないので金属層２から上方へ伝搬していく電磁波間の干渉状態も変化しない。その結果、入射波として可視光帯を含む光を光学的センサ１００へ入射しても、金属層２から上方へ伝搬していく光の色は試料投入前と比べて色が変化しない。このように、金属層２から上方へ伝搬してくる電磁波の状態変化を検知することにより、判定部５内の中空領域４での特異的結合の有無を確認することができる。すなわち、家庭においてもユーザは、光学的センサ１００を用いて容易にアナライト（例えば、ウィルス）の存在有無を確認することができる。

光学的センサ１００を家庭用のセンサとして使うためには、病院などで使われる業務用のセンサに比べてより高い検出感度と使い勝手の良さが求められる。

光学的センサ１００では、中空領域４と、中空領域４が形成されない領域とが一体化している。そして中空領域４が形成されていない領域に担体８を配置するための固定部９が設けられている。そのため、担体８を固定部９に容易に固定させることができる。

また、投入部６が光学的センサ１００の上方に形成されているため、試料５０を投入しやすい、さらに、投入部６の下方に担体８が固定化されている固定部９が設けられている。すなわち固定部９の上方に投入部６が形成されているので、投入部６から担体８を固定部９に容易に固定させることができる。

また、担体８を固定化する際には、固定部９を表面処理しておくことが好ましい。光学的センサ１００では、固定部９が中空領域４とは異なる位置に設けられているため、中空領域４の高さＤ１に関係無く容易に固定部９を表面処理することができる。その結果、光学的センサ１００内に十分に分散した状態で担体８を固定化させることができる。そして、試料５０が投入された際に、担体８を剥がしやすくできる。

試料５０の流れに伴い、担体８が試料５０と共に中空領域４へと流れていき、アナライト５１が存在した場合のみ特異的反応を起こし凝集体１６が形成される。すなわち前述のように、光学的センサ１００は、固定部９から判定部５までの間を担体８と試料５０とが反応する反応領域１４として用いることができる。したがって、中空領域４内にアクセプタ７を固定する場合に比べ、十分な反応時間を得られる。また、アクセプタ７と担体８との接触頻度を増大させられるため、確実に反応させることができる。その結果、光学的センサ１００は高い検出感度を有する。

光学的センサ１００においては、複数のアクセプタ７が固定された担体８が光学的センサ１００内に配置されている。そのため、ユーザは検体となる試料５０を滴下するだけで簡易的に検査することができる。

上述の理由から、投入部６は、固定部９の鉛直上に設けられていることがより好ましい。この配置により、担体８を固定部９へ固定しやすくなるとともに、光学的センサ１００に試料５０を投入した際に、担体８が固定部９より剥離しやすくなる。

なお、投入部６には、フィルター（図示せず）を配置することが望ましい。フィルターにより試料５０中に混入したゴミなどの不要物を取り除くことができる。

なお、金属層２および金属層３は、少なくとも判定部５の上方および下方に形成されていれば良い。排出領域１２の上面、下面の材質は限定されないが、中空領域４と同じ材質、すなわち金属層２、３であることがプロセス上好ましい。

なお、反応領域１４は、固定部９から判定部５までの間の領域としたが、固定部９の上方、すなわち投入部６から固定部９までの間も反応領域１４として用いることができる。図１において、反応領域１４の上面及び下面は金属層２、３で構成され、反応領域１４の高さを中空領域４と同じ高さＤ１としているが、反応領域１４の高さはＤ１よりも大きいことが望ましい。例えば、投入部６を固定部９及び反応領域１４の鉛直上に形成すれば、このような状況を達成できる。

なお、凝集体１６が試料５０の流れ（矢印１３）により判定部５から容易に流れ出さないように、判定部５内に凝集体を保持する構造を設けてもよい。例えば、判定部５に面した金属層２、３の一部表面の状態を粗面化し、摩擦係数を上げる構造を設けてもよい。

なお、判定部５は、中空領域４を含み、さらに中空領域４と排出領域１２との接続部分を含んでいることが好ましい。これにより、凝集体１６の影響が反映されやすくなる。

なお、排出領域１２に吸引材を設け、中空領域４内の試料５０を吸引させてもよい。あるいは、排出領域１２を大気圧よりも低い圧力に保っておいて、試料５０を入れると同時に排出領域１２を中空領域４内に開放することで、圧力差により吸引させてもよい。

なお、排出領域１２の先に貯留部（図示せず）を設けてもよい。あるいは、排出領域１２は、光学的センサ１００外部へと貫通していてもよい。しかし、判定済の試料５０が外部に排出されない機構であることが望ましい。貯留部を設ける場合、貯留部の高さ（鉛直方向の長さ）は、排出領域１２の高さより大きいことが好ましい。貯留部の体積を大きくすることによって、毛細管現象で試料５０が浸透し続けるようになり反応を進行させやすくすることができる。

なお、金属層２の下面２Ｂおよび金属層３の上面３Ａの一部にそれぞれ超音波発生源（図示せず）を設けることが好ましい。この構成により、超音波を使用して凝集を加速することも可能である。これにより、中空領域４の上方に存在する担体８は超音波発生源が発生する超音波により移動しアナライト５１と結合し易くなる。また、金属層２、３の間に超音波の定在波が発生し、金属層２、３の間の所定領域に担体８とアナライト５１が集められる現象が発生する。そのため、担体８とアナライト５１とが結合する確率が向上する。

なお、保持部１０の上面に加熱源としてのヒータ（図示せず）を設けることが好ましい。この構成により、中空領域４の中の試料５０が加熱され担体８、アナライト５１の運動エネルギーが増大して特異的結合が加速される。例えば、担体８およびアナライト５１の運動が加速されるためにそれらが接触する確率が増え、それらが特異的結合して凝集体１６が生成しやすくなる。このように、光学的センサ１００の中空領域４を加熱することにより、担体８とアナライト５１の特異的結合が起こりやすくなりアナライト５１の凝集を加速することが可能となる。なお、ヒータの設置場所は限定されない。

なお、保持部１０の上面および保持部１１の下面の近傍にそれぞれ磁界発生源（図示せず）を設け、担体８の核材１５を磁界の方向に引き寄せられるように磁性体で構成することが好ましい。この構成により、中空領域４の上方から下方に向けて磁界を発生させると、担体８は磁界に引き寄せられてアナライト５１と結合し易くなる。このように、光学的センサ１００の中空領域４の上下方向から磁界を発生させることにより担体８とアナライト５１の特異的結合が起こりやすくなりアナライト５１の凝集を加速することが可能となる。また、磁界発生源を設けず、ユーザが手に保持した磁界発生器を使って中空領域４に磁界を印加してもよい。

次に、図４を参照しながら、アクセプタ７とアナライト５１との特異的結合により、光学的センサの金属層２から上方へ伝搬していく電磁波の状況が変化する様子を、電磁界シミュレーションの結果を用いて説明する。図４は光学的センサ１００の電磁界シミュレーションの解析モデルの概念図である。

図４に示す解析モデル４０１では、図１に示す光学的センサ１００の判定部５を用いている。金属層２は銀により構成されて３０ｎｍの厚みを有する。金属層３は銀により構成されて１３０ｎｍの厚みを有する。金属層２、３間の距離は１６０ｎｍであり、中空領域４には比誘電率が１の空気が充填されている。金属層２の上面２Ａの上方と金属層３の下面３Ｂの下方は空気が充填されている。解析モデル４０１では、電磁波４９１が入射角ＡＮで金属層２へ入射され、金属層２から上方へ角度ＢＮ（−ＡＮ）で伝搬していく電磁波４９３をシミュレーションにより解析し、また、解析モデル４０１は金属層２、３と中空領域４とが水平方向に無限に続いている。

光学的センサ１００においては、第１電磁波と第２電磁波とが弱めあう周波数または波長の変化だけでなく、反射率の変化も検知し、これら２つの指標を同時に使用して中空領域４の媒質の状態変化を検出できる。これにより、光学的センサ１００は高い検出能力を発揮する事が可能である。なお、反射率とは、光学的センサ１００の金属層２の上方から入射した電磁波のエネルギー量を分母とし、金属層２から上方へ伝搬されていく電磁波のエネルギー量を分子として導出される値である。

中空領域４の媒質の状態とは、中空領域４の一部又は全部に充填されている物質の状態、例えばその物質自体の組成や、物質の中空領域４での分布を指している。図５は、図４のモデルの解析結果を示すグラフであり、横軸は波長、縦軸は反射率を示している。図５からもわかるように、３４０ｎｍ辺りの波長の電磁波が打ち消しあう（式１）の条件を満たす事により、反射率が大幅に減少している。

図６は光学的センサ１００の流路の電界強度の分布を表す図である。光学的センサ１００において、排出領域１２の上面が金属層２で構成され、下面が金属層３で構成されている場合、金属層２の中空領域４から上方へ伝搬していく電磁波の干渉状態と、金属層２の排出領域１２から上方へ伝搬していく電磁波の干渉状態とを概ね同一状態としておいても良い。具体的には、中空領域４の高さと排出領域１２の高さを共に（式１）に基づいて設計する。または、共に（式２）に基づいて設計する。但し、（式１）または（式２）におけるｍの値は、中空領域４と排出領域１２でとり得る値が異なる。

部分２２０Ａでは中空領域４において第１電磁波と第２電磁波が（式２）の条件を満たして弱め合っており、部分２２０Ｂでは中空領域４において第１電磁波と第２電磁波が（式１）の条件を満たして強め合っている。また、部分２２１Ａでは排出領域１２において第１電磁波と第２電磁波が（式２）の条件を満たして弱め合っており、部分２２１Ｂでは排出領域１２において第１電磁波と第２電磁波が（式１）の条件を満たして強め合っている。

これにより、例えば可視光帯の光を光学的センサ１００の金属層２の上方から供給した場合、金属層２の中空領域４に接する領域と、金属層２の排出領域１２に接する領域からの反射光の色が概ね同一色となる。そのため、アナライト５１と担体８のアクセプタ７が特異的に結合して凝集体１６が形成されて中空領域４でトラップされ、判定部５に多数の凝集体１６が留置されると、金属層２の中空領域４に接する領域からの反射光の色が変化している事が明白に判る。これにより、家庭においてユーザが光学的センサ１００を用いて容易にアナライトの存在を確認できる。

光学的センサ１００では、ユーザが色の変化を検知することで、アナライト５１の存在を検出するために、光源としては可視光帯の光源が使われるのが好ましい。ここで、可視光帯とは人間の目で見える光の波長帯であり、波長としては３８０ｎｍ以上、７５０ｎｍ以下の範囲である。例えば、アナライトを含まない試料を光学的センサ１００に投入した状態で可視光帯であるオレンジ色〜赤色の５８０〜６００ｎｍの波長で（式２）の条件を満たすように光学的センサ１００を設計する。そして、投入部６よりアナライト５１を含む試料５０を投入し、中空領域４において屈折率（誘電率）が変化した際に、金属層２の中空領域４に接する領域からの反射光の波長が５６０ｎｍ以下において（式２）を満たすように、担体８の構成物質を選択したり、中空領域４の構造を決定したりしても良い。これにより、特異的結合の有無により、人の目において色差の大きな黄色を示す波長（５６０〜５８０ｎｍ付近）を挟んで反射光の波長が変化する。そのため、ユーザが家庭等において容易に特異的結合の有無を確認することができる。

また、光学的センサ１００の上方と観察者の目との間に、特定波長のみ通すフィルターを配置しても良い。上記の例において、例えば、５８０ｎｍより短波長の光を通さないフィルターを配置する。この場合、試料がアナライト５１を含まない場合は、５８０ｎｍ以上の光は通すので明るく見えるが、試料５０がアナライト５１を含む場合は、（式２）の条件を満たす波長がフィルターにより減衰されるため、暗く見える。色差よりも明暗差の方が知覚しやすい場合があり、このような構成が有効の場合もある。

図７Ａ、図７Ｂはそれぞれ、本実施の形態による他の光学的センサ１００Ａ、１００Ｂの断面図である。光学的センサ１００Ａ、１００Ｂでは、固定部９は、判定部５が形成された中空領域４の底面よりも下に形成されている。すなわち、金属層２の上面２Ａから固定部９までの高さをＤ３とすると、Ｄ３は中空領域４の高さＤ１より大きい。

このような構成により、担体８を固定部９に固定する際には担体８を溶液に混ぜて固定する際に、担体８を含んだ溶液が判定部５へ流れることなく担体８を固定部９のみに固定することができる。光学的センサ１００Ａ、１００Ｂの場合、投入部６から固定部９までの間も反応領域として十分に利用することができる。

また、図７Ｂに示すように、固定部９から判定部５の間の下面、すなわち反応領域１４の下面は傾斜形状となっていてもよい。このような形状とすることによって、試料５０や担体８、及び反応を起こした凝集体１６が効率的に判定部５へと移動することができる。なお、反応領域１４の下面を表面処理しておくことによって、より試料５０等を移動させやすくすることができる。

（実施の形態２）
図８Ａ、図８Ｂは本発明の実施の形態２による光学的センサ２００の要部断面図である。なお、本実施の形態において、実施の形態１と同様の構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。光学的センサ２００と実施の形態１による光学的センサ１００との相違点は、固定部９と判定部５との間に突起部７０が設けられている点である。突起部７０は、流路における判定部５より上流に設けられ、流路に対して突出し、流路の高さを部分的に小さくしている。すなわち、中空領域４の高さよりも小さい高さを有する狭小領域２０が突起部７０の下面と金属層３の上面３Ａとの間に設けられている。なお、図示していないが、投入部６や固定部９等の構成は実施の形態１と同様である。

判定部５の上流側には、固定部９から剥離した複数のアクセプタ７を有する担体８と試料５０とが反応する反応領域１１４が設けられている。そして、反応領域１１４と判定部５の間に、光学的センサ２００の上面から下方に突起した突起部７０が形成されている。つまり、突起部７０は、判定部５より上流の上面に形成されている。

突起部７０は、例えば保持部１０と一体化して形成されている。突起部７０に対向する面の材料は規定しないが、プロセス上の容易性の観点から金属層３あるいは固定部９と同等の材質であることが望ましい。図８Ａ、図８Ｂでは、突起部７０に対向する面は、金属層３で構成されている。

突起部７０の下方の流路である狭小領域２０の高さ、すなわち突起部７０の下面と金属層３の上面３Ａとの距離（流路高さ）Ｄ４は、担体８を通すが、凝集体１６は通さない寸法に設定されている。すなわち、Ｄ４は凝集体１６の大きさより小さく、担体の大きさより大きい。Ｄ４がこのような大きさになるように突起部７０を設計する。凝集体１６の大きさとは、図３に示す凝集体１６の最大径Ｒである。そして、判定部５の先には、排出領域１２が設けられている。排出領域１２の高さＤ２は、担体８の大きさよりも狭い。

図８Ａは、試料５０にアナライト５１が存在した場合を示している。この場合、アナライト５１と担体８の表面に固定されたアクセプタ７とが特異的に結合して凝集体１６を形成する。凝集体１６は突起部７０の下方を通過することができないので反応領域１１４内でとどまる。したがって、凝集体１６は判定部５まで到達しない。このため、判定部５の誘電率は変化しないので金属層２から上方へ伝搬していく電磁波間の干渉状態も変化しない。その結果、入射波として可視光帯を含む光を光学的センサ２００へ入射しても、金属層２から上方へ伝搬していく光の色は試料投入前と比べて色が変化しない。

図８Ｂは、試料５０にアナライト５１が存在しない場合を示している。この場合、凝集体１６ができないので、アクセプタ７が固定された担体８はそのままの状態で試料５０中に存在する。担体８の大きさは、突起部７０の下方の流路高さＤ４よりも小さいので、担体８は突起部７０下方を通過し、判定部５へと流れ着く。しかし、担体８の大きさは、排出領域１２の高さＤ２よりも大きいため、担体８は、徐々に判定部５内にとどまっていく。そして判定部５内で担体８の塊が形成される。その結果、金属層２、３間の媒質５３の誘電率（屈折率）、及び、誘電率の分布が変化し、金属層２の上方において電磁波が強めあう、または、弱めあう電磁波波長λが変化する。すなわち、検知部で検知される電磁波の周波数分布（すなわち電磁波間の干渉状態）が変化する。なお、電磁波波長λは（式１）、（式２）により導出される。

その結果、入射波として可視光帯を含む光を光学的センサ２００へ入射した場合には、金属層２から上方へ伝搬していく光の色が試料５０を投入する前と比べて変化する。この光の色変化を人が目で検知することにより、試料５０中のアナライト５１の存在有無を確認することができる。

なお、突起部７０の下方の流路高さＤ４は、下流から上流側に向かって高くなる構成でもよい。このような構成とすることで、凝集体１６を形成しない担体８は突起部７０の下方を通過しやすくなる。

このように、金属層２から上方へ伝搬してくる電磁波の状態変化を検知することにより、判定部５の中空領域４内での特異的結合の有無を確認することができる。光学的センサ２００では、凝集体１６が判定部５の中空領域４内に入って非特異吸着を起こすことにより誘電率が変化してしまうというような、誤判定となることがない。その結果、検出感度を向上させることができる。

また、突起部７０の表面には、アクセプタ７が固定されていてもよい。試料５０中にアナライト５１が存在する場合、アナライト５１と反応した担体８は凝集体１６を形成する。突起部７０の表面にアクセプタ７が固定されていれば、凝集体１６が突起部７０の表面のアクセプタ７と結合し、凝集体１６は突起部７０の下方を通過することができない。そのため、凝集体１６は判定部５まで到達できない。その結果、検出感度を向上させることができる。

なお、突起部７０は保持部１０と一体化されて形成されていてもよい。突起部７０と保持部１０とが一体化して形成されていると製造しやすくなる。

なお、突起部７０の表面（下面）も金属層２で構成されていてもよい。中空領域４の金属層２と一体化して形成されていると製造しやすくなる。

また、図８Ａ、図８Ｂでは、突起部７０は光学的センサ２００の上側から流路へ突出しているが、光学的センサ２００の下側から流路へ突出していてもよい。この場合、突起部７０を保持部１１と一体に形成してもよい。またこのように、狭小領域２０が光学的センサ２００の上側に形成される場合、排出領域１２は光学的センサ２００の下側に形成することが好ましい。このように判定部５の前後で流路を食い違わせることにより、判定部５に担体８が滞留しやすくなる。あるいは、狭小領域２０が中空領域４の中央部に繋がるように、光学的センサ２００の上側と下側に突起部７０を形成してもよい。

また、本実施の形態においては、固定部９を設けず、例えば、試料５０と担体８とを同時に投入部６から光学的センサに投入してもよい。この場合も同様の効果を奏する。したがって、本実施の形態において、固定部９は必須ではない。固定部９がない場合でも、投入部６と中空領域４は、投入部６から中空領域４へ向かって試料５０が流れる流路の一部を構成している。

本発明による光学的センサは、検出感度が高く、小型で簡易な構造を有する。そのため、小型で低コストのバイオセンサ等に利用することができる。

２ 第１金属層（金属層）
２Ａ 上面
２Ｂ 下面
３ 第２金属層（金属層）
３Ａ 上面
３Ｂ 下面
４ 中空領域
５ 判定部
６ 投入部
７，７Ａ，７Ｂ アクセプタ
８，８Ａ，８Ｂ 担体
９ 固定部
１０，１１ 保持部
１２ 排出領域
１３ 矢印
１４，１１４ 反応領域
１５，１５Ａ，１５Ｂ 核材
１６ 凝集体
２０ 狭小領域
５０ 試料
５１ アナライト
５２ 非特異的検体
５３ 媒質
６１，６３，４９１，４９３ 電磁波
６２ 電磁波源
６４ 検知部
７０ 突起部
１００，１００Ａ，１００Ｂ，２００ 光学的センサ
４０１ 解析モデル

固定部９には担体８が配置される。そのため、固定部９は、担体８が固定されやすい材質からなることが望ましい。固定部９は、例えば、高分子、金属、セラミクス、ガラス、シリコンのいずれかよりなる。プロセス上の容易性の観点より、固定部９は金属からなり、中空領域４に形成された金属層３と一体化し形成されていることが好ましい。その中でも担体８が固定化されやすい材質としては、例えばガラスや金属が好ましい。ガラスや金属の場合、固定化のための表面処理が容易である。

図２に示したように、凝集体１６は判定部５にトラップされると、次に流れてくる凝集体１６も先にトラップされた凝集体１６により中空領域４で遮断される。この繰り返しによって、凝集体１６は判定部５の中空領域４内でとどまる。すなわち、試料５０中に存在する凝集体１６より径の小さい、担体８、非特異的検体５２、媒質５３は判定部５を通過できるが、担体８より大きな径を有する凝集体１６は判定部５を通過できない。

凝集体１６が判定部５内でとどまることにより、金属層２、３間の媒質５３の誘電率（屈折率）、及び、誘電率の分布が変化する。その結果、金属層２の上方において電磁波が強めあう、または、弱めあうため電磁波波長λが変化する。電磁波波長λは（式１）、（式２）により導出される。すなわち、検知部６４で検知される電磁波の周波数分布（すなわち電磁波間の干渉状態）が変化する。

図８Ｂは、試料５０にアナライト５１が存在しない場合を示している。この場合、凝集体１６ができないので、アクセプタ７が固定された担体８はそのままの状態で試料５０中に存在する。担体８の大きさは、突起部７０の下方の流路高さＤ４よりも小さいので、担体８は突起部７０下方を通過し、判定部５へと流れ着く。しかし、担体８の大きさは、排出領域１２の高さＤ２よりも大きいため、担体８は、徐々に判定部５内にとどまっていく。そして判定部５内で担体８の塊が形成される。その結果、金属層２、３間の媒質５３の誘電率（屈折率）、及び、誘電率の分布が変化し、金属層２の上方において電磁波が強めあう、または、弱めあうため電磁波波長λが変化する。すなわち、検知部で検知される電磁波の周波数分布（すなわち電磁波間の干渉状態）が変化する。なお、電磁波波長λは（式１）、（式２）により導出される。

Claims (8)

1. 上側に設けられ、試料を投入するための投入部と、
   前記投入部の下方に設けられ、前記試料中に含まれるアナライトと反応するアクセプタを表面に固定した担体を配置するための固定部と、
   前記試料中の前記アナライトの有無を判定するための判定部と、を備え、
   前記判定部は、
   電磁波が供給されるように形成された第１金属層と、
   前記第１金属層に対向するように形成された第２金属層と、
   前記第１金属層と前記第２金属層とに挟まれた中空領域と、を有し、
   前記投入部と前記固定部と前記中空領域は、前記投入部から前記中空領域へ向かって前記試料が流れる流路の一部を構成している、
   光学的センサ。
2. 前記固定部は、前記担体を物理吸着可能な、
   請求項１記載の光学的センサ。
3. 前記投入部は、前記固定部の鉛直上に設けられた、
   請求項１記載の光学的センサ。
4. 前記判定部の前記中空領域に繋がり、前記流路における前記中空領域より下流に位置する排出領域をさらに備え、
   前記排出領域の鉛直方向の長さは、前記中空領域の鉛直方向の長さよりも小さい、
   請求項１記載の光学的センサ。
5. 前記固定部は、前記中空領域の底面よりも下に形成されている、
   請求項１記載の光学的センサ。
6. 前記流路における前記判定部より上流に設けられ、前記流路に対して突出する突起部をさらに備えた、
   請求項１に記載の光学的センサ。
7. 前記第１金属層は、前記電磁波として、可視光帯を含む光を透過可能である、
   請求項１記載の光学的センサ。
8. 試料を投入するための投入部と、
   前記試料中に含まれるアナライトの有無を判定するための判定部と、を備え、
   前記判定部は、
   電磁波が供給されるように形成された第１金属層と、
   前記第１金属層に対向するように形成された第２金属層と、
   前記第１金属層と前記第２金属層とに挟まれた中空領域と、を有し、
   前記投入部と前記中空領域は、前記投入部から前記中空領域へ向かって前記試料が流れる流路の一部を構成しており、
   前記流路における前記判定部より上流に、前記流路に対して突出する突起部が形成されている、
   光学的センサ。

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